Прогнозирование и лечение ототоксических эффектов аминогликозидных антибиотиков. 14. 00. 25-фармакология, клиническая фармакология 14. 00. 04 болезни уха, горла и носа
| Вид материала | Документы |
- Оптимизация фармакотерапии плоского лишая 14. 00. 25. фармакология, клиническая фармакология, 214.56kb.
- Комплексная фармакотерапия тяжелых форм псориаза с учетом биохимических и иммунологических, 211.59kb.
- Комплексная фармакотерапия тяжелых форм псориаза с учетом биохимических и иммунологических, 218.32kb.
- Диагностика и лечение аллергического ринита с сопутствующей патологией лор-органов, 740.73kb.
- Задачи по оказанию доврачебной помощи при неотложных состояниях 43 акушерство, 1884.21kb.
- Клиническая эффективность и фармакоэпидемиология лекарственных средств у детей с аллергическим, 462.25kb.
- Исследование качества жизни и фармакоэкономические особенности лечения эпилепсии, 336.43kb.
- Функциональные и эстетические аспекты диагностики и реконструктивного хирургического, 500.56kb.
- «Клиническая фармакология» Специальность: 111201 Ветеринария Пояснительная записка, 94.74kb.
- Оптимизация диагностики и хирургического лечения больных хроническим средним отитом, 414.99kb.
Диссертационный совет Д 208.072.01 при ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» направляет сведения о предстоящей защите диссертации и автореферат диссертации Абакарова Магомеда Гаджиевича.
Отправитель: Ученый секретарь диссертационного совета, профессор
Платон Харитонович Джанашия.
На правах рукописи
Абакаров Магомед Гаджиевич
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ ОТОТОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ
АМИНОГЛИКОЗИДНЫХ АНТИБИОТИКОВ.
14.00.25-фармакология, клиническая фармакология
14.00.04 - болезни уха, горла и носа
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва 2008
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.
Научные консультанты:
Член – корреспондент РАМН, профессор Ю.Б.Белоусов
Доктор медицинских наук, профессор М.М.Магомедов
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Шпигель Александр Семенович
ГОУ ВПО СамГМУ
доктор медицинских наук, профессор Гаращенко Татьяна Ивановна
ГОУ ВПО РГМУ
доктор медицинских наук, профессор Ушкалова Елена Андреевна
ГОУ ВПО РУДН
Ведущая организация:
ГОУ ВПО Московская медицинская академия им.И.М.Сеченова.
Защита состоится «__2__» ___февраля ________ 2009 года в _14.00__ часов
на заседании совета Д 208.072.01 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу:
117997 , г. Москва, ул. Островитянова, д.1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава
по адресу: 117997 , г. Москва, ул. Островитянова, д.1.
Автореферат разослан «_24___» _декабря__________ 2008г.
Ученый секретарь совета,
доктор медицинских наук, профессор П.Х.Джанашия
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.
Одним из наиболее серьезных осложнений фармакотерапии аминогликозидами (АГ) является ототоксический эффект, выражающийся в слуховых или вестибулярных расстройствах, которые носят непредсказуемый и, как правило, необратимый характер. Поэтому не вызывает сомнений, что наиболее эффективным подходом для повышения безопасности терапии АГ является прогнозирование риска их побочного действия на слуховой анализатор. Однако в рамках традиционной биохимии, фармакологии и оториноларингологии подходы для лечения и прогнозирования риска ототоксичности до сих пор не разработаны.
Уточнение биохимического механизма ототоксичности и открытие ряда генетических мутаций, сопряженных с повышенной чувствительностью к АГ, позволило отнести эти эффекты к идиосинкразии. В соответствии с этими представлениями принято считать, что чувствительность волосковых клеток (ВК) нейроэпителия кортиевого органа к АГ носит индивидуальный характер, а в ее основе лежит окислительный стресс: нарушение баланса между реактивным синтезом активных форм кислорода (АФК) и их инактивацией клеточными системами защиты (антиокидантами (глютатион) и ферментами (супероксиддисмутаза, глютатионпероксидаза, каталаза), где ведущую роль в формировании этого дисбаланса играют генетические факторы [Forge, A., Schacht J., 2000, Fischel-Ghodsian N., и др.,2005., Li Z, и др., 2005].
