«Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Росздрава»

Вид материала

Содержание

Научный руководитель
Ведущая организация
Общая характеристика работы
Цель исследования.
Задачи исследования.
Научная новизна
Практическая значимость
Основные положения, выносимые на защиту
3.Прием фолиевой кислоты может снизить частоту побочных реакций, обусловленных приемом метотрексата.Внедрение результатов исслед
Апробация диссертации
Объем и структура диссертации
Материалы и методы исследования
Результаты исследования и их обсуждение
Практические рекомендации
Список работ, опубликованных по теме диссертации

Подобный материал:

На правах рукописи

СЕРГИЕЦ

Наталья Александровна

Сравнительная эффективность клинического применения комбинаций метотрексата с аминохинолиновыми производными и базисной монотерапии больных ревматоидным артритом

14.00.39 Ревматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Оренбург - 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Росздрава»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Еров Нарзи Курбанович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук , профессор

Коршунов Николай Иванович

доктор медицинских наук, профессор

Козлова Лилия Константиновна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «1»апреля 2009 г. в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 208.066.02 при ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Росздрава»

(Россия , 460000, г.Оренбург, ул.Советская, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ОрГМА Росздрава.

Автореферат разослан «_24_»_февраля_2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Р.И.Сайфутдинов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ревматоидный артрит (РА) - хроническое иммуновоспалительное заболевание соединительной ткани, характеризующееся прогрессирующим симметричным эрозивно-деструктивным артритом периферических суставов и системным воспалительным поражением внутренних органов (Балабанова Р.М., 1997; Насонов Е.Л., 2004, 2007; Merkesdal S.et al., 2001).

Лечение РА продолжает оставаться одной из наиболее сложных проблем клинической медицины (Насонов Е.Л., 2007; Чичасова Н.В., 2006). По современным стандартам основной целью лечения больных РА является полная или хотя бы частичная ремиссия заболевания (Насонов Е.Л., 2007; Smolen J. et al.,2005). Подавляющее большинство лекар-ственных средств, которые определяются как медленно действующие, болезнь модифицирующие базисные противовоспалительные препараты (БПВП), к числу которых относятся метотрексат и аминохинолиновые производные (АХП), применяются в ревматологии около 30 лет (Сигидин Я.А., Лукина Г.В., 2000; Горячев Д.В., Эрдес Н.Ф., 2004; Moreland L. et al., 2001). Однако результаты исследований, посвященных оценке их эффективности при РА, обобщены лишь в последние годы (Emery P. et al., 2002; 2003; Breedveld F., Kalden A., 2004).

Медленно действующие БПВП в виде монотерапии, по-прежнему играют первостепенную роль в комплексном лечении больных РА. Но с начала 90-х годов двадцатого столетия наметился новый подход к их назначению. В отличие от хорошо известной тактики постепенного наращивания терапии, теперь разрабатывается раннее агрессивное лечение РА (Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1996; Сигидин Я.А., Лукина Г.В., 2001; Насонов Е.Л., 2007).

Одним из перспективных и новых направлений в совершенство -вании методов лечения РА является комбинированная терапия
двумя базисными препаратами. Поскольку базисная монотерапия во многих
случаях не позволяет контролировать течение и прогрессирование РА,
широко изучается вопрос о возможности использования комбинированной

терапии двумя базисными препаратами, в том числе метотрексатом и
АХП. Метотрексат пока считается «золотым стандартом» в лечении больных РА, который рекомендуют назначать уже при раннем РА (Насонов Е.Л., 2000; Каратеев Д.Е., 2007). Комбинированная базисная терапия обосновывается стремлением эффективно подавить активный иммуновоспалительный процесс и тем самым предотвратить последующую костно - суставную деструкцию (Насонов Е.Л., 2007; Насонов Е.Л. и соавт., 2005). Но, несмотря на очевидную важность этой проблемы, многие теоретические и практические вопросы комбинированной базисной терапии вообще, а лечение метотрексатом и АХП в частности, остаются не изученными и являются предметом дискуссии. Кроме того, фактором, ограничивающим широкое клиническое применение комбинированной базисной терапии, является риск побочных реакций. Изложенные выше факты и определили цели и задачи нашего исследования.

Цель исследования. Клиническая оценка эффективности комбинированной базисной терапии больных РА двумя препаратами - метотрексатом и плаквенилом в сочетании с глюкокортикостероидами и без них в сравнении с базисной монотерапией данными лекарственными препаратами.

