Бутома борис Георгиевич расстройства психонейроиммунного взаимодействия у больных эндогенными психическими заболеваниями
| Вид материала | Автореферат |
- «заучивания десяти слов», 12.02kb.
- Приказ 17 апреля 1998 г. N 125 о стандартах (протоколах) диагностики и лечения больных, 716.63kb.
- «Расстройства депрессивного спектра с кардиалгическим синдромом у больных сердечно-сосудистыми, 919.54kb.
- Программа «Антисмог» в санатории «Валуево», 20.86kb.
- Республики Казахстан «О здоровье народа и системе здравоохранения», 54.7kb.
- Ф. И. О. – Плотников Глеб Вадимович, 270.12kb.
- Задачи : Оценить влияние комплекса кардиомакс на динамику клинической картины у больных, 60.17kb.
- Литература. Введение, 181.09kb.
- Стрессовые расстройства тревожно-депрессивного спектра у больных системной красной, 386.71kb.
- Тема лекции, 73.78kb.
На правах рукописи
БУТОМА
Борис Георгиевич
РАССТРОЙСТВА ПСИХОНЕЙРОИММУННОГО
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ У БОЛЬНЫХ ЭНДОГЕННЫМИ
ПСИХИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
14.00.36 – аллергология и иммунология
14.00.18 – психиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Санкт-Петербург
2008
Работа выполнена в отделении внебольничной психиатрии
Государственного учреждения «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В. М. Бехтерева» Росздрава
и в лаборатории нейроиммунологии Института мозга человека РАН
Научные консультанты:
доктор медицинских наук, профессор Столяров Игорь Дмитриевич
доктор медицинских наук, профессор Скорик Александр Иосифович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Москалёв Александр Витальевич
доктор медицинских наук, профессор Васильев Андрей Глебович
доктор медицинских наук Давыдов Алексей Трофимович
Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Росздрава
Защита состоится «___» ____________ 2008 года в ____ ч. на заседании
диссертационного совета по защите докторских диссертаций Д 215.002.08 при Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6.)
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке
Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова
Автореферат разослан «____» ___________________________ 2008
| Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор | Пастушенков Владимир Леонидович |
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В последние годы в научной литературе появились сообщения о целесообразности междисциплинарного подхода при исследовании заболеваний нервной системы [Незнанов Н.Г., Акименко М.А., Коцюбинский А.П., 2007]. Эта тенденция нашла отражение в формировании новых научных направлений психонейроиммунофизиологии [Ader R., Cohen N., 1981; Rosch P.J., 1995; Корнева Е.А., 1993, 2005; Крыжановский Г.Н., 1977, 1993, 2000, 2001; Крыжановский Г.Н. с соавт., 1997, Судаков К.В., 2003; Сепиашвили Р.И., 2003, Магаева С.В., Морозов С.Г., 2005] и психонейроиммунологии [Ader R., 1985, 1992, 1994; Zimmerman A.W., 2000; Galinowski A., 2006; Семке В.Я. с соавт., 2003; Коляскина Г.И., 1999; Ветлугина Т.П., 2000, 2004; Александровский Ю.А., Чехонин В.П., 2005].
Смена во второй половине прошлого столетия нозологической парадигмы Л. Пастера на адаптационную Г. Селье в психиатрии способствовала преодолению противоречий между сторонниками представлений только об исключительно биологической или только об исключительно психосоциальной этиологии эндогенных психозов, что проявилось в появлении диатез-стрессовых (уязвимо-стрессовых) теорий эндогенных психических заболеваний [Zubin J., Spring B.J., 1977; Zubin J. et al., 1985; Fowels D.C., 1992; Nicholson I.R., Neufield R.W.J., 1992; Коцюбинский А. П., 1999; Коцюбинский А.П., Скорик А.И., Аксёнова И.О. и др., 2004]. Это позволило в рамках современного клинического подхода рассматривать уязвимость как базовую основу при различных эндогенных психических заболеваниях [Незнанов Н.Г., Акименко М.А., Коцюбинский А.П., 2007]. В рамках представлений о «диатез-стресс-болезни» психическая патология может рассматриваться как проявление компенсаторно-адаптационных реакций организма [Анохин П.К., 1962; Давыдовский И.В., 1962; Коцюбинский А.П., Шейнина Н.С., 1996; Коцюбинский А.П., 1999].
