Geum.ru

На правах рукописи

Вид материалаДокументы
Исследование ассоциации полиморфного маркера С(
Таблица 5. Распределение аллелей и генотипов полиморфного маркера С(–703)Т гена
Подобный материал:
1   2   3   4   5   6   7
В результате сравнения частот аллелей и генотипов маркера C(–1055)T в группах, разделенных по степени тяжести БА, была выявлена выраженная ассоциация маркера C(–1055)T с тяжестью БА, что отразилось в снижении частоты встречаемости генотипа СС в группе больных со средней и тяжелой степенью астмы, с одновременным увеличением встречаемости генотипа СT в этой группе. Данные различия являются статистически достоверными, при этом носительство генотипа СТ связано с более тяжелым течением атопической БА (OR=2,16, 95% CI [1,44–3,98]), а генотип СС, напротив, связан с легким течением астмы (OR=0,54, 95% CI [0,34–0,87]) у русских пациентов г. Москвы (Табл. 3).

Для полиморфного маркера R130Q гена IL13 ассоциации с тяжестью течения заболевания установлено не было.

Для того чтобы оценить комбинированный вклад маркеров C(–1055)T и R130Q гена IL13 в патогенез БА, мы провели сравнительный анализ частот встречаемости гаплотипов в группе больных атопической БА и группе здорового контроля. Данный анализ не выявил достоверных различий в частотах встречаемости гаплотипов между группами. Также не было обнаружено ассоциации гаплотипов с тяжестью течения БА.

Наши результаты для маркера C(–1055)T гена IL13 отличаются от большинства исследований, проведенных на европейских популяциях, в которых была обнаружена достоверная ассоциация полиморфного маркера C(–1055)T с развитием БА (van der Pouw Kraan et al, 1999; Howard, 2001). Ассоциация генотипа ТТ с заболеванием также была подтверждена в США на выборке афроамериканцев (Moissidis et al, 2005). Однако нами была установлена ассоциация маркера C(–1055)T с тяжестью течения БА, что согласуется с важной ролью интерлейкина-13 в прогрессии аллергического воспаления и развитии фиброза бронхов.

Литературные данные по ассоциации маркера R130Q с развитием БА противоречивы. Так, в нескольких работах демонстрируется связь данного маркера с БА и уровнем общего IgE (Heinzmann et al, 2000 и 2003). Однако другие исследователи не выявили никакой ассоциации данного маркера с развитием БА (Leung et al, 2001, Hummelshoj et al, 2003). Полученные нами данные также не демонстрируют ассоциации между маркером R130Q и развитием атопической БА. Подобная противоречивость результатов может быть объяснена влиянием различных популяционных факторов на частоты аллелей и генотипов данного маркера, а также разными критериями включения/исключения индивидов в выборки.

Отсутствие ассоциации маркера R130Q с развитием заболевания и его прогрессией объясняется, по-видимому, тем, что ИЛ-13 реализует свои эффекторные функции через взаимодействие со специфическим рецептором, а данная замена никак не влияет на кинетику связывания белка с рецептором и стабильность комплекса лиганд-рецептор.

    1. Исследование ассоциации полиморфного маркера С(–703)Т гена IL5 с атопической БА.

Интерлейкин-5 (ИЛ-5) является мощным активатором эозинофилов, которые в свою очередь, провоцируют развитие воспаления, приводящего к обструкции и гиперреактивности дыхательных путей. ИЛ-5 – один из основных факторов, контролирующих созревание и функциональную активность эозинофилов (Campbell et al, 1987; Lopez et al, 1988). Также ИЛ-5 играет важную роль в дифференцировке В-лимфоцитов, активированных специфическим антигеном или митогеном (Takatsu et al, 1988) и усиливает продукцию иммуноглобулинов этими клетками (Takatsu et al, 1988; Feghali, Wright, 1997).

Ген IL5 локализован на хромосоме 5q31.1 (Sutherland et al, 1988) в кластере 5q31-33 с другими генами интерлейкинов (Boulay et al, 1992). Обнаружено сцепление локуса 5q31.1 с атопической БА (Marsh et al, 1994), уровнем циркулирующих эозинофилов (Martinez et al, 1998) и аутосомно-доминантной семейной эозинофилией (Rioux et al, 1998). Исследованный в данной работе полиморфный участок С(–703)Т представляет собой однонуклеотидную замену C → T в положении –703 в промоторной области гена IL5.

Рис. 2. Пример спектра MALDI-TOF, по которому проводилась идентификация аллелей и генотипов маркера С(–703)Т гена IL5 (на спектре представлен гетерозиготный генотип СT). Первый пик соответствует интактному праймеру с массой 2482 Да, второй пик и третий пик – праймерам, удлиненным с 3’-конца на ddA и ddG, соответственно.

Таблица 5.

Распределение аллелей и генотипов полиморфного маркера С(–703)Т гена IL5 в группах с наличием (БА+) и отсутствием (БА–) атопической БА.


Аллели и генотипы
Частота аллелей и генотипов

p

«БА+»
«БА–»

Аллель С
0,731
0,694
> 0,05

Аллель Т
0,269
0,306

Генотип СС
0,528
0,485

> 0,05

Генотип СT
0,406
0,418
> 0,05

Генотип TT
0,066
0,097
> 0,05