Бутома борис Георгиевич расстройства психонейроиммунного взаимодействия у больных эндогенными психическими заболеваниями

Вид материала

Автореферат

Содержание Корреляционные связи показателей состояния иммунной системы Клинико-иммунологические корреляции Исследование уровня интерлейкинов у больных шизофренией. Показатели средних величин и медиан индекса адгезии в присутствии изучаемых нейроантигенов в РТАЛ у больных шизофренией, депресс Органическое поражение головного мозга Реактивность (вариабельность) иммунного гомеостаза Органическое поражение головного мозга Эндогенные аффективные расстройства

Подобный материал:

• «заучивания десяти слов», 12.02kb.
• Приказ 17 апреля 1998 г. N 125 о стандартах (протоколах) диагностики и лечения больных, 716.63kb.
• «Расстройства депрессивного спектра с кардиалгическим синдромом у больных сердечно-сосудистыми, 919.54kb.
• Программа «Антисмог» в санатории «Валуево», 20.86kb.
• Республики Казахстан «О здоровье народа и системе здравоохранения», 54.7kb.
• Ф. И. О. – Плотников Глеб Вадимович, 270.12kb.
• Задачи : Оценить влияние комплекса кардиомакс на динамику клинической картины у больных, 60.17kb.
• Литература. Введение, 181.09kb.
• Стрессовые расстройства тревожно-депрессивного спектра у больных системной красной, 386.71kb.
• Тема лекции, 73.78kb.

Примечания к таблице 4: - на стр. 21.


Сказанное может быть принято как указание на развитие аутоиммунных реакций при эндогенных психических расстройствах уже в рамках дисфункциональных состояний.

Среди конкретных проявлений ранних дисфункциональных состояний заслуживают внимания психомоторные нарушения, обнаружившие наибольшее количество связей с показателями иммунного статуса, причем все связи положительные.

На связь моторных нарушений с ранними признаками шизофренического процесса указывал ещё K. Schneider [1959]. Позже появились сообщения о том, что моторные аномалии [Manschreck T.C., 1986; Manschreck T.C. et al., 2004; McGlashan T.H., Johannessen J.O., 1996] и психомоторные дисфункции [King H.E., 1991] могут рассматриваться как маркёры уязвимости и предикторы эндогенных психических заболеваний. Как указывает T.C. Manschreck [1986], тяжесть моторных нарушений обнаруживает прямую связь с тяжестью течения последующего заболевания. Моторные дисфункции сочетаются также с нарушением когнитивных способностей [Manschreck T.C., 2003]. Таким образом, можно предположить, что иммунная система через нейрогуморальные взаимодействия может влиять на функциональное состояние соответствующих нервных структур. Это подтверждается и тем, что в последние годы были получены данные о наличии общего рецепторного аппарата, чувствительного в клетках иммунной системы к нейромедиаторам, а в нервных клетках – к эндогенным иммуномодуляторам; иными словами, те и другие клетки реагируют на сходные лиганды [Столяров И.Д., Осетров Б.А. (ред.), 2002].

Связи между отдельными проявлениями константной формы психопатологического диатеза и показателями иммунного статуса имеют общие особенности: отрицательные корреляции с параметрами клеточного иммунитета и положительные – с показателями гуморального иммунитета (иммуноглобулин G и в меньшей степени иммуноглобулин М).