Наиболее адекватной научной теорией, позволяющей объяснить патофизиологические механизмы, приводящие к нарушению взаимодействия нервной и иммунной систем у больных эндогенными психическими расстройствами, является теория функциональных систем, предложенная П.К. Анохиным [Анохин П.К., 1968; 1979, 1980]. Как известно, функциональные системы представляют собой динамические, самоорганизующиеся и саморегулирующиеся построения [Анохин П.К., 1980; Судаков К.В., 1984]. Необходимыми признаками функциональной системы является взаимодействие всех составных периферических и центральных компонентов для достижения полезного для организма приспособительного результата и непрерывное поступление информации в регуляторный аппарат о степени его достижения [Анохин П.К., 1980; Судаков К. В., 2003; Шанин В.Ю., Кропотов С.П., 1997, Шанин В.Ю., 2003].
В качестве полезных приспособительных результатов, «строящих» функциональные системы, выступают различные показатели молекулярных реакций гомеостазиса, а также результаты поведенческой, а для человека и психической, деятельности. Целый организм, таким образом, представляет собой чрезвычайное множество слаженно взаимодействующих функциональных систем метаболического, гомеостатического и поведенческого уровней [Судаков К.В., 2003].
С позиции теории функциональных систем [Анохин П.К., 1975, 1980; Судаков К.В., 1984] основой диагностической системы психического состояния мог бы стать функциональный диагноз, соединяющий в себе индивидуальные психосоциальные и биологические особенности индивидуума [Гейер Т.А., 1933, Мелехов Д.Е., 1958, 1963; Миколайский М.В., 1985; Воложин А.И., Субботин Ю.К., 1987; Коцюбинский А. П., 1999; Коцюбинский А.П. и др. 2004; Бернер П., 1994].
Среди работ, посвященных проблеме функционального диагноза, заслуживают внимания исследования В. М. Воловика [1975, 1981, 1984], позволившие ему рассматривать в качестве системообразующего фактора функционального диагноза адаптационно-компенсаторные возможности больного, определяющие уровень его биологической, психологической и социальной адаптации. Исследования А.П. Коцюбинского [1999, 2004, 2005] и других авторов [Кербиков О.В., 1962; Миколайский М.В., 1985; Скорик А.И., 1992; Reich W., 1975; Gottesman I. I., Shield J. A., 1976; Bröker W. et al., 1989.] позволили выделить более компактные и большей частью квантифицированные характеристики, каждая из которых является суммирующей отдельных вненозологических признаков, определяющих характер компенсаторных возможностей пациента. С точки зрения ряда авторов [Коцюбинский А.П., c соавт 2004; 2005] функциональный диагноз состоит из 4 блоков: 1) биологического блока адаптационного потенциала, 2) психологического блока психической адаптации, 3) социального блока психической адаптации, 4) блока социальной поддержки.
Каждый из этих блоков можно рассматривать как сложные функциональные системы, где каждый системоквант поведенческого или функционального уровня будет формироваться на основе метаболической или социально значимой потребности [Судаков К.В.,1997, 2003] и где достижение конечного полезного приспособительного результата (в данном случае уровня психической адаптации) будет обеспечиваться предконечными приспособительными результатами [Шанин В. Ю., 2003] межсистемного, мультипараметрического и последовательного взаимодействия [Судаков К. В., 2003; Шанин В. Ю., 2003] функциональных систем, участвующих в данном процессе.
