Синтез и биологическая активность карбо- и гетероциклов на основе тетрацианоэтилена 15. 00. 02 Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Вид материала

Автореферат

Содержание Основное содержание работы Синтез и свойства 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов Реакции тетрацианоэтилена с α,β-непредельными кетонами Синтез 3,4-R,R-5-оксо-1,1,2,2-циклогексантетракарбонитрилов 9. При смешении реагентов в диоксане, в присутствии катализатора (конц. НCl) образуются тетрацианокетоны 10

Подобный материал:

• Синтез соединений на основе химических превращений производных α- оксокарбоновых кислот, 643.93kb.
• Синтез, свойства и биологическая активность енаминоамидов ацилпировиноградных кислот, 439.81kb.
• Синтез, свойства, биологическая активность n-гетериламидов α-оксокислот и продуктов, 367.21kb.
• Синтез, химические свойства и биологическая активность 1,4-дизамещенных 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 667.95kb.
• Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов, 669.98kb.
• Синтез и свойства новых производных 2 (1,2,4 триазолил 5 тио)уксусных кислот 15. 00., 240.9kb.
• Примерная программа рекомендуется для направления подготовки (специальности) 111801, 717.4kb.
• Исследование по стандартизации и разработке лекарственных средств на основе листьев, 475.51kb.
• Исследования по разработке и стандартизации комбинированного антимикробного и регенерирующего, 405.42kb.
• «Фармацевтическая химия» специальность – 111201 Ветеринарный врач специализация Ветеринарная, 77.44kb.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Для получения карбо- и гетероциклов проводились реакции в основе которых лежат внутримолекулярные взаимодействия с одной стороны С-Н, NH₂, OH, CONH₂ и с другой C≡N, C=NH, C=O, C=C групп. В качестве исходных полицианосодержащих реагентов использовали ТЦЭ, ОАТ и ТЦЦА. Для ответа на вопрос: является ли образование того или иного соединения энергетически более выгодным из гаммы альтернативных структур был использован метод расчета энергии молекул и гипотетических интермедиатов с помощью программы «CS Chem 3D Рro», методом ММ2. Расчетные данные были уточнены с помощью рентгеноструктурного анализа (РСА).

1. Синтез и свойства 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов

Точкой отсчета начала интенсивного развития химии органических полинитрилов можно считать публикацию сотрудников фирмы DuPont в JACS (1958) препаративного способа получения ТЦЭ. Тогда же было сообщено о синтезе ЭТК и ОАТ. Наша лаборатория внесла значительный вклад в это направление прежде всего тем, что разработала более простые методы синтеза ЭТК – восстановлением ТЦЭ диметилфосфитом и ОАТ - присоединением кетонов к ТЦЭ катализируемым спиртами и кислотами.

Полагаем, что среди рассматриваемых нами ТЦУ наиболее активны функционально более насыщенные ОАТ.

В настоящее время, вероятно, исследования по изучению реакций ТЦЭ с кетонами являются одними из наиболее перспективных.

1. Реакции тетрацианоэтилена с α,β-непредельными кетонами
   

Нами впервые были исследованы реакции ТЦЭ с α,β-непредельными кетонами. Процессы тетрацианоэтилирования α,β-непредельных кетонов и дальнейшие их превращения представляли значительный интерес.

1. Синтез 3,4-R¹,R²-5-оксо-1,1,2,2-циклогексантетракарбонитрилов
   

Ранее в качестве основного метода синтеза шестичленных тетрацианозамещенных карбоциклов использовалась реакция [4+2] циклоприсоединения диенов с ТЦЭ (Миддлетон, 1958). Мы нашли новый подход к этим соединениям взаимодействием ТЦЭ с α,β-непредельными кетонами 1. При этом образуются циклогексаноны 2 с выходами 48-89 %.

Схема 1.

Табл. 1.

Соединение	R1	R2	R3	*τр,час	Выход, %
2а	C3H7	C3H7	H	8	64
2б	Ph	C3H7	H	6	82
2в	4-CH3OC6H4	C3H7	H	6	79
2г	4-CH3OC6H4	CH3	CH3	6	73
2д	4-CH3OC6H4	H	i-C3H7	6	89
2е	2-Fu	H	H	3	68
2ж	i-C3H7	H	H	12	68
2з	Ph	H	H	6	48
2и	Ph	H	CH3	6	77
2к	4-CH3OC6H4	H	CH3	3	61

