Geum.ru

Президента Российской Федерации (по адресу: 103875, Москва, ул. Воздвиженка, д ) Сдиссертацией можно ознакомиться в библиотеке фгу «унмц» уд президента РФ по адресу: 121359, Москва, ул. Маршала Тимошенко,21. автореферат

Вид материалаАвтореферат
Практические рекомендации
Список печатных работ
Зыков К.А
Зыков К.А
Зыков К.А.
Подобный материал:
1   2   3   4   5

3.5 Гипотетический механизм действия ультра-низких доз Мф и ЦсА

На основании полученных в ходе работы данных нами разработан гипотетический механизм действия ингаляций ультра-низких доз Мелфалана и Циклоспорина А, представленный на Рисунке 8.

Наблюдаемые клинико-иммунологические, функциональные, эндоскопические и морфологические взаимосвязи– снижение экспрессии CD25 и CD95 на клетках периферической крови, увеличение фагоцитарной активности нейтрофилов и фагоцитарного числа в периферическом кровотоке, коррелирующие с положительной динамикой клинических, эндоскопических и морфологических признаков, увеличение уровней ИФН-, ИЛ-5 и ИЛ-8 в жидкости бронхиального смыва, снижение уровня растворимого рецептора ИЛ-2 в сыворотке крови – могут являться маркерами эффективности проводимой терапии. Данные маркеры могут быть использованы не только для оценки эффективности лечения, но и для определения показаний к дифференцированному назначению ингаляций ультранизких доз Мелфалана и Циклоспорина А в зависимости от исходных изменений как клинических, так и иммунологических параметров.

Рисунок 8



Обобщая все вышеизложенное, можно отметить, что при снижении дозы препаратов снижается их токсичность, уменьшается количество мишеней для действия препаратов, что приводит к повышению специфичности. При снижение дозы механизм действия препаратов связан не с цитостатическим эффектом, а с иммуномодулирующим.

Полученные нами данные свидетельствуют о влиянии ингаляций ультранизких доз Мелфалана и Циклоспорина А на патогенетические механизмы развития астмы, что связано с модулированием процессов воспаления в результате блокады рецептора ИЛ-2 Мелфаланом и блокадой экспрессии генов синтеза ИЛ-2 и растворимого рецептора ИЛ-2 Циклоспорином А. Все вышеизложенное позволило создать новый метод лечения обострений умеренной и тяжелой персистирующей БА ингаляциями ультра-низких доз Мелфалана и стабильного течения БА - ингаляциями ультра-низких доз Циклоспорина А.


ВЫВОДЫ:
  1. Ингаляции ультра-низких доз Мелфалана для лечения обострений, а Циклоспорина А – для лечения стабильной персистирующей бронхиальной астмой средне-тяжелого и тяжелого течения являются безопасным методом лечения пациентов, не проявляя цитопатогенного действия.
  2. Ингаляции ультра-низких доз Мелфалана для лечения обострений, а Циклоспорина А – для лечения стабильной персистирующей бронхиальной астмой средне-тяжелого и тяжелого течения являются эффективным методом лечения с продолжительностью положительного эффекта до 8 месяцев, выражающимся в снижении тяжести обострений, потребности в короткодействующих β2-агонистах, повышении толерантности к физической нагрузке.
  3. Показатели механики внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой при лечении низкими дозами иммунодепрессивных препаратов (Мелфалан и Циклоспорин А) улучшаются как непосредственно после проведенного курса ингаляций (достоверное увеличение FEV1), так и на протяжении 6-месячного наблюдения (снижение циркадных колебаний PEF).
  4. Противовоспалительное действие ингаляций ультра-низких доз Мелфалана при эндоскопическом исследовании выражается в достоверном снижении гиперемии, отека и вязкости секрета.
  5. Противовоспалительное действие Мелфалана приводит к регенеторным изменениям эпителия, вплоть до восстановления его структурной целостности как пласта, выявленным при гисто- и ультраструктурном исследовании, что отражает взаимосвязь иммунологических и морфологических изменений при лечении пациентов с бронхиальной астмой ингаляциями Мелфалана.
  6. Ингаляции ультра-низких доз Мелфалана и Циклоспорина А не оказывают иммунодепрессивного действия на лимфоцитарное и фагоцитраное звенья иммунитета, демонстрируя иммунотропную активность.
  7. В алгоритме лабораторной диагностики эффективности ингаляций ультра-низких доз Мелфалана и Циклоспорина-А наиболее информативным маркером служит снижение экспрессии CD25 и CD95.
  8. Иммуномодулирующие эффекты ингаляций ультра-низких доз Мелфалана и Циклоспорина-А опосредуются через цитокины – ИЛ-5, ИЛ-8, растворимый рецептор ИЛ-2, ИФН-.
  9. Выявлена взаимосвязь клинических и иммунологических показателей, доказывающая ключевой характер иммунотропного действия ультра-низких доз иммунодепресивных препаратов. При лечении Мелфаланом интенсивность кашля, тяжесть приступов и нарушение толерантности к физической нагрузке коррелируют с CD95, а степень выраженности одышки с фагоцитарным числом, вязкость и характер секрета коррелируют с CD95 и фагоцитарным числом. При лечении Циклоспорином А частота приступов коррелирует с CD8 и с фагоцитарной активностью нейтрофилов, а кашель, частота использования 2-агонистов, частота и тяжесть приступов с фагоцитарным числом, и нарушение толерантности к физической нагрузке с CD20. У пациентов, получавших ингаляции ультра-низких доз Мелфалана.
  10. Выявлена дозозависимость эффекта Мелфалана на биохимические параметры эритроцитов при ультра-низких концентрациях препарата в среде приводящего к улучшению оксидантно-антиоксидантного статуса, при обычных терапевтических концентрациях – к усилению оксидантного стресса.


ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
  1. Учитывая доказанную в ходе исследования безопасность и клиническую эффективность, пациентам с обострением умеренной персистирующей и тяжелой персистирующей бронхиальной астмы рекомендовано проведение курса ингаляций ультра-низкими дозами алкилирующего препарата Мелфалан (0,1 мг) в течение 5 дней ежедневно.
  2. Учитывая доказанную в ходе исследования безопасность и клиническую эффективность, пациентам со стабильным течением умеренной персистирующей и тяжелой персистирующей бронхиальной астмы рекомендовано проведение курса ингаляций ультра-низкими дозами иммунодепрессивного препарата Циклоспорин А.
  3. При определении пациентов, для лечения которых могут применяться разработанные методики, необходимо использовать выработанные показания/противопоказания.
  4. При применений ингаляций ультра-низких доз Мелфалана и Циклоспорина А необходимо проведение комплекса предварительных исследований (компьютерная спирометрия по стандартной методике с проведением бронхолитической пробы с 400 мкг сальбутамола; рентгенологическое исследование легких, электрокардиографическое исследование; лабораторные анализы: общий анализ крови с оценкой лейкоцитарной формулы; общий анализ мочи; биохимический анализ крови (общий белок, мочевина, креатинин, АсАТ, АлАТ, билирубин, глюкоза, С-реактивный белок) с повторением функциональных и лабораторных исследований после проведения курса ингаляций.
  5. Больным умеренной персистирующей и тяжелой персистирующей бронхиальной астмой в комплекс обследования рекомендовано включение иммунологических методов обследования с проведением фенотипирования лимфоцитов периферической крови с определением маркеров активации, показателей фагоцитоза и уровней цитокинов в сыворотке крови и жидкости бронхиального смыва для оценки эффективности проводимого лечения.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ,

ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.
  1. Соколов Е.И., Зыков К.А. и др. Ингаляции ультра-малых доз алкилирующих препаратов в лечении бронхиальной астмы. Пульмонология, 2002, №3, с.82-89.
  2. Соколов Е.И., Пухальский А.Л., Зыков К.А. и др. Иммуномодулирующие эффекты ингаляций ультра-низких доз алкилирующего цитостатика мелфалана у больных бронхиальной астмой. Пульмонология, 2002, №5, с.81-86.
  3. Соколов Е.И., Зыков К.А., Цыпленкова В.Г. и др. Сравнительная морфологическая характеристика слизистой оболочки бронхов у больных хроническим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой. Архив патологии, 2000, №4, Том 62, с.31-37.
  4. Патент РФ на изобретение «Препарат для лечения бронхиальной астмы» по заявке №2008115088/14(016791) (приоритет от 21.04.2008) -получено положительное решение от 16.12.2008 на выдачу патента РФ на изобретение. Авторы: К.А.Зыков, Е.И.Соколов и др.
  5. Патент РФ на изобретение «Препарат для лечения бронхиальной астмы» по заявке №2008115088/14(016789) (приоритет от 21.04.2008) -получено положительное решение от 16.12.2008 на выдачу патента РФ на изобретение. Авторы: К.А.Зыков, Е.И.Соколов и др.
  6. Патент РФ на изобретение №2162322 от 27.01.2001 «Препарат для лечения бронхиальной астмы и способ ее лечения». Авторы: Е.И.Соколов, К.А.Зыков и др.
  7. Соколов Е.И., Зыков К.А., Пухальский А.Л. и др. Новый метод лечения бронхиальной астмы ингаляциями ультра-малых доз алкилирующих препаратов. Сб.научный трудов Московского государственного медико-стоматологического университета «Актуальные проблемы пульмонологии» М.2004, с.80-84.
  8. Рвачева А.В., Лебедев С.Н., Зыков К.А Влияние ингаляций низких доз иммунодепрессивных препаратов на клеточное звено иммунитета больных тяжелой бронхиальной астмой. Сб.научный трудов Московского государственного медико-стоматологического университета «Актуальные проблемы пульмонологии-2006» М.2006, с.81-85.
  9. Рвачева А.В., Лебедев С.Н., Зыков К.А Иммунологические критерии оценки эффективности ингаляций ультра-низких доз алкилирующего цитостатика Мелфалана у больных тяжелой бронхиальной астмой. Сб.научный трудов Московского государственного медико-стоматологического университета «Актуальные вопросы клинической медицины» М.2005- с.134-135.
  10. Зыков К.А., Рвачева А.В., Гришина Т.И. Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов при лечении больных бронхиальной астмой ингаляциями ультра-низких доз алкилирующих цитостатиков. Сборник трудов 4 Конгресса РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», М.2001, Том II с.442
  11. А.В.Аверьянов, К.А.Зыков. Роль протеазно-антипротеазного дисбаланса в развитии эмфиземы легких. Респираторная медицина, №1, 2007, с.29-35
  12. Зыков К.А., В.И.Шевелев, А.В.Рвачева и др. новый метод лечения стероидзависимой бронхиальной астмы ингаляциями ультра-низких доз алкилирующего препарата Мелфалан. Астма, 2003, Том 4, №1, с.64.
  13. Зыков К.А., Рвачева А. В., Босых Е.Г. Роль эозинофильного катионного протеина в оценке аллергических реакций немедленного типа. Сборник научных трудов XVII Национального конгресса по болезням органов дыхания, Казань, 2007 год.
  14. Е.И.Соколов, К.А.Зыков, А.В. Рвачева и др. Оценка функционального состояния фагоцитов при лечении ультра-низкими дозами Алкерана. Russian Journal of Immunology, 1999, Vol.4, Suppl.1, p.120
  15. K.Zykov, S.Lebedev, A. Rvacheva et al. The inhalations of low-doses of cyclosporin A for bronchial asthma treatment. European Respiratory Journal, 2005, Vol. 26, Suppl.49, P428
  16. K.Zykov, A.Pukhalsky, T. Grishina, A. Rvatcheva et al. Immunomodulating activity of inhalations of ultra-low doses of alkylating drug melphalan for severe bronchial asthma treatment. European Respiratory Journal, 2004, Vol.24, Suppl. 48, P3564.
  17. K.Zykov, V.Shevelev, et al. Gaining the control over severe asthma with the inhalations of very low doses of alkylating drug European Respiratory Journal, 2002, Vol.25, Suppl.48, P448.
  18. E.Sokolov, K.Zykov, A.Pukhalsky, et al. The inhalation of very low doses of alkylating drug as the treatment of severe asthma: five-year results. European Respiratory Journal, 2002, Vol. 25, Suppl.48, P449