Одной из наиболее важных характеристик функциональных систем, которые могли бы формировать биологический блок адаптационного потенциала, является повышенная чувствительность (сенситивность) индивидуума к стрессогенным факторам. Эта сенситивность выражается в форме скрытой клинической уязвимости [Zubin J., Spring B., 1977] и может проявляться вовне в форме психопатологического диатеза [Коцюбинский А.П., Шейнина Н.С., 1996; Циркин С.Ю., 1998]. Сенситивность индивидуума в указанном смысле есть его когнитивная, психодинамическая, психофизическая и биогенетическая готовность реагировать на некоторые пусковые воздействия, играющие роль стрессоров, развитием психического расстройства, в том числе эндогенного психического заболевания [Свердлов Л.С., Скорик А.И., Давтян С.Э. и др., 1991].
Существует представление о том, что действие стрессоров (острых и хронических) на организм вызывает реакции всех систем, соучаствующих в процессах приспособления: иммунной (иммунитет клеточный и гуморальный, специфический и неспецифический), нейрогуморальной (симпато-адреналовой, гипоталамо-гипофизарно-адреналовой, репродуктивной) и адаптационной (нормальные и патологические адаптационные реакции и состояния) [Лаврова Т. Н., Давыдов Д. М., 2000, Крыжановский Г. Н., 2002].
Иммунная система одной из первых реагирует на изменения внешней и внутренней среды организма и, следовательно, играет одну из основных ролей в гомеостазе. В настоящее время иммунная система рассматривается некоторыми исследователями даже как высшая и интегрирующая в иерархии регуляторных систем [Крыжановский Г Н., 2001; Хлуновский А. С., Старченко А. А., 1999; Крыжановский Г. Н. и др., 2003] и, соответственно, играющая важнейшую роль в процессах нейроиммуномодуляции [Spector N. H., 1983; Корнева Е. А., 1993].
Иерархическая организация всех регулирующих систем организма, наличие гуморальных механизмов взаимодействия клеточных популяций, точками приложения которых являются все ткани и органы, обусловливают возможность аналогий в функционировании нервной и иммунной систем [Хаитов Р.М., 2000; Столяров И.Д., Огурцов Р.П., Петров А.М., 2005; Магаева С.В., Морозов С. Г., 2005]. Не исключено, что нейропатологические и иммунопатологические синдромы имеют общие базовые механизмы; тогда всю систему биологического блока адаптации можно рассматривать через реально наблюдаемые (доступные фиксации в лабораторных тестах) нарушения иммунного гомеостаза [Коцюбинский А.П., с соавт.,2004], что позволяет оценить состояние обеспечиваемого соответствующими функциональными системами приспособительного результата [Шанин В.Ю., 1996, 2003; Шанин В.Ю., Кропотов С.П.,1997] и его отклонение от оптимального для метаболизма уровня [Шанин В.Ю., 2003].
Поскольку в генезе психической патологии в рамках функционального диагноза существенная роль отводится биологической (возможно, генетически обусловленной) уязвимости, предрасполагающей к развитию заболевания, то в качестве косвенного признака уязвимости может рассматриваться также соматическая конституция. Говоря о соматической конституции человека, медики обычно имеют в виду его телосложение, но одним только этим конституция не исчерпывается. Высказывается мнение, что телосложение (морфофенотип) является только одной из фенотипических характеристик организма, с которой связаны и другие. В литературе есть указания, в частности, на связи морфофенотипа с характерной для индивида реактивностью и на то, что эти связи обусловливают корреляцию между конституцией и болезнью [Корнетов Н.А., 1989, 1991; Ветлугина Т.П., 2000, Zozulya A.A., 2007], а также способностью организма на основе афферентного синтеза оперативно перестраивать аппараты регуляции и мобилизовать новые эффекторы для достижения полезного приспособительного результата адекватного изменившимся условиям существования организма [Шанин В.Ю., Кропотов С.П., 1997].
В настоящее время остается неясным, каким образом иммунная система, как специализированное морфофункциональное образование, влияет на другие морфофункциональные образования – нервные, эндокринные и другие [Судаков К.В., 2003] – и как эти структуры взаимодействуют в деятельности отдельных функциональных систем и в организме в целом.