Задачи исследования.

1.Оценить эффективность и отдаленные результаты комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом.

2.Выявить преимущества комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом в сочетании с глюкокортико-стероидами и без них в сравнении с их монотерапией.

3.Установить показания к назначению комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом.

4.Определить информативность показателя воспалительной активности для установления степени активности воспалительного процесса у больных РА и оценки эффективности проводимой им базисной терапии.

5.Изучить частоту и характер побочных реакций при комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом в сравнении с монотерапией этими лекарственными препаратами.

Научная новизна

Впервые проведено исследование клинической эффективности комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом в сравнении с монотерапией этими лекарственными препаратами.

Изучена сравнительная эффективность комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком и малыми дозами глюкокортикостероидов с диклофенаком.

Для определения степени воспалительной активности и оценки эффективности проводимой терапии использован единый индекс – показатель воспалительной активности.

Исследованы преимущества комбинированной базисной терапии больных РА двумя лекарственными препаратами – метотрексатом и плаквенилом по сравнению с базисной их монотерапией.

Изучены частота и характер побочных реакций у больных РА с комбинированной базисной терапией метотрексатом и плаквенилом и базисной монотерапией, их зависимость от приема фолиевой кислоты.

Практическая значимость

Больным РА с высокой и умеренной степенью активности воспалительного процесса, при серопозитивном варианте болезни и РА с системными проявлениями предпочтительнее назначение комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом, чем монотерапия данными препаратами.

Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом в сочетании с малыми дозами глюкокортикостероидов позволяет добиться реституции клинических и лабораторных показателей ревматоидной активности значительно чаще и раньше, чем при монотерапии метотрексатом и плаквенилом.

Для определения степени активности воспалительного процесса у больных РА следует использовать показатель воспалительной активности, который весьма прост для вычисления и информативен.

Побочные реакции при комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом и монотерапии метотрексатом, чаще всего возникали у больных РА, не принимавших фолиевую кислоту, что диктует необходимость включения её в схемы лечения этих пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

Комбинированная базисная терапия больных РА метотрексатом и плаквенилом имеет преимущества по сравнению с их монотерапией, а также определенные показания к её проведению.
Показатель воспалительной активности может использоваться как для определения степени активности процесса у больных РА, так и для оценки эффективности проводимой базисной терапии.

3.Прием фолиевой кислоты может снизить частоту побочных реакций, обусловленных приемом метотрексата.

Внедрение результатов исследования

Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом, определение активности воспалительного процесса и оценка эффективности лечения по показателю воспалительной активности у больных РА внедрены в работу терапевтических отделений и поликлиник ММЛПУЗ «Городская больница №3» г. Орска и МУЗ «Городская больница №2» г. Новотроицка Оренбургской области.

Апробация диссертации

Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на научно — практической конференции врачей-ревматологов Оренбургской области «Актуальные вопросы современной ревматологии» (Оренбург, 2006), конференции молодых ученых Оренбургской государственной медицинской академии (2006), второй областной научно-практической конференции терапевтов (Оренбург, 2006).

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 12 научных работ ( в том числе 3- в журналах, рекомендованных перечнем ВАК).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 99 отечественных и 87 иностранных источников. Работа иллюстрирована 23 таблицами, 20 рисунками и 4 клиническими наблюдениями.

Материалы и методы исследования

В исследование включены 182 больных достоверным серопозитивным

( у 116) и серонегативным (у 66) РА в возрасте от 18 до 70 лет (средний возраст M±SD=52,9±15,8 лет).

Из общего количества обследованных были сформированы 3 группы больных, сопоставимые по основным клинико-лабораторным и демографическим показателям. Клиническая характеристика больных РА в основной группе и двух группах сравнения представлена в табл.1.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных РА основной группы

и двух групп сравнения

Показатель	I-основная группа n=82	II-группа сравнения n=60	III-группа сравнения n=40
Число мужчин	18 (22%)	14 (23,3%)	6 (15%)
Число женщин	64 (78%)	46 (76,6%)	34 (85%)
РФ+	56 (68,3%)	42 (70%)	20 (50%)
РФ-	26 (31,7%)	18 (30%)	20 (50%)
Степень активности:
I	3 (3,6%)	8 (13,3%)	17 (42,5%)
II	40 (48,7%)	35 (58,3%)	18 (45%)
III	39 (47,5%)	17 (28,3%)	5 (12,5%)
Rg-стадия:
I	3 (3,6%)	4 (6,6%)	9 (22,5%)
II	32 (39%)	25 (41,6%)	19 (47,5%)
III	31 (37,8%)	27 (45%)	12 (30%)
IV	16 (19,5%)	4 (6,6%)