*******

Примечания к таблице 4:В таблице 4 параметры иммунного статуса организма и корреляционные связи обозначены также как и в таблице 3. Обозначение клинических проявлений различных форм психопатологического диатеза: 1 – наличие диатеза в целом; 2 – диатез ранний (ранние эпизодические формы психопатологического диатеза в целом); 3 – диатез поздний (поздние проявления эпизодической формы психопатологического диатеза в целом); 4 – промежуточный диатез (промежуточные формы психопатологического диатеза в целом); 5 – константный диатез (константные формы психопатологического диатеза в целом); 6 – эпизодические ранние формы диатеза: психомоторные нарушения; 7 - эпизодические ранние формы диатеза: сверхценные страхи; 8 - эпизодические ранние формы диатеза: неспецифические расстройства сна; 9 - эпизодические поздние формы диатеза: особые нарушения сна; 10 - эпизодические поздние формы диатеза: нарушения мышления и восприятия; 11 – эпизодические поздние формы диатеза: немотивированные спады настроения и активности; 12 - промежуточные формы диатеза: астенодистимические эпизоды; 13 – промежуточные формы диатеза: психосоматические и истерические реакции; 14 – диатез константный: социально-психологическая диссоциированность; 15 – диатез константный: несоответствие субъективных переживаний особенностям поведения; 16 – диатез константный: психический инфантилизм в целом; 17 – диатез константный: дефицитарность в интеллектуальной сфере; 18 – диатез константный: дефицитарность в эмоциональной сфере; 19 – диатез константный: дефицитарность в «энергетической сфере»; 20 – диатез константный: дефицитарность в коммуникативной сфере; 21– диатез константный: дефицит в сексуальной сфере.

Это даёт основание думать, что при эндогенных психических расстройствах гуморальный иммунитет может участвовать в формировании проявлений доклинических дисфункций (а в последующем и соответствующих клинических особенностей данной группы заболеваний).

Корреляционные связи интерлейкинов с клиническими проявлениями психопатологического диатеза также говорят о связи иммунной и нервной систем. Как известно, инициирующие сигналы могут передаваться от иммунной системы к нервной гуморальным путем; так, продуцируемые иммунокомпетентными клетками интерлейкины могут непосредственно проникать в нервную ткань и изменять функциональное состояние некоторых структур.

Полученные результаты можно рассматривать как свидетельство того, что иммунологические механизмы включаются в болезненный процесс уже на ранних этапах развития психической патологии. Это подтверждают выявленные в данной работе корреляционные связи количественных и функциональных показателей состояния иммунной системы с ранними проявлениями дисфункциональных состояний (ранняя форма психопатологического диатеза). В данном аспекте понятие психопатологического диатеза приобретает важный патофизиологический, а следовательно и патогенетический смысл. Можно констатировать, что психопатологический диатез, внешне проявляющийся фактор риска психического заболевания, является следствием дизрегуляторных нарушений нервной и иммунной систем, которые в свою очередь определяются уязвимостью как генетическим фактором риска психического заболевания. Последний может обусловливать наследуемую индивидуумом склонность к формированию патологических интеграций, охватывающих разные уровни структурно-функциональной организации нервной и иммунной систем.


Корреляционные связи показателей состояния иммунной системы

с преморбидными особенностями, продромальными проявлениями

и пререцидивной симптоматикой у больных эндогенными

психическими расстройствами


В работе был проведён корреляционный анализ показателей иммунного статуса с преморбидными особенностями личности больных, продромальными проявлениями и пререцидивными расстройствами при эндогенных психических заболеваниями. Были построены таблицы соответствующих корреляционных связей, аналогичные таблицам 3 и 4.

Существенных результатов при этом получить не удалось, однако, некоторые детали заслуживают внимания.

При анализе связей состояния иммунной системы и преморбидных особенностей личности установлены корреляции иммунных показателей с такими личностными особенностями как параноидные и шизоидные или диссоциальные черты.

Анализ связей состояния иммунной системы с продромальными симптомами эндогенных психических заболеваний позволил обнаружить корреляции иммунного статуса с такой особенностью продромальных явлений как дезавтоматизация (нарушение сознания собственной активности, утрата привычных стереотипов обыденных действий, спонтанности обыденных действий).

Анализ корреляционных связей состояния иммунной системы с характером пререцидивных расстройств позволяет лишь предварительно судить о том, что клинические проявления пререцидива (независимо от его картины) имеют некоторую связь с показателями клеточного иммунитета и нейроантигенами (антигеном нейрональных мембран, общим белком миелина и галактоцереброзидами С-1-типа). Появление указанных нейроантигенов в периферической крови является маркёром нарушений функционирования мембран нейронов и глии, которые обеспечивают трофическую функцию, пролиферативную функцию и проводимость. Последнее может иметь принципиальное значение для возникновения расстройств, непосредственно предшествующих развёрнутой манифестации психотических проявлений.