Недостаточность данных о влиянии иммунной системы в возникновении патологических систем [Крыжановский Г.Н., 1997, 2000] психических расстройств определила необходимость поиска патогенетических механизмов нарушений психонейроиммунного взаимодействия у больных эндогенными психическими расстройствами. Уточнение указанных механизмов позволит расширить представления как о внутренних связях биологического блока адаптации и его связях с другими блоками функционального диагноза, так и адекватно оценить достижение целей его приспособительной деятельности (конечного приспособительного результата) [Шанин В.Ю., Кропотов С.П., 1997]. Целесообразно установить связи изменений иммунной системы с продромом, пререцидивными расстройствами, а возможно и с формами психопатологического диатеза у больных эндогенными психическими расстройствами (шизофренией, шизотипическим, шизоаффективным и аффективными расстройствами – рубрики F20, F21, F25 и F3 по МКБ-10).
Цель работы. Определить особенности механизмов расстройств нейроиммунного взаимодействия у больных эндогенными психическими расстройствами и совершенствование на этой основе принципов построения функционального диагноза, в частности, биологического блока адаптационного потенциала больных.
Задачи работы.
1. Определить соотношения клинических проявлений психопатологического диатеза со степенью подвижности иммунных процессов и уровнем нарушений нейроиммунных взаимодействий, уточнив патофизиологические механизмы нарушений иммунного статуса у больных шизофренией, шизотипическим, шизоаффективным и аффективными расстройствами.
2. Выявить связь особенностей продромальных проявлений шизофрении («шизофреническая триада» – интенциональные расстройства, первичный аутизм, дискордантность), шизотипического и шизоаффективного расстройств с патофизиологическими механизмами нарушения иммунного гомеостаза больных.
3. Выявить связь особенностей продромальных проявлений аффективных расстройств («аффективная триада» – астения, эмоциональная лабильность, депрессивные эпизоды) с патофизиологическими механизмами нарушения иммунного гомеостаза больных.
4. Определить соотношение особенностей пререцидивных расстройств с механизмами патофизиологических процессов нарушения нейроиммунных взаимодействий при шизофрении, шизотипическом и шизоаффективном расстройствах.
5. Определить соотношение особенностей пререцидивных расстройств с механизмами патофизиологических процессов нарушения нейроиммунных взаимодействий при аффективных расстройствах.
6. Оценить роль структур и процессов, маркёрами которых являются нейроантигены, в развитии патогенетических механизмов нарушения нейроиммунного взаимодействия при эндогенных психических заболеваниях и у больных других исследуемых групп (нейроантигены, возможно, могут служить иммунологическими маркёрами генетической уязвимости).
7. Исследовать показатели интерферонового статуса и нарушение обмена цитокинов, как возможные иммунологические маркёры генетической уязвимости и предикторы возникновения и течения эндогенных психических заболеваний.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Иммунная система в целом может быть включена в число конституциональных факторов как важное звено функциональных систем, составляющих биологический блок функционального диагноза у больных эндогенными психическими расстройствами.
2. Клинико-иммунологические корреляции между конституционально-биологическими характеристиками и проявлениями психопатологического диатеза являются адекватными показателями оценки состояния биологической составляющей функционального диагноза у больных эндогенными психическими расстройствами.
3. Вариабельность показателей клеточного, гуморального иммунитета и реакции сенсибилизации к нейроспецифическим антигенам характеризуют стабильность и реактивность системы по соответствующим показателям, что важно для оценки её способности к адаптации (достижения конечного полезного приспособительного результата) и суждения об адаптационных возможностях биологической составляющей функционирования больных с позиции теории функциональных систем, отражающей адаптационно-компенсаторные механизмы этиопатогенеза психических расстройств.