Из 82 больных РА I группы 16 человек ранее получали делагил, 6 – купренил, 6 – препараты золота, 4 – сульфасалазин и 2 – артрофоон. Из 60 больных РА второй группы 18 человек ранее получали АХП, 5 - купренил, 3 - тауредон и 1- сульфасалазин. Больные РА III группы ранее БПВП не принимали.

Больные РА каждой из трех групп, в зависимости от того принимали они БПВП в сочетании с диклофенаком или БПВП с глюкокортикостероидами (ГКС) и диклофенаком, были разделены соответственно на 2 подгруппы.

Из 82 больных РА I – основной группы комбинированная базисная терапия двумя препаратами – метотрексатом по 7,5 мг/нед. и плаквенилом по 0,2/сут. в сочетании с диклофенаком, назначалась 46 пациентам; 36 больных этой группы принимали метотрексат и плаквенил (в тех же дозах) в сочетании с малыми дозами ГКС (преднизолон по 5-15 мг/сут. или другие ГКС в эквивалентных дозах) и диклофенаком по 0,1/сутки.

Из 60 больных РА II группы (группа сравнения) базисная монотерапия метотрексатом по 7,5 мг/нед. в сочетании с диклофенаком по 0,1/сут. назначалась 36 обследованным; 24 больных данной подгруппы принимали метотрексат в сочетании с малыми дозами ГКС и диклофенаком ( в тех же дозах).

Из 40 больных РА III группы (группа сравнения) 24 из них назначался плаквенил по 0,2 два раза в день в течение двух недель, далее по 0,2 /сут. постоянно в сочетании с диклофенаком по 0,1/ сутки; 16 больных данной подгруппы принимали плаквенил (по той же схеме) в сочетании с малыми дозами ГКС и диклофенаком (в тех же дозах).

Для улучшения переносимости метотрексата, уменьшения частоты и вероятности развития побочных реакций больным I и II группы назначалась фолиевая кислота по 1-2 мг/сут. в течение 5 дней в неделю.

Больные всех трех групп один раз в месяц подвергались тщательному клиническому обследованию; проводились общие анализы крови и мочи, исследования общего белка и альбуминов крови, билирубина, АсАТ и АлАТ, креатинина и мочевины крови. По мере необходимости назначалась консультация окулиста.

Из исследования были исключены больные РА, страдающие заболеваниями печени и почек, анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией.

Диагностика РА проводилась в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов, пересмотренными в 1987 г. При постановке диагноза использовалась классификация РА, принятая в Российской Федерации (Балабанова Р.М., 1997). Для диагностики раннего РА применяли критерии, предложенные группой европейских и американских ревматологов (Emery P. et al., 2003).

Принадлежность заболевания к серопозитивному или серонегативному варианту устанавливалась путем исследования РФ в сыворотке крови с помощью реакции латекс-агглютинации.

Определение степени активности воспалительного процесса у больных РА проводилось по показателю воспалительной активности (ПВА), предложенному Ю.А.Олюниным и Р.М.Балабановой (2005). При ПВА > 140 баллов устанавливается III степень активности; при ПВА от 60 до 140 баллов констатируют II степень активности; если ПВА окажется от 10 до 60 баллов, то активность воспалительного процесса соответствует I степени; ПВА < 10 баллов означает ремиссию заболевания.

Для определения степени активности воспалительного процесса учитывались также результаты исследования продолжительности утренней скованности, интенсивности боли в суставах, число болезненных суставов и суставной индекс Ричи.

Результаты лечения во всех трех группах обследованных оценивались по конечному значению и снижению ПВА через 6 и 12 месяцев комбинированной базисной терапии и базисной монотерапии. Хороший терапевтический эффект считался при конечном значении ПВА < 60 баллов и уменьшению ПВА на > 100 баллов; об удовлетворительном эффекте терапии свидетельствовали конечное значение ПВА от 60 до 140 баллов и снижение ПВА на 20 – 100 баллов. Конечное значение ПВА более 140 баллов и снижение ПВА < 20 баллов расценивались как отсутствие эффекта.

