Факторы риска и контроль вирусных инфекций после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей 14. 01. 21 гематология и переливание крови 14. 01. 08 педиатрия
| Вид материала | Автореферат |
- Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении врожденных и приобретенных, 1375.99kb.
- Молекулярно-генетическая диагностика и дифференцированная терапия гистиоцитарных пролиферативных, 1448.67kb.
- Красняков Владимир Кириллович Совершенствование донорства крови и ее компонентов, 921.41kb.
- Прямое переливание крови (методические рекомендации), 154.15kb.
- Использование стволовой клетки крови в медицине, 228.92kb.
- Тематический план лекций курса по выбору, 52.05kb.
- Оптимизация инновационных технологий трансфузионного пособия пациентам регионального, 1245.79kb.
- Неопухолевые лимфаденопатии. 14. 00. 29 гематология и переливание крови, 1061.02kb.
- Обеспечение качества получения и клинического применения компонентов крови в субъекте, 404.49kb.
- Рабочая учебная программа по дисциплине Гематология Для специальности, 174.73kb.
На правах рукописи
БАЛАШОВ ДМИТРИЙ НИКОЛАЕВИЧ
ФАКТОРЫ РИСКА И КОНТРОЛЬ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ДЕТЕЙ
14.01.21 – гематология и переливание крови
14.01.08 - педиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертация на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Работа выполнена в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Министерства Здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Научные консультанты:
Доктор медицинских наук, профессор Алексей Александрович Масчан
Член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук, профессор Александр Григорьевич Румянцев
Официальные оппоненты:
Член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук, профессор Валерий Григорьевич Савченко
Академик РАМН, доктор медицинских наук,
профессор Василий Федорович Учайкин
Доктор медицинских наук Сергей Александрович Румянцев
Ведущее учреждение:
НИИ детской гематологии и трансплантологии имени Р.М.Горбачевой Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова
Защита диссертации состоится «……» июня 2011 года в 12.00 часов на заседании диссертационного совета Д208.050.01 при ФГУ «Федеральном научно-клиническом центре детской гематологии, онкологии и иммунологии» Министерства Здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 117997, г.Москва, Ленинский проспект, дом 117, корпус 2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии» Министерства Здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Автореферат разослан «…..» …………. 2011 года
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор В.М.Чернов
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является одним из эффективных методов терапии целого ряда онкологических, гематологических, иммунологических и наследственных заболеваний (Румянцев А.Г., Масчан А.А., 2003). История современной концепции аллогенной ТГСК насчитывает уже более 40 лет. За это время ТГСК перешла из разряда экспериментальных в рутинный метод терапии, используемый в тех случаях, когда другие методы лечения априори являются неэффективными или ассоциированы с неблагоприятным прогнозом у пациентов (Менделеева Л. П., Савченко В. Г., 2007; Copelan E.A., 2006).
Основной проблемой избирательного обращения к ТГСК, позволяющим его использовать только в отдельных случаях, является высокая частота осложнений, не ассоциированных с течением основного заболевания, а являющихся следствием самой терапии. К их числу относятся инфекционные осложнения, каждое из которых может быть жизнеугрожающим на определенных этапах выполнения ТГСК (Афанасьев Б.В., 2007; Tomblyn M., 2009).
Прогноз у пациентов с инфекционными осложнениями после ТГСК значительно ухудшается за счет иммунонекомпетентности пациента, которая, как правило, является индуцированной миело- и иммуноаблативной терапии, проводимой при ТГСК, а также посттрансплантационной иммуносупрессивной терапией (Румянцев А.Г, Масчан А.А., Самочатова Е.В., 2003, 2009). При этом надо иметь ввиду, что риск развития тех или иных инфекционных осложнений и степень значимости их последствий зависит также и от большого количества других факторов, к которым относятся вид ТГСК (родственная, неродственная, гаплоидентичная), тяжесть острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), степень HLA-совместимости донора и реципиента, длительность и интенсивность иммуносупрессивной терапии, темпы иммунологической реконституции после ТГСК и др. (Sandherr M, 2006; Tomblyn M., 2009).
Из широкого спектра инфекционных проблем особую категорию представляют вирусные инфекции, наиболее актуальными из которых являются цитомегаловирусная (ЦМВ), Эпштейн-Барр вирусная (ЭБВ), аденовирусная (АДВ), полиома (ВК) вирусная и некоторые другие инфекции.