  19. K.A.Zykov, V.I.Shevelev, et al. New method of treatment of steroid-dependant asthma with inhalations of ultra-low doses of alkylating drug: clinical results. European Respiratory Journal, 2001, Vol. 21, Suppl.41, P424
  20. A.E.Polivanova, K.A.Zykov, A.V.Averyanov et al. Neutrophil elastase in severe COPD and asthma exacerbation. European Respiratory Journal, 2006, Vol. 28, Suppl.50, P424
  21. E.I. Sokolov, K.A. Zykov, et al. Inhalations of ultra-low doses of alkylating drug for the treatment of steroid-dependant asthma: anti-inflammatory effect of therapy. European Respiratory Journal, 2001, Vol. 21, Suppl.41, P1798
  22. E.I.Sokolov, K.A.Zykov et al: Therapy of asthma with melphalan: paradoxical effect of alkylating drug inhalation. European Respiratory Journal, 1999, Vol. 14, Suppl.30, P2225
  23. V.G.Tsyplenkova, K.A.Zykov, E.I.Sokolov. Therapy of steroid-dependent asthma with inhalation of very low doses of the melphalan: ultrastructural changes of bronchial epithelium. European Respiratory Journal, 2000, Vol. 16, Suppl.31, P620
  24. E. I. Sokolov, A. L. Pukhalsky, G. V. Shmarina, K. A. Zykov Inflammatory signs in asthmatic patients treated with inhaled alkylating drug in ultra-low doses. European Respiratory Journal, 2000, Vol. 16, Suppl.31, P1975
  25. K. A. Zykov, V. G. Tsyplenkova, A. L. Pukhalsky et al. New approach to treatment of steroid-dependent asthma: inhalation of very low doses of alkylating drug. European Respiratory Journal, 2000, Vol. 16, Suppl.31, P2460
  26. A.Pukhalsky, K.Zykov Ultra-low doses of Melphalan in the treatment of patients with severe asthma: basis of new approach. 3-d Congress of EuropeanRegion International Union against Tuberculosis and Lung Diseases (IUATLD) Suppl. book, May, 2004. P.206
  27. A.Pukhalsky, G.Shmarina, K.Zykov, et al. Disturbance of pro-inflammatory cytokine production in patients with cystic fibrosis lung disease. European Respiratory Journal, 2005, Vol. 26, Suppl.49, P2578
  28. A.Pukhalsky, G.Shmarina, K.Zykov et al. Disturbance of pro-inflammatory cytokine production in patients with cystic fibrosis lung disease. September 2005, European Respiratory Journal, 2005, Vol.26, Suppl.49, p2578.
  29. Рвачева А.В. Зыков К.А. Влияние ингаляций ультра-низких доз алкилирующих цитостатиков на субпопуляционный состав лимфоцитов у больных бронхиальной астмой. / Сборник трудов XXIV Юбилейной Итоговой научной конференции молодых ученых, посвященной 80-летию МГМСУ, Москва – 2002, с.18.
  30. Лебедев С.Н., Зыков К.А., Рвачева А.В. Оценка безопасности и клинической эффективности ингаляций ультра-малых доз алкилирующих цитостатиков в лечении бронхиальной астмы. /Сборник трудов XXV Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва – 2003 (апрель), с.24.
  31. Вахрушкина О.Е., Рвачева А.В., Дмитриева Е.А., Зыков К.А. Эффективность и безопасность иммуномодулятора Серамила в комплексной терапии обострений хронического бронхита.// Сб. трудов XXVII Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ. – Москва, 2005. – с.78-80.
  32. Матько Л.Ю., Гришина Т.И., Зыков К.А., Михайлова А.А. Иммуномодуляторы в комплексной терапии обострений хронического бронхита. Российский аллергологический журнал, 2006, №3, стр.63-68.
  33. Рвачева А.В., Зыков К.А., Лебедев С.Н. Иммуномодулирующие свойства ингаляций ультра-низких доз алкилирующего цитостатика Мелфалана у больных бронхиальной астмой. /Сборник трудов XXV Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва – 2003, с.25.
  34. Рвачева А.В., Лебедев С.Н., Зыков К.А. Исследование фагоцитоза у больных бронхиальной астмой при лечении ингаляциями ультра-низких доз иммунодепрессивных препаратов. / Сборник трудов XXIV Юбилейной Итоговой научной конференции молодых ученых, посвященной 80-летию МГМСУ, Москва – 2002, с.18.
  35. Зыков К.А., Рвачева А.В. Отдаленные результаты лечения пациентов с бронхиальной астмой ингаляциями низких доз алклилирующего препарата Мелфалан. Сборник трудов XXIII Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва – 2001, с.46.
  36. Зыков К.А., Рвачева А.В. Механизмы иммунотропного действия ингаляций низких доз Мелфалана. Сборник трудов XXIII Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва – 2001, с.57.