Результаты клинико-лабораторных исследований в первой (основной) группе сравнивались с группами сравнения и обработаны методом вариационной статистики. Обработка данных проводилась с помощью программы Microsoft Excel 2003, Statistica 6.0 (Statsoft, Inc.,2001) с применением параметрических (критерий Стьюдента) и непараметрических (критерий Манна-Уитни) методов. Выбор того или иного метода статистического анализа исходил из типа распределения признака. Достоверными считались изменения изучаемых показателей при p <0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком у больных РА I – основной группы (табл.2) в течение 6 месяцев привела к достоверному снижению 4-х показателей активности воспалительного процесса из 5 возможных.

Таблица 2

Динамика показателей активности воспалительного процесса у больных РА основной группы до и через 6 мес. комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком ( М+SD)

Показатель	До лечения n=28	Через 6 мес. n=28	р
ПВА, баллы	136,8+38,2	86,5+23,9	< 0,001
Утренняя скованность, мин.	215,8+97,4	143,7+76,4	< 0,01
Интенсивность боли, баллы	2,4+1,2	1,8+1,1	> 0,05
Число болезненных суставов, абс.	20,3+8,6	15,5+7 ,9	< 0,05
Индекс Ричи, баллы	14,6+9,8	8,8+6,4	< 0,02

В то же время в результате 6 месячной комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом, но в сочетании с ГКС и диклофенаком (табл.3) достоверные изменения претерпели все 5 показателей активности воспалительного процесса из 5.

Таблица 3
Динамика показателей воспалительной активности у больных РА до и через 6 мес. комбинированной базисной терапии в сочетании с ГКС

и диклофенаком (M+SD)

Показатель	До лечения n=30	Через 6 мес. n=30	p
ПВА, баллы	142,3±39,1	53,3±24,5	< 0,001
Утренняя скованность, мин.	206,9±92,1	78,2±35,6	< 0,001
Интенсивность боли, баллы	2,5±1,1	1,3±0,8	< 0,01
Число болезненных суставов, абс.	22,1±9,4	10,2±5,1	< 0,01
Индекс Ричи, баллы	13,2±7,3	7,6±5,4	< 0,001

Эффективность лечения больных РА основной группы (рис.1) показывает преобладание частоты случаев хорошего терапевтического эффекта среди пациентов, принимавших комбинированную базисную терапию метотрексатом и плаквенилом в сочетании с ГКС и диклофенаком (33,3%), чем у лиц находившихся на комбинированной базисной терапии, но в сочетании с диклофенаком (21,4%).

70

%

67,8

63,3

50

33,3

30

21,4

20

10,7

3,3

Число больных

1 2

1 2

1 2

Рис. 1. Эффективность комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком (1) и ГКС с диклофенаком (2) у больных РА I – основной группы

Ч

астота достижения удовлетворительного эффекта среди больных, лечившихся комбинацией метотрексата и плаквенила в сочетании с диклофенаком и комбинированной базисной терапией в сочетании с ГКС и диклофенаком была примерно одинаковой (67,8% и 63,3%). В то же время среди больных РА, находившихся на комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком значительно чаще наблюдались случаи отсутствия эффекта (10,7%), чем у больных, принимавших комбинированную базисную терапию метотрексатом и плаквенилом, но в сочетании с малыми дозами ГКС и диклофенаком (3,3%).

Из 10 больных РА с хорошим терапевтическим эффектом, принимавших комбинированную базисную терапию метотрексатом и плаквенилом в сочетании с ГКС и диклофенаком, в 6 случаях была достигнута относительная клинико - лабораторная ремиссия (число припух-ших суставов достигло нуля; нормализовалась СОЭ; но оценка состояния здоровья (ОСЗ) пациентами была > 10 мм).

Наблюдения за больными РА основной группы, находившихся на комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком показали, что хороший эффект в среднем (M±SD) был достигнут через 75,0±25,1 дня, удовлетворительный эффект – через 94,7±20,6 дня. У больных РА, лечившихся метотрексатом и плаквенилом, но в сочетании с ГКС и диклофенаком хороший и удовлетворительный эффекты были достигнуты соответственно через 69,5±22,2 и 79,3±19,9 дня. Следовательно, при комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с малыми дозами ГКС частота достижения хорошего эффекта была больше и сроки развития положительного терапевтического эффекта раньше, чем у больных РА, лечившихся метотрексатом и плаквенилом, но в сочетании с диклофенаком.