Несмотря на проведение большого числа исследований по различным аспектам вирусных инфекций после ТГСК, позволивших достичь значительных успехов в понимании проблемы и преобразовать их в алгоритмы контроля вирусных осложнений, в последние годы ситуация вновь значительно осложнилась, что связано в первую очередь с наращиванием количества выполняемых «альтернативных» трансплантаций (Tomblyn M., 2009). В частности, большое внимание в последние годы было обращено на ТГСК от гаплоидентичного донора и определенные успехи в данной работе уже были достигнуты в первую очередь благодаря появлению новых методов иммуномагнитной селекции. ТГСК от неродственного донора, хотя и стала более доступной и понятной с точки зрения сугубо посттрансплантационных проблем и возможностей контроля основного заболевания, является серьезным предрасполагающим фактором развития различных инфекций. Кроме того, интенсивность режимов полихимиотерапии и иммуноаблативной терапии значительно выросла в последние годы, в том числе за счет новых высокоэффективных препаратов, широкого использования лимфоцитотоксических моноклональных антител. Учитывая существующие тенденции, проблема вирусных осложнений в последние годы значительно возросла, а имеющийся опыт контроля этой группы заболеваний в большинстве случаев, к сожалению, не является исчерпывающим (Миненко С.В., Птушкин В.В., 2009).
Нельзя также не обратить внимание на то, что произошли существенные изменения и в методах диагностики вирусных инфекций. Действительно, широкое использование количественной ПЦР в режиме реального времени (real-time-PCR) позволяет в настоящее время значительно эффективнее контролировать реактивацию некоторых вирусных инфекций на ранних стадиях или в доклиническую фазу. Однако новые диагностические возможности с использованием высокочувствительных методов в ряде случаев стали причиной неадекватной оценки ситуации в связи с отсутствием достаточного опыта и отработанных алгоритмов. Наряду с возрастанием роли и частоты развития вирусных инфекций после ТГСК, не редкой ситуацией является также и переоценка значимости некоторых инфекций в отдельных клинических ситуациях и проведение необоснованной агрессивной вирусостатической терапии.
Таким образом, вопрос о научном обосновании протоколов профилактики и лечения вирусных инфекций после ТГСК в настоящее время стоит достаточно остро и требует изучения с использованием новых методов диагностики и контроля в посттрансплантационном периоде. ТГСК является серьезным и эффективным методом лечения большого количества нозологических форм у детей, причем спектр этих заболеваний в последние годы значительно увеличился. Смертность потенциально курабельных пациентов от вирусных осложнений является веским аргументом для проведения оценки значимости факторов риска их развития и оптимизации методов контроля у пациентов после ТГСК.
Цели исследования
Целью данного исследования является научное обоснование факторов риска, а также разработка и внедрение в практику протоколов лечения и профилактики вирусных инфекций у реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток на основе клинико-лабораторного мониторинга с использованием современных диагностических методов.
Задачи исследования
- Определить частоту, структуру и прогноз вирусных инфекций у больных после различных видов аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток (родственная, неродственная, гаплоидентичная).
- Оценить влияние различных источников гемопоэтических стволовых клеток, используемых в качестве трансплантата, на вероятность развития цитомегаловирусной (ЦМВ) и Эпштейн-Барр вирусной (ЭБВ) инфекций, определить наиболее угрожаемый период их реактивации, а также проанализировать значение серологического ЦМВ-статуса донора для развития цитомегаловирусной инфекции после трансплантации.
- Определить связь между острой реакцией трансплантат против хозяина и развитием вирусных инфекций (цитомегаловирусной инфекцией, Эпштейн-Барр вирусной инфекцией, аденовирусной инфекцией, герпетической инфекцией 6 типа), выяснить значение хронической реакции трансплантат против хозяина для реактивации цитомегаловирусной инфекции, а также определить роль длительности применения глюкокортикоидов, используемых для терапии тяжелой реакции трансплантат против хозяина, в развитии цитомегаловирусной инфекции.
- Исследовать целесообразность и эффективность использования профилактического курса ганцикловира во время кондиционирования у пациентов, получивших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток от донора с негативным серологическим ЦМВ-статусом.
- Оценить корреляцию между уровнем ЭБВ виремии и вероятностью развития ЭБВ-ассоциированного посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания (ЭБВ-ПТЛЗ), а также определить роль полихимиотерапии в лечении данного осложнения.
- Оценить эффективность проводимой В-клеточной деплеции, как метода профилактики ЭБВ, у пациентов после ТГСК от гаплоидентичного донора.
- Проанализировать значимость полиомавируса (ВК) в качестве изолированного провокационного фактора для развития геморрагического цистита после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Определить роль других провокационных факторов, таких как режим кондиционирования, острая реакция трансплантат против хозяина, аденовирусная и цитомегаловирусная инфекции в развитии геморрагического цистита, а также оценить прогностическую значимость наличия геморрагического цистита после трансплантации.
- Провести анализ частоты развития других вирусных инфекций (в том числе: риновируса, коронавируса, парагриппа, варицелла зостер и т.д.) и их влияние на прогноз у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.