Клинико-иммунологические корреляции

отдельных показателей состояния иммунной системы организма


Исследование интерферонового статуса у больных эндогенными психическими расстройствами. В связи с тем, что к настоящему времени мало изученной остается роль в развитии психической патологии цитокинов (интерферонов и интерлейкинов) и ещё менее – роль нейроспецифических антигенов, был проведён анализ количественных изменений и нарушений взаимодействия между отдельными цитокинами.

Интерфероновый статус был исследован у 34 больных эндогенными психическими расстройствами, 25 из них страдали шизофренией (в возрасте в среднем 29±2,55 г.; средний возраст начала заболевания – 19,92±1,77 г., средняя длительность заболевания – 10,44±2,06 г.) и 9 больных – эндогенными аффективными расстройствами (в возрасте в среднем 31,44±3,02 г.; средний возраст начала заболевания – 22,11±2,03 г., средняя длительность заболевания – 7,11±1,79 г.).

Группу сравнения составили родственники этих же больных I степени родства, которые на момент обследования не имели клинических и лабораторных признаков инфекционных, воспалительных и аутоиммунных заболеваний и не обнаруживали верифицированных психических расстройств ни при исследовании, ни в прошлом.

Данные об общем содержании интерферонов в сыворотке крови у больных шизофренией и их родственников представлены на рис. 1. Видно, что содержание сывороточного интерферона у больных шизофренией (22,95±0,73 МЕ/мл) и их родственников (23,83±0,5 МЕ/мл) различается мало ( различия стати-

стически незначимы p >0,7), но повышенное достоверно (р< 0,00005) по отнош
ению к норме (8 МЕ/мл).


Рис. 1. Уровень сывороточного интерферона у больных

шизофренией и их родственников по сравнению с нормой.


И
сследование уровня эндогенного интерферона (показатель реактивности иммунной системы) обнаружило картину, представленную на рис. 2. Как видно на этом рисунке, уровень как интерферона- α/β (показатель активности неспецифической и противовирусной защиты), так и интерферона-γ (модулятор иммунного ответа) у больных шизофренией и их родственников различается мало (p>0,8), но у тех и у других значительно ниже нормального (p<0,00003). Уровень IFN-α/β составил у больных шизофренией 131,13±11,26 МЕ/ мл, а у


Рис. 2. Уровни интерферона α/β и γ у больных шизофренией

и их родственников по сравнению с нормой.

родственников этих больных 125,08±14,45 МЕ/мл., составляя (30,63±2,69)% и (25,02±2,17)% от нормы соответственно. Для IFN-γ показатели были следующими: у больных – 53,91±5,1 МЕ/мл. (25,84±2,49)% от нормы, а родственников – 59,56±12,48 МЕ/мл. (28,55±1,81)% от нормы.

Уровень сывороточного интерферона у больных эндогенными аффективными расстройствами (рис. 3) составил 21,02±3,53 МЕ/мл., мало отличаясь от его содержания (23,83±3,53 МЕ/мл) в группе родственников больных (p>0,3), но значительно повышен (p<0,00002) по отношению к норме (8 МЕ/мл).





Рис. 3. Уровень сывороточного интерферона у больных

аффективными расстройствами и их родственников по сравнению

с нормой


Исследование уровня эндогенного интерферона у больных эндогенными аффективными расстройствами представлено на рис. 4.


Рис. 4. Уровни интерферона альфа/бета и интерферона гамма у больных

аффективными расстройствами и их родственников по сравнению с нормой.

