Программа фундаментальных исследований Президиума ран

Вид материала

Программа

Содержание 2. Разработка и усовершенствование методов и средств диагностики 41 1. Фундаментальные исследования этиологии и патогенеза ряда распространенных и социально-значимых заболеваний А.В. Алесенко, А.А Коротаева., Ю.О.Каратассо, Л.Б.Дудник, Л.Д.Смирнов Институт биохимической физики РАН, Институт фармакологии РАМН, Научный центр психического здоровья РАМН, Москва, Россия Поиск и изучение новых мишеней для лечения нейродегенеративных заболеваний на основе исследования действия отечественного препар Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка Проблема сознания и её выходы на патогенез и клинику Изучение влияния генетических детерминант на клиническое течение псориаза и его терапию. Выяснение РОЛИ Амилоидных САРКОМЕРНЫХ ЦИТОСКЕЛЕТНЫХ БЕЛКОВ в РАННЕЙ ДИАГНОСТИКе амилоидозов и их коррекции Ю.В. Шумилина Mptp модель ранних форм паркинсонизма на мышах линии c57bl/6: анализ межклеточной концентрации дофамина и его метаболитов в стри А.С. Базян, Р.Г. Аверкин, В.А. Коршунов, Н.В. Щеголевский, А.А. Фоломкина, Г.А. Григорьян Новые подходы к раннему выявлению болезни паркинсона у человека на основе анализа поддержания вертикальной позы, кинематики движ Ю.С. Левик Институт биофизики клетки РАН, Пущино Институт биоорганической химии РАН, Москва Преклиническая стадия болезни паркинсона: экспериментальное моделирование и поиск диагностических маркеров Функции пресенилина 1 и болезнь альцгеймера Институт Экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург Петербургский Институт Ядерной физики, Гатчина, Ленинградская область Caйт-специфическая деградация основного белка миелина аутоантителами при нейродегенеративных заболеваниях человека и у модельных Экспрессия рецепторов к дофамину при нейродегенеративных заболеваниях – гиперпролактинемии и болезни паркинсона ... Полное содержание

Подобный материал:

• Программа фундаментальных исследований президиума ран «Биоразнообразие» 2005-2008,, 173.94kb.
• Распоряжение Президиума ран от 23 сентября 2008 г. №10104-653 "Об утверждении Порядка, 422.29kb.
• Программа отчетной конференции по программе фундаментальных исследований Президиума, 123.52kb.
• Программа Ассоциация этнографов и антропологов России Институт этнологии и антропологии, 1172.05kb.
• Программа ростов-на-Дону 2007 Конференция осуществляется при финансовой поддержке Российского, 406.02kb.
• Российская академия наук Программа фундаментальных исследований Президиума ран фундаментальные, 9808.28kb.
• Российская академия наук Программа фундаментальных исследований Президиума ран фундаментальные, 3754.56kb.
• П. П. Ширшова ран мгту им. Н. Э. Баумана XII международная научно-техническая конференция, 200.72kb.
• Проекты программы межрегиональных и межведомственных фундаментальных исследований (совместные, 423.42kb.
• Тезисы докладов, 3726.96kb.

Российская академия наук Программа фундаментальных исследований Президиума РАН Фундаментальные науки - медицине

ТЕЗИСЫ ДОКЛАДОВ Конференция 3-4 декабря 2007 г. г. Москва, Ленинский проспект, 32а, Москва 2007

СОДЕРЖАНИЕ





^

1. Фундаментальные исследования этиологии и патогенеза ряда распространенных и социально-значимых заболеваний

1.1. Нейродегенеративные заболевания. Болезнь Альцгеймера

ОПРЕДЕЛЕНИЕ СИГНАЛЬНЫХ МОЛЕКУЛ АПОПТОЗА ЛИПИДНОЙ ПРИРОДЫ МЕТОДОМ МАСС-СПЕКТРОМЕТРИИ ДЛЯ МОНИТОРИНГА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА ПРЕПАРАТАМИ НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ

^

¹А.В. Алесенко, ¹ А.А Коротаева., ¹ Ю.О.Каратассо, ¹ Л.Б.Дудник, ¹ Л.Д.Смирнов,

² Т.А. Воронина, ² Т.Л. Гарибова, ³ С.И. Гаврилова

^

¹Институт биохимической физики РАН, ²Институт фармакологии РАМН, ³Научный центр психического здоровья РАМН, Москва, Россия