По данным генетических исследований, у лиц с генетическими мутациями, лежащих в основе идиосинкразии к АГ, слуховые расстройства развиваются и без их участия (Fischel-Ghodsian N., и др.,1999), что позволяет отнести эти эффекты (активация апоптоза ВК) к одному из вариантов неспецифического адаптивного ответа (Эйдус Х.Р.2005, Саркисов Пальцев, Хитров, 1997, Скулачев В.П. 2001) и, тем самым, обосновать применение медикаментозных тестов на основе вегетативного резонансного теста (ВРТ) для прогнозирования ототоксичности АГ. Преимуществом подобного подхода является возможность моделирования взаимодействия лекарственных средств и человека без введения лекарственного средства (ЛС) в организм пациента (в отличие от фармакологических проб в клинической медицине) и оценки чувствительности к тем или иным ксенобиотикам с помощью небольшого числа простых, стандартизованных и воспроизводимых измерений. Определяемая с помощью ВРТ реакция организма на внесение в измерительную цепь ЛС может иметь диагностическое значение для оценки индивидуальной чувствительности к лекарству, поскольку, как мы предполагаем, ответ здоровой клетки и клетки отягощенной мутациями (врожденного или приобретенного характера), будет различным.
Это предположение мы обосновываем [Белоусов Ю.Б., Абакаров М.Г.2002], тем известным фактом, что воздействие на клетки различных повреждающих факторов, в том числе источников электромагнитных колебаний, вызывает изменение внутри- или внеклеточных уровней АФК (окислительный стресс), а затем и адаптивные ответы клеток (усиление функции, митоз, дифференциация, малигнизация или апоптоз), характер которых зависит от текущего состояния клетки (например, наличия или отсутствия идиосинкразии к действующему фактору), интенсивности и длительности воздействия, спектрального состава действующего излучения электромагнитного поля [Воейков В.Л.2003., Эйдус Л.Х.2005].
Зависимость неспецифических адаптивных реакций клетки от дозы (концентрации, интенсивности воздействия) повреждающего фактора, особенно в области малых доз, свидетельствует о возможности управления реакциями клетки. Положительный опыт клинического применения потенцированных токсинов в гомотоксикологии и гомеопатии (официально признанной научным направлением в медицине) позволяет предположить, что инициирование неспецифического адаптивного ответа клетки-мишени малыми дозами потенцированных АГ, вызвавших патологические реакции, способно инициировать пролиферацию ВК или дифференциацию неспециализированных поддерживающих клеток (типа клеток Дейтерса) в специализированные и тем самым, восстановить популяцию ВК и, в результате этого, функциональное состояние органа. Принципиальная возможность подобной трансформации ранее была показана при моделировании in vivo ототоксической тугоухости у животных путем местного введения во внутреннее ухо гентамицина [Li L, Forge A. с соавт 1997. Zheng J.L.,1999].
В доступной литературе мы не обнаружили данных о применении потенцированных АГ с целью устранения собственных токсических эффектов на слуховой или вестибулярный анализаторы, однако, имеются обнадеживающие результаты применения гомотоксикологических подходов в лечении негнойных заболеваний внутреннего уха [ Сапожников Я.М., Гаращенко Т.И., Радциг Е.Ю., Сквира И.Е.,1998., Ильенко Л.И., Гаращенко Т.И., Смирнова Т.Н., 1997, Т.С.Полякова , 2002].
До настоящего времени вопросы прогнозирования и лечения ототоксических эффектов АГ с единых, патогенетических позиций, основанных на современном понимании механизмов функционирования клетки в норме и патологии, не рассматривались.