Уровень IFN-α/β у больных эндогенными аффективными расстройствами – 129,87±28,84 МЕ/мл, у родственников этих больных – 125,08±14,45 МЕ/мл., составляя (30,21±4,73)% и (25,02±2,17)% от нормы соответственно. Уровень IFN-γ у больных – 42,75±7,05 МЕ/мл. (19,73±2,11%) от нормы, а у родственников – 59,56±12,48 МЕ/мл. (28, 55±1,81%) от нормы. Уровень интерферона α/β, и интерферона γ у больных эндогенными аффективными расстройствами и их родственников различаются мало (p>0,8), но у тех и других значительно ниже нормы (p<0,000005).

Таким образом, сравнение уровней сывороточного интерферона и эндогенного интерферона у больных шизофренией и эндогенными аффективными расстройствами обнаруживают однонаправленные тенденции в изменения этих показателей.

Исследование уровня интерлейкинов у больных шизофренией.

Действие интерлейкинов (цитокинов) тесно связано с физиологическими и патофизиологическими реакциями организма [Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1998]. Цитокины – это продуцируемые иммунокомпетентными клетками низкомолекулярные белки, осуществляющие эндогенную регуляцию межклеточных взаимодействий [Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1998]. Несмотря на существование ряда работ, указывающих на роль интерлейкинов в мультифакториальном генезе шизофрении [Семке В. Я. с соавт., 2003; Muller N et al.,1999; Kronfol Z., Remick D.G., 2000; Cazuzullo C.L. et al., 2001], механизмы нарушения обмена этих белков при данном виде патологии остаются малоизученными.

Изучение продукции интерлейкинов (IL-4, IL-6, IL-8 и INF-γ) было проведено у 21 больного шизофренией и их родственников. Средний возраст больных в данной группе составил 30,35±2,64 года, длительность заболевания 12,56±2,18 года, возраст начала заболевания в среднем – 17,94±1,79. Исследование продукции интерлейкинов проведено в лаборатории нейроиммунологии Института мозга человека РАН. Распад корреляционных связей между изучаемыми интерлейкинами (рис.5) свидетельствует о нарушении регуляции клеточного гомеостаза и межклеточного взаимодействия в процессе иммунного ответа у больных шизофренией. Нарушение функции интерлейкинов может свидетельствовать о нарушении последовательности иммунных реакций врожденного и приобретенного иммунитета.

Исследование реакции гиперсенсибилизации к нейроспецифическим антигенам у больных эндогенными психическими расстройствами и органическим поражением головного мозга с психическими нарушениями. Ряд работ [Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., 2000, 2001; Шумилина А.П. с соавт.2000; Тузанкина И.А. с соавт. 2002; Скрипчинко Н.В., 2004; Столяров И.Д. с соавт. 2005] свидетельствует о том, что при органической патологии мозга, депрессии и шизофрении существует скрытая предрасположенность к нейроаллергии и аутоагрессии, которая может проявляться при остро возникающих повреждениях гематоэнцефалического барьера, связанных с

Родственники больных шизофренией

Больные шизофренией

Рис. 5. Корреляционные плеяды для интерлейкинов.


черепно-мозговыми травмами, патологическим психоэмоциональным стрессом и интоксикациями.

Формирование гиперчувствительности к нейроантигенам свидетельствует о наличии в центральной нервной системе деструктивных процессов и дисфункции ГЭБ.

В связи с неоднозначностью результатов исследований, приводимых в литературе, новизной проблемы и с целью уточнения характера наблюдаемых изменений, была изучена степень сенсибилизации реакции торможения адгезии лейкоцитов (РТАЛ, LAT-leukocytes adhesion test) к 4 нейроантигенам: (белку S-100, основному белку миелина – ОБМ, антигену нейрональных мембран – МемАг, галактоцереброзидам – Galc-1-типа) у 48 больных шизофренией, 16 больных эндогенными депрессивными расстройствами и 187 больных органической патологией головного мозга с психическими нарушениями.

Средние значения и медианы степени сенсибилизации к 4 нейроантигенам представлены в таблице 5.

