Geum.ru

На правах рукописи

Вид материалаДокументы
CC (0,528 против 0,485 в контрольной группе) и уменьшение содержания генотипа CT
Исследование ассоциации полиморфных маркеров M31R
Таблица 6. Распределение аллелей и генотипов полиморфных маркеров M31R и R335C
Подобный материал:
1   2   3   4   5   6   7
В распределении генотипов в группе больных БА наблюдалось возрастание доли генотипа CC (0,528 против 0,485 в контрольной группе) и уменьшение содержания генотипа CT (0,406 против 0,418 в контрольной группе) (Табл. 5). Генотип TT встречался очень редко как в группе больных, так и в группе здоровых индивидов. Частота аллеля Т в обеих группах составляет 27-30%, что согласуется с частотой данного аллеля в немецкой популяции – 29% (Kabesch et al, 2007). В распределении аллелей в группе больных БА наблюдалось возрастание доли аллеля C (0,731 против 0,694 в контрольной группе), при уменьшении содержания аллеля T (0,269 против 0,306 в контрольной группе). В обеих группах наиболее часто встречался аллель C (0,731 и 0,694 в группах «БА+» и «БА–», соответственно). Различия в частотах генотипов и аллелей между группами являются статистически недостоверными. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии ассоциации полиморфного маркера С(–703)Т гена IL5 с развитием атопической БА.

Также не было выявлено никакой ассоциации данного маркера с тяжестью течения БА.

Известно очень небольшое количество работ, связанных с поиском ассоциации полиморфного маркера С(–703)Т гена IL5 с БА. С помощью анализа сцепления на русских семьях из г. Томск была выявлена ассоциация аллеля C с БА, повышенной бронхореактивностью и атопией по данным кожных аллергопроб (Фрейдин и др., 2000 и 2002). В данной работе исследовалось наследование аллелей у больных БА, но не было проведено сравнительного анализа со здоровым контролем. Также известны две публикации, сфокусированные на роли маркера С(–703)Т гена IL5 в развитии и течении БА у детей. В одной работе показана ассоциация маркера С(–703)Т со снижением спирометрических показателей тяжести БА у корейских детей, однако ассоциации с БА получено не было (Hong et al, 2005). В другой работе был установлен пониженный риск развития атопической БА у носителей аллеля T, а также данный аллель проявляет защитный эффект по отношению к атопии (Kabesch et al, 2007). В нашей работе распределение аллелей тоже показало возрастание доли аллеля C и уменьшение доли минорного аллеля T у больных БА по сравнению со здоровым контролем, однако статистически достоверных различий получено не было.

Функциональная роль полиморфного маркера С(–703)Т на данный момент не известна, однако предполагают, что данная замена в промоторе гена может приводить к изменению экспрессии IL5 и опосредованно влиять на специфические процессы, имеющие место при БА, например, на рекрутинг эозинофилов. При этом сама по себе замена может не оказывать влияние на предрасположенность к развитию БА, что и нашло отражение в полученных нами результатах.

    1. Исследование ассоциации полиморфных маркеров M31R и R335C гена IL8RA с атопической БА.

Интерлейкин-8 (ИЛ-8) вовлечен в процесс стимуляции, развития и поддержания острого воспалительного процесса (Harada et al, 1994). Важная роль ИЛ-8 в патофизиологии бронхиальной астмы человека была подтверждена во многих исследованиях (Remick et al, 2005; Heinzmann et al, 2004; Nocker et al, 1996). Взаимодействуя со своим рецептором IL8RA (CXCR1), ИЛ-8 приводит к активации и направленной миграции в очаг воспаления лейкоцитов и нейтрофильных гранулоцитов, представляющих первую линию неспецифической защиты организма (Kunkel et al, 1991; Sarmiento et al, 2009). Рецептор IL8RA играет критическую роль в трансдукции сигнала ИЛ-8 в нейтрофилах (Рис. 3), поэтому интересной задачей является изучение вклада гена IL8RA в развитие БА.

Рис. 3. Взаимодействие ИЛ-8 со своими рецепторами на нейтрофилах.

Ген IL8RA локализован на хромосоме 2q35. Установлено, что данный хромосомный регион связан с повышенным уровнем общего IgE у больных БА (Xu et al, 2000). В этом гене обнаружен ряд полиморфных участков, в том числе маркер M31R гена IL8RA, представляющий собой однонуклеотидную замену G → T в положении +92 в экзоне 2, приводящую к аминокислотной замене аргинина на метионин в положении 31 полипептидной цепи внеклеточного N-домена рецептора. Другой полиморфный маркер гена IL8RA – R335C, представляет собой однонуклеотидную замену C → T в положении +1003 в экзоне 2, приводящую к аминокислотной замене аргинина на цистеин в положении 335 полипептидной цепи внутриклеточного C-домена рецептора.


Таблица 6.

Распределение аллелей и генотипов полиморфных маркеров M31R и R335C гена IL8RA в группах с наличием (БА+) и отсутствием (БА–) атопической БА.


Аллели и генотипы
Частота аллелей и генотипов
p
OR и 95% CI

«БА+»
«БА–»

M31R

Аллель Met
0,968
0,992
0,043
0,23 [0,08–0,67]

Аллель Arg
0,032
0,008
4,39 [1,48–13]

Генотип Met/Met
0,936
0,985
0,004
0,22 [0,07–0,66]

Генотип Met/Arg
0,064
0,015
0,004
4,51 [1,51–13,43]

R335C

Аллель Arg
0,970
0,978
> 0,05
-

Аллель Cys
0,030
0,022

Генотип

Arg/Arg
0,940
0,955
> 0,05
-

Генотип

Arg/Cys
0,060
0,045
> 0,05
-