На правах рукописи
| Вид материала | Документы |
- Печатная или на правах рукописи, 21.09kb.
- Удк 796/799: 378 , 770.24kb.
- На правах рукописи, 399.58kb.
- На правах рукописи, 726.26kb.
- На правах рукописи, 1025.8kb.
- На правах рукописи, 321.8kb.
- На правах рукописи, 552.92kb.
- На правах рукописи, 514.74kb.
- На правах рукописи, 670.06kb.
- На правах рукописи, 637.26kb.
В распределении частот аллелей и генотипов маркера R335C в обеих группах отмечено преобладание содержания аллеля Arg и генотипа Arg/Arg (Табл. 6). Гомозиготный генотип Cys/Cys не был обнаружен ни в группе больных, ни в контрольной группе. Минорный аллель Cys встречался в обеих группах примерно с одинаковой частотой 2-3%. Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов маркера R335C не выявил статистически достоверных различий между группами, что свидетельствует об отсутствии ассоциации данного маркера с развитием БА.
В результате сравнения частот генотипов и аллелей полиморфных маркеров M31R и R335C гена IL8RA в группах больных БА различной степени тяжести обнаружено, что данные маркеры не ассоциированы с тяжестью течения БА.
Анализ встречаемости гаплотипов по маркерам M31R и R335C не показал достоверных различий в их частотах между группами с наличием и отсутствием БА. Также не было получено ассоциации гаплотипов с тяжестью течения атопической БА.
На данный момент известно всего две работы, в которых проводилось изучение ассоциации полиморфных маркеров M31R и R335C гена IL8RA с развитием БА. В одной публикации немецкими учеными было показано, что носительство аллеля Arg маркера M31R и аллеля Cys маркера R335C является фактором риска развития БА (Stemmler et al, 2005). В другом же исследовании не было установлено ассоциации данных маркеров с БА (Puthothu et al, 2006).
Показанная в нашей работе ассоциация маркера M31R гена IL8RA с атопической БА согласуется с результатом немецкой группы исследователей (Stemmler et al, 2005). Данный полиморфный маркер приводит к замене метионина на аргинин во внеклеточном домене рецептора, поэтому такая замена может влиять на связывание белка с IL8RA и стабильность комплекса лиганд-рецептор. Поскольку при взаимодействии ИЛ-8 с нейтрофилами посредством IL8RA происходит активация нейтрофилов и их направленная миграция в очаг воспаления, а также дополнительная выработка нейтрофилами ИЛ-8, возможно, данная замена в IL8RA увеличивает сродство рецептора к ИЛ-8 и приводит к последующей сверхэкспрессии ИЛ-8 нейтрофилами. В результате развивается воспалительный процесс, а в дальнейшем – хроническое воспаление дыхательных путей.
Отсутствие ассоциации маркера R335C гена IL8RA с развитием БА было также ранее показано немецкими учеными (Puthothu et al, 2006). Поэтому можно предположить, что замена аргинина на цистеин во внутриклеточном домене IL8RA не влияет на передачу сигнала внутри клетки.
- Исследование ассоциации полиморфного маркера Asp299Gly гена TLR4 с атопической БА.
В последнее время большой интерес вызывает гипотеза, согласно которой, длительный контакт с микробным антигеном или перенесенные в раннем возрасте инфекции играют защитную роль в предрасположенности к Th2-опосредованным атопическим заболеваниям. Данные факты можно объяснить дисбалансом в образовании клеток Th1 и Th2 из наивных T-хелперов с последующим смещением равновесия в сторону Th2-опосредованного иммунного ответа и развитием аллергических заболеваний. Следовательно, мутации в генах, продукты которых вовлечены в распознавание микробных антигенов, могут вносить серьезный вклад в предрасположенность к развитию аллергических заболеваний и БА (Yamada et al, 2005).
Toll-подобный рецептор 4 (TLR-4) представляет собой рецептор, который связан с внеклеточным распознаванием липополисахарида (ЛПС) бактерий (Рис. 4).
Р
ис. 4. Клеточный рецепторный комплекс для ЛПС бактерий, основным компонентом которого является Toll-подобный рецептор 4.Ген TLR4 расположен на хромосоме 9q32-33. Полиморфный маркер Asp299Gly гена TLR4 представляет собой однонуклеотидную замену А → G в положении +896 в экзоне 3, приводящую к аминокислотной замене аспарагиновой кислоты на глицин в положении 299 полипептидной цепи во внеклеточном домене рецептора (Liang et al, 2005). Посредством данного домена происходит прямое взаимодействие рецептора с лигандами микроорганизмов. Было обнаружено, что маркер Asp299Gly гена TLR4 ассоциирован со снижением иммунного ответа на ЛПС бактерий, в результате уменьшения клеточной экспрессии TLR4 с последующим прекращением взаимодействия TLR-4 с ЛПС (Arbour et al, 2000). В другом исследовании было показано, что данный полиморфный маркер является ответственным за подавление передачи сигнала рецептором и уменьшение воспалительной реакции на грамм-отрицательные бактерии (Kiechl S et al, 2002).
В нашей работе было отмечено преобладание в обеих группах содержания аллеля Asp и генотипа Asp/Asp полиморфного маркера Asp299Gly (Табл. 8). Частоты минорного аллеля Gly и гомозиготного генотипа Gly/Gly в контрольной группе практически не отличались от таковых в группе больных. При исследовании распределения частот аллелей и генотипов данного маркера между группами не было выявлено статистически достоверных различий, что свидетельствует об отсутствии прямой ассоциации данного маркера с развитием атопической БА.
Таблица 8.
Распределение аллелей и генотипов полиморфного маркера Asp299Gly гена TLR4 в группах с наличием (БА+) и отсутствием (БА–) атопической БА.
| Аллели и генотипы | Частота аллелей и генотипов | p | |
| «БА+» | «БА–» | ||
| Аллель Asp | 0,919 | 0,940 | > 0,05 |
| Аллель Gly | 0,081 | 0,060 | |
| Генотип Asp/Asp | 0,865 | 0,881 | > 0,05 |
| Генотип Asp/Gly | 0,109 | 0,119 | > 0,05 |
| Генотип Gly/Gly | 0,026 | 0 | > 0,05 |