К 12 месяцам комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком хороший и удовлетворительный эффекты лечения сохранились соответственно у 5 из 6 и у 17 из 19 обследованных. У больных РА, принимавших метотрексат и плаквенил, но в сочетании с ГКС и диклофенаком, хороший и удовлетворительный эффекты сохранились соответственно у 9 из 10 и у 18 из 19 человек. Это свидетельствует о достигнутом фиксированном успехе лечения в обоих подгруппах обследованных.

Число больных

14

12

8

6

6

4

2

2

2

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 11 12

месяцы

Рис. 2. Влияние комбинированной базисной терапии метотрексатом

и плаквенилом в сочетании с диклофенаком (▬▬) и ГКС с

диклофенаком (─ ─ ─) на внесуставные проявления больных РА.

Под влиянием 6 месячной комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком (рис. 2) внесуставные проявления исчезли у 3 (33,3%) пациентов из 9, а у больных, лечившихся метотрексатом и плаквенилом, но в сочетании с ГКС и диклофенаком внесуставные проявления ликвидированы у 10 (83,3%) человек из 12. К 12 месяцам лечения оставшиеся внесуставные проявления были резистентны к проводимой терапии. В целом, по воздействию на внесуставные проявления, комбинированная базисная терапия в сочетании с ГКС и диклофенаком была в 2,5 раза более результативна, чем комбинированная базисная терапия в сочетании с диклофенаком.

При контрольной Rg-графии кистей через 12 мес. комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом у 4 (9,1%) человек из 44 обследованных, обнаружено прогрессирование заболевания. Это позволяет думать о том, что комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом, особенно в сочетании с малыми дозами ГКС, существенно подавляет активность иммуновоспалительного процесса и возможно замедляет прогрессирование костно-хрящевой деструкции.

Рис. 3. Побочные реакции комбинированной базисной терапии у больных РА основной группы.

обочные реакции (рис.3) за 12 месяцев лечения наблюдались у 18 (39,1%) больных РА основной группы, принимавших комбинированную базисную терапию в сочетании с диклофенаком и у 8 (22,2%) пациентов, лечившихся метотрексатом и плаквенилом, но в сочетании с малыми дозами ГКС и диклофенаком. Не исключено, что малые дозы ГКС улучшают переносимость комбинированной базисной терапии.

Большинство побочных реакций (диспепсические жалобы, эрозивный гастродуоденит, интоксикация, фебрильная температура, стоматит, аллергические реакции, повышение активности ферментов и тромбоцитопения) отмечались в первые 6 месяцев лечения. Лишь анемия и лейкопения были обусловлены длительностью лечения метотрексатом и плаквенилом.

Анализ амбулаторных карт и опрос больных показали, что из 26 больных РА основной группы с побочными реакциями лишь 4 (15,4%) пациентов принимали фолиевую кислоту; а из 56 больных РА без побочных реакций фолиевую кислоту принимали 21 (37,5%) человек. Следовательно, при регулярном использовании фолиевой кислоты происходит явное уменьшение частоты побочных реакций.

Оценка влияния и эффективность лечения больных РА II группы –

Оценка влияния и эффективность лечения больных РА II группы -

группы сравнения (рис.4) через 6 месяцев лечения показывает преобладание частоты случаев хорошего эффекта среди пациентов, принимавших базисную терапию метотрексатом в сочетании с ГКС и диклофенаком (38,8%), по сравнению с больными, лечившихся метотрексатом в сочетании с диклофенаком (8,3%). Частота достижения удовлетворительного эффекта в обоих подгруппах была примерно одинаковой (соответственно 70,8% и 61,1%). У 5 (20,8%) больных РА II группы с базисной монотерапией метотрексатом в сочетании с диклофенаком констатировано отсутствие эффекта. В то же время у больных РА, принимавших метотрексат, но в сочетании с ГКС случаев отсутствия эффекта не было. Это свидетельствует о предпочтительности базисной монотерапии метотрексатом в сочетании с малыми дозами ГКС.