Болезнь Альцгеймера характеризуется многофакторной этиологией и поэтому для успешной терапии применяется комплекс препаратов с различными свойствами, влияющими на различные звенья токсического каскада, приводящего к гибели нейронов. В нашей работе был отмечен новый механизм возникновения и развития болезни Альцгеймера, заключающийся в активации метаболизма сфингомиелина- одного из ключевых компонент мембран клеток мозга, в результате которого генерируются сигнальные молекулы апоптоза- церамид и сфингозин, вызывающие гибель клеток мозга. На основании полученных данных мы предположили возможность влияния препаратов, используемых для лечения болезни Альцгеймера, на параметры сфингомиелинового цикла, (уровень церамида и сфингозина и активности сфингомиелиназы- фермента-мишени, генерирующего церамид и сфингозин), а изменения в этих параметрах рассматривать в качестве новых диагностических критериев развития болезни Альцгеймера и эффективности ее лечения. Определение вторичных посредников сфингомиелинового цикла (церамида и сфингозина) в плазме крови пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, был проведен одним из самых быстрых и точных методов регистрации наноконцентраций исследуемого вещества в пробе, а именно масс-спектрометрией с предварительной высокоэффективной жидкостной хроматографией липидных образцов. Лечение пациентов, страдающих умеренной формой болезни Альцгеймера, проводили препаратом экселон, произведенного фирмой Novartis Pharma, Швейцария. Экселон является селективным ингибитором ацетилхолинэстераз. Замедляя разрушение ацетилхолина, Экселон селективно увеличивает его содержание в головном мозге и гиппокампе, и, таким образом, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Кроме того, существуют некоторые свидетельства того, что экселон может замедлить образование фрагментов белкового бета-предшественника амилоида, принимающего участие в амилоидогенезе, и, следовательно, формировании амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера. Бета-амилоидный пептид индуцирует накопление церамида, а применение экселона снижает уровень этого проапоптотического агента в плазме крови больных. На фоне курсового применения Экселона отмечается улучшение когнитивных функций, улучшение общей физической активности и активности в повседневной жизни, а также снижение выраженности других проявлений заболевания. Клинический эффект отмечается начиная с 12-й недели лечения и сохраняется на протяжении всего периода приема препарата. Сравнение влияния экселона на когнитивно-стимулирующие свойства мозга пациентов с параметрами сфингомиелинового цикла (церамида и сфингозина) позволяет предложить новую схему мониторинга лечения болезни Альцгеймера препаратами нового поколения, основанной на определении в крови пациентов сигнальных молекул апоптоза липидной природы, ответственных за гибель нейронов при развитии нейродегенерации.

^

ПОИСК И ИЗУЧЕНИЕ НОВЫХ МИШЕНЕЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НА ОСНОВЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ДЕЙСТВИЯ ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДИМЕБОН.

С.О. Бачурин¹⁾, Н.Н. Нинкина¹⁾, Е.Ф.Шевцова¹⁾

^

¹⁾Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка

Поиск новых мишеней для нейродегенеративных заболеваний является одним из наиболее важных направлений современной молекулярной нейрофармакологии. Препарат Димебон, был предложен ранее ИФАВ РАН в качестве средства для лечения нейродегенеративных заболеваний на основе данных лабораторных исследований на нейротоксикологических моделях in vivo. В июне 2007г. были завершены клинические испытания Димебона на стадии 2Б на более чем 180-ти больных болезнью Альцгеймера. Полученные результаты показали, что Димебон не только блокирует развитие нейроденеративного процесса у больных БА (по сравнению с плацебо), но даже улучшает их состояние по сравнению с исходным [Doody R., et al., 2007]. Это дает основание для поиска новых мишеней его действия, которые можно было бы использовать для направленного конструирования оригинальных когнитивных стимуляторов нового поколения. Ранее нами было показано, что одной из важных мишеней действия Димебона является процесс пермеабилизации митохондрий. В рамках отчетного года основное внимание было уделено постановке новых моделей на животных, связанных с воспроизведением генетических факторов риска развития различных форм деменций и нейродегенеративных состояний. Известно, что в патогенезе большинства нейродегенеративных заболеваний ключевую роль играет формирование внутриклеточных и/или экстраклеточных патологических отложений. Белки, вовлеченные в образование этих структур, являются естественными терапевтическими мишенями. В случае БА такими белками являются белок предшественник амилоида (APP) и ассоциированный с микротрубочками белок тау. Группа заболеваний, выделенная несколько лет назад в новую нозологическую единицу - синуклеинопатии, объединяет болезни с нарушенным метаболизмом и депозицией белков семейства синуклеинов, в первую очередь альфа-синуклеина.  В эту группу включены деменция с тельцами Леви, болезнь Паркинсона и пр. Целью настоящего проекта является выяснение роли синуклеинов в норме и при патологии, и исследования их в качестве новой потенциальной мишени действия оригинальных нейропротекторных препаратов подобных Димебону.

Методологической основой этих исследований является создание и изучение линий лабораторных животных с генетически модифицированной экспрессией синуклеинов. Нами на базе Университета г. Кардифа была впервые создана линия мышей, в геноме которых отсутствует функциональный ген гамма-синуклеина, и получены линии, в которых отсутствует экспрессия двух или всех трех синуклеинов. Кроме того создаются линии, в которых отсутствие эндогенных синуклеинов сочетается с отсутствием или повышенной экспрессией других белков, вовлеченных в процесс нейродегенерации. Изучение фенотипических последствий генетических манипуляций проводится с использованием молекулярно-биологических, биохимических, гистологических, физиологических, фармакологических методов и различных поведенческих тестов. Линии мышей с выраженными проявлениями различных дегенеративных изменений в нервной системе будут использоваться для направленной проверки терапевтической эффективности лекарственных препаратов, создаваемых на базе ИФАВ.