4. Соответствующие величины показателей биологической адаптации (отражающей взаимодействие функциональных систем метаболического, гомеостатического и поведенческого уровня), являющейся одной из составляющих функционального диагноза у больных эндогенными психическими расстройствами, определяются среди прочих факторов нозонеспецифическими изменениями нейроиммунных взаимодействий, как на уровне врожденного и приобретенного иммунитета, так и глио-нейрональных взаимодействий, в центральной нервной системе.
5. Степень сенсибилизации иммуноцитов к нейроспецифическим антигенам (белку S-100, антигену нейрональных мембран, основному белку миелина, галактоцереброзидам С-1-типа) свидетельствует о патологии мембран нейронов и клеток, обеспечивающих процессы миелинизации, что приводит к нарушению трофической функции и процессов проводимости в ЦНС. Это отражает некоторые патогенетические механизмы нарушения нейроиммуноморфологических связей у больных эндогенными психическими расстройствами, наполняя конкретным содержанием биологическую составляющую функционального диагноза.
6. Соответствующие изменения показателей психонейроиммунных взаимодействий, как компонент функциональных систем, составляющих биологический блок функционального диагноза, могут служить одним из «индикаторов предрасположенности» к эндогенным психическим расстройствам, связанным с конституционально-биологическими особенностями индивидуума и состояниями психической дисфункции, в основном преходящими и/или не достигающими психотического уровня, и определяемыми как психопатологический диатез.
Научная новизна исследования. При помощи комплексного анализа показателей клеточного и гуморального иммунитета и исследования сенсибилизации иммуноцитов к нейроспецифическим антигенам (в сравнении с нормой и внутри отдельных нозологических групп) у больных эндогенными психическими расстройствами и в группах сравнения (больные с органическим поражением головного мозга и рассеянным склерозом) установлено, что реактивность иммунной системы не является нозоспецифической.
Выявлено, что процесс биологической адаптации, т. е. достижение конечного полезного приспособительного результата гомеостатического уровня при конкретных формах заболеваний, обусловлен гипо- или гиперреактивностью отдельных показателей клеточной и гуморальной ветвей иммунитета и степенью сенсибилизации к нейроспецифическим антигенам, отражающей характер глио-нейральных взаимоотношений.
Установлено, что при эндогенных психических расстройствах высокая степень сенсибилизации к нейроспецифическим антигенам является отражением деструктивных процессов в миелиновых волокнах, которые могут обусловливаться патологией биологических мембран. Эти процессы можно рассматривать как одно из звеньев патогенетических механизмов развития нарушений психонейроиммунных взаимодействий.
Показано, что иммунная система является конституциональным фактором и, наряду с другими биологическими характеристиками функциональной системы, определяет генетическую уязвимость индивидуума в отношении эндогенных психических расстройств.
Роль иммунной системы в патогенетических механизмах развития расстройств психонейроиммунного взаимодействия в рамках адаптационной модели этиопатогенеза эндогенных психозов может быть определена следующим образом: нарушение биологической адаптации, обусловленное дисрегуляцией систем нейроиммунного гомеостаза, связано с недостаточностью врожденного иммунитета, что приводит к прорыву «порога уязвимости» и появлению клинических признаков психопатологического диатеза, а недостаточность механизмов приобретенного (адаптивного) иммунитета ведёт к прорыву «порога диатеза» и появлению манифестных форм заболевания.
Практическое значение результатов исследования. Результаты работы расширяют представления о роли иммунной системы в генезе эндогенных психических расстройств, в развитии компенсаторно-адаптационных реакций и в системе функциональной диагностики данной группы расстройств.
Учёт нейроиммунных взаимодействий, как существенного компонента биологической адаптации (т. е. механизма обеспечения полезного для организма приспособительного результата), позволяет распространить найденные закономерности и на область психосоматической физиологии, что в значительной мере позволит как уточнить имеющиеся подходы к функциональному диагнозу в психиатрии, так и найти новые принципы и подходы к лечению эндогенных психических расстройств.