Таблица 5 Показатели средних величин и медиан индекса адгезии в присутствии изучаемых нейроантигенов в РТАЛ у больных шизофренией, депрессией и органической патологией головного мозга
	Норма	Шизофрения	Эндогенные аффективные расстройства	Органическое поражение головного мозга
Белок S-100	м = 0,800 с =0,920	м = 0,660 с = 0,714	м = 0,730 с = 0,720	м = 0,710 с = 0,742
МемАГ	м = 0,570 с = 0,860	м = 0,770 с = 0,807	м = 0,740 с= 0,809	м = 0,730 с = 0,771
ОБМ	м = 0,850 с = 0,823	м = 0,855 с = 0,909	м = 0,710 с = 0,822	м = 0,865 с = 0,984
Galс-1-типа	м = 0,890 с = 0,910	м = 0,825 с = 0,909	м = 0,810 с = 0,814	м = 0,825 с = 0,888

Примечания: м – медиана, с – среднее значение показателя.


На основании проведенных исследований можно сделать следующие заключения.

1. Положительная реакция сенсибилизации в присутствии нейроантигена белка S-100 при шизофрении ниже нормы (но разница статистически незначима).

2. Индекс адгезии в присутствии антигена нейрональных мембран при шизофрении выше, чем при эндогенной депрессии (p<0,05), а при органической патологии головного мозга ниже (р<0,05); кроме того, индексы адгезии в присутствии антигена нейрональных мембран при шизофрении и эндогенной депрессии ниже нормы (p<0,05).

3. Индекс адгезии иммунокомпетентных клеток в присутствии основного белка миелина при эндогенной депрессии ниже, чем у больных с органической патологией головного мозга (р<0,01).

4. Индекс адгезии в присутствии галактоцереброзидов-C-I-типа при органической патологии головного мозга выше, чем у больных с эндогенными депрессивными расстройствами (р<0,05).

Анализ корреляционных плеяд (рис. 6) показал, что общая картина корреляционных связей при органической патологии головного мозга в основных чертах такая же что и в общей выборке, а при эндогенных психических расстройствах резко от неё отличается. При шизофрении наиболее выражены связи между: 1) основным белком миелина и галактоцереброзидами-С-1 типа, 2) антигеном нейрональных мембран и галактоцереброзидами-С-1 типа и 3) антигеном нейрональных мембран и белком S-100 (все связи положительны). При эндогенных депрессиях наиболее сильна связь (положительная) между антигеном нейрональных мембран и галактоцереброзидами-С-1 типа (0,929). Эти результаты свидетельствуют о разной степени взаимосвязи и вовлеченности в механизмы нейроиммунного взаимодействия (при психических расстройствах эндогенного и органического генеза) нейрональных, астроцитарных и олигодендроглиальных элементов, маркерами которых являются изучаемые нейроантигены.

Связь динамики психического состояния и показателей состояния иммунной системы при параноидной шизофрении можно обнаружить и на клиническом уровне.


Реактивность (вариабельность) иммунного гомеостаза

как основа биологической составляющей функционального диагноза у больных эндогенными психическими расстройствами


Сопоставление показателей иммунного гомеостаза у больных шизофренией, эндогенной депрессией, органическим поражением головного мозга и рассеянным склерозом с нормой выявило общие тенденции изменений иммунологических показателей в исследуемых группах больных. Все эти группы клинически гетерогенны, в связи с чем было проведено исследование реактивности (вариабельности) иммунной системы дифференцированно в зависимости от нозологического диагноза, верифицированного по МКБ-10. Известно, что возможность адекватно реагировать на изменение гомеостаза определяется подвижностью отдельных компонентов иммунной системы или всей системы в целом. Способность поддерживать гомеостаз организма определяет сущность адаптационно-компенсаторных реакций.

Результаты анализа вариабельности параметров клеточного, гуморального иммунитета и степени сенсибилизации к изучаемым нейроантигенам дают основания сделать вывод о том, что при нейропсихической патологии, вне зависимости от этиологического фактора отмечаются сходные нарушения