При сопоставлении частоты случаев хорошего эффекта у больных РА

I и II группы получено достоверное межгрупповое различие

(p < 0,01), что свидетельствует о превосходстве комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом по сравнению с базисной монотерапией метотрексатом. Частота достижения удовлетворительного эффекта у больных РА I и II группы была практически одинаковой. Случаев отсутствия эффекта в группе больных РА с комбинированной базисной терапией метотрексатом и плаквенилом была почти в 2 раза меньше, чем у больных, находившихся на базисной монотерапии метотрексатом.

У больных РА, лечившихся метотрексатом в сочетании с диклофенаком хороший и удовлетворительный эффекты были достигнуты соответственно (M±SD) через 105,0±21,2 и 97,2±16,8 дня; а у пациентов, принимавших метотрексат, но в сочетании с ГКС и диклофенаком, заметно раньше, т.е. через 90,3±17,2 и 87,3± 20,9 дня соответственно.

При сопоставлении сроков развития терапевтического эффекта оказалось, что как хороший, так и удовлетворительный эффекты у больных РА с комбинированной базисной терапией метотрексатом и плаквенилом развиваются раньше, чем у больных РА, находившихся на базисной монотерапии метотрексатом. Однако эта разница была более существенна у больных РА, которые принимали комбинированную базисную терапию, но в сочетании с малыми дозами ГКС.

К 12 месяцам базисной монотерапии метотрексатом в сочетании с диклофенаком и ГКС с диклофенаком число больных с хорошим и удовлетворительным эффектом оставалось стабильным, что свидетельствует о достигнутом фиксированном успехе лечения.

В результате 6 месячной базисной монотерапии метотрексатом в сочетании с диклофенаком и ГКС с диклофенаком (рис.5) внесуставные проявления исчезли соответственно у 2 (33,3%) и 10 (83,3%) человек. К 12 месяцам лечения отмечалось дальнейшее уменьшение числа больных с внесуставными проявлениями, но только среди пациентов, принимавших метотрексат в сочетании с ГКС. Следовательно, и здесь видна предпочтительность базисной монотерапии метотрексатом, но в сочетании с малыми дозами ГКС.

При Rg-графии кистей, проведенной через 12 месяцев базисной монотерапии метотрексатом, в 3-х случаях установлено прогрессирование костно-хрящевой деструкции. Это дает основание предположить, что базисная монотерапия метотрексатом, возможно, препятствует прогрессированию костно-хрящевой деструкции.

Побочные реакции за 12 месяцев лечения наблюдались у 13 (36,1%) больных РА, принимавших метотрексат и диклофенак и у 6 (25,0%) пациентов, лечившихся метотрексатом, но в сочетании с ГКС и диклофенаком. Следовательно, у больных РА, лечившихся метотрексатом в сочетании с ГКС и диклофенаком побочные реакции наблюдались сравнительно реже, чем у больных, принимавших метотрексат в сочетании с диклофенаком.

Сопоставление частоты побочных реакций в I и II группах обследованных показывает преобладание числа побочных реакций у больных РА с комбинированной базисной терапией (42,6%), по сравнению с больными РА, находившихся на базисной монотерапии метотрексатом (38,3%). Но количество больных РА с побочными реакциями в I и II группах было одинаковое (31,7% и 31,6% соответственно). Следовательно, комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом незначительно увеличивает число и характер побочных реакций у больных РА.

85,7
%

90

70,5

40

29,4

30

14,3

10

0

0

1 2

1 2

1 2

Рис. 6. Эффективность базисной монотерапии плаквенилом в сочетании

с диклофенаком (1) и ГКС с диклофенаком (2) у больных РА III

группы.

Оценка влияния 6 мес. лечения больных РА III группы (рис. 6) плаквенилом в сочетании с диклофенаком показывает, что хороший эффект не выявлен ни у кого. В то же время у больных РА, принимавших плаквенил в сочетании с ГКС и диклофенаком хороший эффект констатирован у 14,3%

обследованных (2 случая). Удовлетворительный эффект среди больных РА, лечившихся плаквенилом в сочетании с ГКС и диклофенаком установлен в 86,7% случаев (12 человек), а у больных, находившихся на лечении плаквенилом в сочетании с диклофенаком в 29,4% случаев (5 человек). У больных РА принимавших плаквенил в сочетании с диклофенаком в 70,7 % случаев (12 человек) установлено отсутствие эффекта. Среди пациентов, принимавших плаквенил в сочетании с ГКС и диклофенаком, случаев отсутствия эффекта не выявлено ни у кого.