Сенсибилизация иммунокомпетентных клеток к широкому спектру нейроспецифических антигенов (белку S-100, антигену нейрональных мембран, галактоцереброзидам C-1-типа) свидетельствует о развитии деструктивных процессов не только на уровне миелиновых оболочек, но и на уровне нейронов и глии, что свидетельствует о наличии зон локального гипометаболизма в значимых для данного заболевания структурах, топически совпадающими со структурами, входящими в нейроиммунорегуляторный аппарат. Эти данные могут рассматриваться как один из патогенетических механизмов нарушения психонейроиммунного взаимодействия у больных эндогенными психическими расстройствами. Найденные закономерности уточняют и расширяют представления о патофизиологических механизмах развития эндогенных психических расстройств и открывают новые перспективы изучения нарушений рецепторной и нейротрансмиттерной активности при психических заболеваниях.
Полученные в ходе исследования результаты подтверждают необходимость определения у больных эндогенными психическими расстройствами показателей состояния иммунной системы, которые могут служить объективным критерием сенситивности индивидуума, существующей в клинически скрытой уязвимости и проявляющейся в форме психопатологического диатеза.
Проявления психопатологического диатеза можно рассматривать как предикторы психического заболевания. Установление связей между нарушениями иммунного гомеостаза и проявлениями психопатологического диатеза позволяет говорить об иммунологических «индикаторах предрасположенности» к эндогенным психическим расстройствам и рассматривать иммунную систему как составную часть конституционально-биологической основы сенситивности индивидуума.
Связь между отдельными видами дисфункциональных состояний и нарушением иммунологических параметров может служить основанием не только для дифференцированного подхода в первичной психопрофилактике, но и для использования с этой целью иммунореабилитационных мероприятий.
Предложена теоретическая схема иммуномодулирующей терапии при эндогенных психических расстройствах.
Апробация и внедрение полученных результатов. Результаты исследования изложены в 39 статьях и 3 главах коллективной монографии «Шизофрения: уязвимость – диатез –стресс – заболевание».
Результаты исследования доложены на IX (2000), X (2001), XI (2002), XII (2003), XIII (2004) и XVI (2007) Всероссийских научно-практических конференциях неврологов «Нейроиммунология» (С.-Петербург, Россия) и представлены на международной конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем», посвященной 150-летию со дня рождения И. П. Павлова (С.-Петербург, Россия, 1999), на конференции с международным участием «Свободно-радикальные процессы: экологические, фармакологические и клинические аспекты» (С.-Петербург, Россия, 1999), на XII съезде психиатров России (Москва, 2000), на международной конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем», посвященной 75-летию со дня рождения А. М. Уголева (С.-Петербург, Россия, 2001), на V международной конференции «Проблемы загрязнения окружающей среды» (Волгоград – Пермь, Россия, 20001), на VI международном конгрессе «Аллергология и глобальная сеть, взгляд в новое тысячелетие» (Нью-Йорк, США, 2001), на VII международном конгрессе «Аллергия, иммунология и глобальная сеть» (Канны, Франция, 2002), на Всемирном конгрессе по клинической и иммунной патологии (Сингапур, Сингапур, 2002), на VI Съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов, III Российской конференции по иммунотерапии (Москва, Россия, 2006), на Международном симпозиуме «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии» (С.-Петербург, Россия, 2007).
Полученные результаты внедрены в практику отделения внебольничной психиатрии Психоневрологического научно-исследовательского института им. В. М. Бехтерева и лаборатории нейроиммунологии Института мозга человека РАН. Ряд теоретических положений используется в учебном процессе кафедры психиатрии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета.
Структура и объём работы. Работа состоит из главной части и 4 приложений. Главная часть включает введение, 6 глав, заключение и выводы. В приложениях помещены подробности, относящиеся к процедурам получения материала, а также результаты его статистической обработки. Объём работы составляет 637 страниц компьютерного текста (474 страницы главной части и 163 страницы приложения). Основной текст занимает 408 страниц. Работа содержит 259 таблиц (55 в главной части и 204 в приложении) и 11 рисунков. Список литературы включает 576 источников (363 на русском и 213 на иностранных языках).
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