^*τ_р – время реакции


Реакции, вероятно, начинаются, как и в случае взаимодействия ТЦЭ с предельными алканонами, с образования тетрацианоэтилированных кетонов i₁. Это общее направление взаимодействия карбонильных соединений с α,β-непредельными нитрилами рассматривается как присоединение α-углеродного атома кетона к активированной двойной связи нитрила (Шаранин Ю.А., Гончаренко М.П., Литвинов В.П., 1998). Следующая стадия – это внутримолекулярная циклизация. Процессы носят общий характер, что иллюстрируется вовлечением таких сложных аналогов как ацетат 16-дигидропрегненолона 5 с образованием 17-ацетокси-5,5,6,6-тетрациано-10,14-диметил-8-оксопентацикло[11.8.0.0^2,10.0^4,9.0^14,19]генэйкоз-19-ена 6. По аналогичной схеме с ТЦЭ реагируют и циклические α,β-непредельные кетоны 3 – образуются циклогексаноны 4.

Схема 2.



Схема 3.



Взаимодействие ТЦЭ с непредельными кетонами 7, содержащими в α-положении электроноакцепторные заместители COOEt и C(O)CH₃ приводит к циклогексенолам 8.

Схема 4.



Табл. 2.

Соединение	R1	R2	R3	τр,час	Выход, %
4а	H	H	H	12	91
4б	CH3	CH3	CH3	12	89
4в*	CH3	H	4-CH3OC6H4	12	95
6	-	-	-	48	84
8а*	C6H5	OC2H5	-	48	52
8б	CH3	OC2H5	-	48	37
8в	4-CH3OC6H4	OC2H5	-	48	78
8г	Ph	CH3	-	12	81
8д	i-C3H7	CH3	-	12	57
8е	4-CH3OC6H4	CH3	-	12	84

* Структура определена методом РСА

П
оследовательность превращений, предложенных на схеме 1, подтверждается реакциями ТЦЭ с кетонами 9. При смешении реагентов в диоксане, в присутствии катализатора (конц. НCl) образуются тетрацианокетоны 10. Как показано на рис. 1 внутримолекулярная циклизация кетона 10б и его циклических аналогов по Михаэлю невозможна. Это можно объяснить жесткой фиксацией α-углеродных атомов по отношению к карбонильной группе. Соединения 10а,е,ж не циклизуются в циклогексаноны вследствие более предпочтительной для них S-cis конформации, что согласуется с расчетными энергиями для 10a: S-cis 47,24 ккал/моль, S-trans 51,26 ккал/моль.


Схема 5.




Табл. 3.

Соединение	R1	R2	R3	R4	τр	Выход, %
10а	CH3	CH3	H	H	10 мин	81
10б*	2-Fu	H	(CH2)3		5 мин	89
10в	2-Fu	H	(CH2)2		5 мин	97
10г	Ph	H	(CH2)3		10 мин	94
10д	4-CH3OC6H4	H	(CH2)3		10 мин	84
10е		Н	Н	Н	6 ч	65
10ж		Н	Н	Н	6 ч	68

1.1.2. Образование 3-R¹-4-R²-8-R³-5-гидрокси-7-оксо-6-азабицикло[3.2.1]октан-1 , 2 ,2-трикарбонитрилов

Условия, при которых образуются циклогексаноны 2 а-д и 2 е-к различны. Для синтеза соединений 2 а-д можно использовать неабсолютированные растворители.

Схема 6.



Табл. 4.

Соединение	R1	R2	R3	τр	Выход,% %
11е	2-Fu	H	H	2 ча	67
11ж*	i-C3H7	H	H	12 ча	41
12е	2-Fu	H	H	5 минб	95
12ж	i-C3H7	H	H	10 минб	92
13а	C3H7	C3H7	H	7 мина	89а
13б	Ph	C3H7	H	10 мина	98а
13в	4-CH3OC6H4	C3H7	H	5 мина	97а
13г	4-CH3OC6H4	CH3	CH3	5 мина	98а
13д	4-CH3OC6H4	H	i-C3H7	5 мина	80а
13е	2-Fu	H	H	3 ч, 5 мина	84, 94а
13ж*	i-C3H7	H	H	12 ч, 5 мина	69, 81а
13з	Ph	H	H	8 ч, 5 мина	82, 92а
13и	Ph	H	CH3	6 ч, 10 мина	74, 95а
13к	4-CH3OC6H4	H	CH3	3 ч, 5 мина	69, 96а
13л	CH3	H	H	12 ч	73
13м	C2H5	H	H	12 ч	81
13н	C3H7	H	H	12ч	78
13о	C5H11	H	H	12 ч	78
13п	4-CH3OC6H4	H	H	6 ч	64
13р*	Ph	CH3	H	4 ч	83
13с	Ph	Br	Н	3-4 дня	75
13т	4-CH3OC6H4	CH3	H	1 ч	79