80

67,8

70,5

%

40

21,4

29,4

20

10,7

10

0

I III I III I III

Рис. 7. Эффективность комбинированной базисной терапии

метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком (I)

и монотерапии плаквенилом в сочетании с диклофенаком (III)

Сравнительное сопоставление эффективности комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком у больных РА I группы с больными РА, лечившихся плаквенилом в сочетании с диклофенаком (рис. 7) показывает существенное преобладание частоты случаев хорошего и удовлетворительного эффекта у больных I группы по сравнению с пациентами III группы. В III группе обследованных выявлена значительная частота случаев отсутствия эффекта, чем у больных РА I группы.

Среди больных РА III группы, лечившихся плаквенилом, но в сочетании с ГКС и диклофенаком хороший эффект констатирован в 14,3% случаев, а в I группе – в 33,3% случаев. По частоте достижения хорошего эффекта получено достоверное межгрупповое различие (p < 0,01). Удовлетворительный эффект в III группе достигнут у 87,7% обследованных, а в I группе у 63,3% больных, но разница между ними оказалась недостоверной. Отсутствие эффекта выявлено у 3,3% (1 человек) больных

I группы.

Следовательно, комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом, как в сочетании с диклофенаком,так и в сочетании с ГКС и диклофенаком, оказалась более эффективной, чем базисная монотерапия плаквенилом.

К 12 месяцам базисной монотерапии плаквенилом в сочетании с диклофенаком и базисной монотерапии плаквенилом, но в сочетании с ГКС и диклофенаком обострение суставного синдрома наступило соответственно у 2 (из 5) и 3 (из 11) пациентов. Это указывает на неустойчивость достигнутого успеха от базисной монотерапии плаквенилом.

Через 6 месяцев базисной монотерапии плаквенилом в сочетании с ГКС и диклофенаком внесуставные проявления исчезли у 1 из 5 больных, а в I группе – у 10 из 12 человек (рис.8). Это указывает на явное превосходство комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в обратном развитии и исчезновении внесуставных проявлений.

При Rg-графии кистей, проведенной через 12 месяцев базисной монотерапии плаквенилом, прогрессирование костно-хрящевой деструкции установлено у 6 (37,5%) больных, что свидетельствует о недостаточной эффективности плаквенила как болезнь модифицирующего лекарственного препарата контролировать костно-хрящевые изменения у больных РА.

Побочные реакции послужили причиной отмены плаквенила у 6 (17,4%) человек, что в целом в 2 раза меньше, чем у больных РА I группы. Вместе с тем и эффективность лечения в III группе обследованных была в 2-3 раза ниже, чем у больных РА, принимавших комбинированную базисную терапию метотрексатом и плаквенилом.

Резюмируя результаты собственных исследований, мы пришли к убеждению о превосходстве комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом по сравнению с лечением данными лекарственными препаратами по отдельности. Как комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом, так и монотерапия данными лекарственными препаратами, более эффективны в сочетании с малыми дозами ГКС, чем с диклофенаком.

Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом у больных РА должна найти более широкое применение в клинической практике, чем сейчас, ибо её эффективность существенно превосходит как базисную монотерапию метотрексатом, так и базисную монотерапию плаквенилом.

Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом показана больным РА с высокой и умеренной степенью активности воспалительного процесса, при серопозитивном варианте болезни и РА с системными проявлениями.

Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом продиктована необходимостью воздействовать одновременно на различные звенья иммунопатологического процесса у больных РА и позволяет добиться более раннего и выраженного положительного противовоспалительного эффекта.

ВЫВОДЫ

Комбинированная базисная терапия больных РА метотрексатом и плаквенилом через 6 и 12 месяцев лечения оказывает более существенное противовоспалительное действие, чем базисная монотерапия метотрексатом и плаквенилом.
Под влиянием комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом достоверно чаще и раньше наблюдались случаи хорошего терапевтического эффекта, чем при базисной монотерапии метотрексатом или плаквенилом.
Сочетанное применение метотрексата и плаквенила у больных РА сравнительно чаще приводило к исчезновению внесуставных проявлений, чем при их назначении по отдельности.
Комбинированная базисная терапия больных РА метотрексатом и плаквенилом, по степени воздействия на активность воспалительного процесса, была более эффективна при сочетании с малыми дозами ГКС.
Исследование ПВА позволяет определить степень активности воспалительного процесса и оценить эффективность проводимой базисной и противовоспалительной терапии у больных РА.
Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом незначительно увеличивает частоту побочных реакций (чем при базисной монотерапии метотрексатом), которые в большинстве случаев отмечались у пациентов, не принимавших фолиевую кислоту.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом показана больным РА с высокой и умеренной степенью активности воспалительного процесса, при серопозитивном варианте болезни и РА с системными проявлениями.
Комбинированная базисная терапия больных РА метотрексатом и плаквенилом в сочетании с малыми дозами ГКС более предпочтительна, она позволяет достоверно чаще и раньше добиться положительного терапевтического эффекта.
Определение степени активности воспалительного процесса у больных РА и оценку эффективности базисной и противовоспалительной терапии следует проводить по ПВА, который легко вычисляется, доступен как врачу ревматологу, так врачу общетерапевтического профиля.
При комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом регулярно, не реже 1 раз в месяц, следует исследовать общие анализы крови и мочи, общий белок и альбумины крови, содержания билирубина, АсАТ и АлАТ, креатинина и мочевины крови.
Больным РА, находящихся на базисной терапии метотрексатом рекомендовать регулярный прием фолиевой кислоты по 1 или 2 мг в день в течение 5 дней/нед., т.е. в те дни, когда пациент не принимает метотрексат

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Сергиец Н.А., Еров Н.К. Перспективы базисной терапии ревматоидного артрита // Актуальные проблемы клинической медицины. Сборник научных работ сотрудников Оренбургской областной клинической больницы. - Оренбург, 2005. – С.209-213.
Сергиец Н.А. Лечение больных ревматоидным артритом комбинацией метотрексата с плаквенилом // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. – Выпуск XXIII. – Волгоград, 2006. – С. 118-119.
Еров Н.К., Сергиец Н.А. Чувствительность и специфичность показателя воспалительной активности у больных ревматоидным артритом // Тезисы второй областной научно-практической конференции терапевтов. – Оренбург, 2006. – С. 19-20.
Сергиец Н.А. Оценка эффективности лечения больных ревматоидным артритом // Тезисы второй областной научно – практической конференции терапевтов. – Оренбург, 2006. – С. 43-44.
Еров Н.К., Сергиец Н.А. Побочные реакции базисной терапии больных ревматоидным артритом // Актуальные вопросы ревматологии. Материалы областной научно-практической конференции ревматологов. – Оренбург, 2006. – С. 48-49.
Сергиец Н.А. Комбинированная базисная терапия больных ревматоидным артритом метотрексатом и плаквенилом // Актуальные вопросы ревматологии. Материалы областной научно-практической конференции ревматологов. – Оренбург, 2006. – С. 82-84.
Сергиец Н.А. Комбинированная базисная терапия ревматоидного артрита // Вестник Оренбургского государственного университета. – 2006. - № 13. – С. 278-279.
Сергиец Н.А. Побочные реакции метотрексата и плаквенила у больных ревматоидным артритом // Вестник Оренбургского государственного университета. – 2006. - № 13. – С. 279-280.
Еров Н.К., Сергиец Н.А. Оценка показателя воспалительной активности у больных ревматоидным артритом // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. – Выпуск XXIV. – Волгоград, 2007. – С. 35-36.
Сергиец Н.А., Еров Н.К. Побочные реакции комбинированной базисной терапии больных ревматоидным артритом // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. – Выпуск XXIV. – Волгоград, 2007. – С. 97-98.
Еров Н.К., Сергиец Н.А. Оценка эффективности комбинированной базисной терапии ревматоидного артрита метотрексатом и плаквенилом // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. – Выпуск XXV. – Волгоград, 2008. – С. 38-39.
Сергиец Н.А., Еров Н.К., Комбинированная базисная терапия ревматоидного артрита метотрексатом и плаквенилом // Научно-практическая ревматология. – 2009, № 1. – С. 30-35.

Сертификат соответствия № РОС RU.АЯ 25.У00043 от 18.02.2008 г.

Подписано в печать 19.02.2009 г.

Формат 60х84 1/16. Бумага офсетная

Усл. п/л 1,0. Тираж 150 экз. Заказ № 106

_____________________________________________________

Отпечатано в ООО «Полиграф-центр»

Россия, 462401, пер.Синчука, д.25, тел/факс 22-00-69

Blog

«Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Росздрава»

Содержание