Теоретические и экспериментальные аспекты создания лекарственных средств на основе сырья природного происхождения 15. 00. 01 технология лекарств и организация фармацевтического дела
| Вид материала | Автореферат диссертации |
- Методические подходы к разработке учебных средств на основе информационных технологий, 380.75kb.
- Методология аналитических исследований фармацевтического рынка 15. 00. 01 технология, 668.16kb.
- Институциональные и методические основы лекарственного обеспечения больных социально, 1173.2kb.
- Краткая программа курса фармакогнозии для студентов медицинского факультета рудн, обучающихся, 91.24kb.
- Исследование организационно-правовых особенностей и разработка путей оптимизации обеспечения, 305.97kb.
- Курсовая работа по технологии лекарств тема: «Законодательные основы нормирования производства, 628.18kb.
- 11 экзаменационные вопросы по фармацевтической технологии для студентов очно/заочного, 244.55kb.
- Теоретические и экспериментальные исследования закономерностей формирования сырных, 733.87kb.
- Разработка трансдермальных лекарственных форм флаволигнанов 14. 04. 01 «Технология, 297.22kb.
- Производство и применение биологических средств защиты растений на основе энтомофагов,, 37.05kb.
Результаты определения качества ФЭС
| Номер серии | Дата | НД | Описание | Подлинность | Тяжелые металлы, % | Содержание флавоноидов, % | Потеря в массе при высушивании, % | Микробиологическая чистота | Отклонение от НД | Заключение |
| Требования ФСП | ||||||||||
| | | ФСП | Аморфный, гигроскопичный порошок от светло - коричневого до темно - коричневого цвета со специфическим запахом, горьковатого вкуса. | Положительна | Не более 0,01 | не менее 2,0 | Не более 5,0 | Общее число бактерий - не более 104. Общее число грибов - 102. | Нет | Удовлетворяет |
| Фактические данные | ||||||||||
| 10/01-06 | 10.01.06 | | Аморфный, гигроскопичный порошок от светло - коричневого до темно - коричневого цвета со специфическим запахом, горьковатого вкуса. | Положительна | Не более 0,01 | 4,11 | 4,01 | 1500 | Нет | Удовлетворяет |
| 11/01-06 | 11.01.06 | - « - | - « - | - « - | - « - | 4,05 | 3,99 | 2010 | - « - | - « - |
| 12/01-06 | 12.01.06 | - « - | - « - | - « - | - « - | 4,08 | 4,36 | 2000 | - « - | - « - |
| 13/01-06 | 13.01.06 | - « - | - « - | - « - | - « - | 4,21 | 4,71 | 2530 | - « - | - « - |
| 16/01-06 | 16.01.06 | - « - | - « - | - « - | - « - | 4,00 | 4,10 | 1015 | - « - | - « - |
Таблица 10
Результаты определения качества образцов ФЭС при естественном хранении
| Номер серии | Срок хранения | Описание | Подлинность | Содержание суммы флавоноидов (%) | Потеря в массе при высушивании, (%) | Микробиол. чистота |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 01 | 0 | Аморфный порошок коричневого цвета, с ароматным приятным запахом | положительна | 4,29+0,07 | 4,11 | соответствует |
| 0,5 | -«- | -«- | 4,22 ± 0,01 | 4,24 | -«- | |
| 1 | -«- | -«- | 4,17 ± 0,05 | 4,51 | -«- | |
| 1,5 | -«- | -«- | 4,09 ± 0,02 | 4,66 | -«- | |
| 2 | -«- | -«- | 3,92 ± 0,01 | 4,62 | -«- | |
| 02 | 0 | Аморфный порошок коричневого цвета, с ароматным приятным запахом | положительна | 4,05 ± 0,09 | 3,99 | соответствует |
| 0,5 | -«- | -«- | 4,05 ± 0,04 | 4,11 | -«- | |
| 1 | -«- | -«- | 3,89 ± 0,07 | 4,44 | -«- | |
| 1,5 | -«- | -«- | 3,80 ± 0,01 | 4,50 | -«- | |
| 2 | -«- | -«- | 3,58 ± 0,02 | 4,78 | -«- | |
| 03 | 0 | Аморфный порошок коричневого цвета, с ароматным приятным запахом | положительна | 4,55 ± 0,05 | 4,22 | соответствует |
| 0,5 | -«- | -«- | 4,55 ± 0,05 | 4,31 | -«- | |
| 1 | -«- | -«- | 4,39 ± 0,05 | 4,67 | -«- | |
| 1,5 | -«- | -«- | 4,35 ± 0,02 | 4,85 | -«- | |
| 2 | -«- | -«- | 4,18± 0,01 | 4,90 | -«- | |
| 04 | 0 | Аморфный порошок коричневого цвета, с ароматным приятным запахом | положительна | 3,94 ± 0,04 | 4,51 | соответствует |
| 0,5 | -«- | -«- | 3,94 ± 0,07 | 4,68 | -«- | |
| 1 | -«- | -«- | 3,71 ± 0,08 | 4,74 | -«- | |
| 1,5 | -«- | -«- | 3,39 ± 0,03 | 4,79 | -«- | |
| 2 | -«- | -«- | 3,21± 0,03 | 4,84 | -«- | |
| 05 | 0 | Аморфный порошок коричневого цвета, с ароматным приятным запахом | положительна | 4,19 ± 0,02 | 4,02 | соответствует |
| 0,5 | -«- | -«- | 4,19 ± 0,02 | 4,15 | -«- | |
| 1 | -«- | -«- | 4,11 ± 0,09 | 4,30 | -«- | |
| 1,5 | -«- | -«- | 4,02 ± 0,01 | 4,36 | -«- | |
| 2 | -«- | -«- | 3,87 ± 0,02 | 4,68 | -«- |
Изучение стабильности ФЭС в естественных условиях при температуре 15-250С расфасованного по 50,0 г в банки из стекломассы типа БВ 100-40-ОС-1 (ОСТ 64-2-71-80) показало постоянство показателей качества в течение периода времени не менее 2 лет, что позволяет рекомендовать его как срок хранения ФЭС (таблица 10).
Определение показателей качества «Нормофит» экстракта сухого
Описание. «Нормофит» экстракт сухой представляет собой гигроскопичный аморфный порошок от темно-желтого до желто-коричневого цвета со специфическим запахом, гигроскопичен, комкуется.
Подлинность. Фитохимическими исследованиями в НЭС установлено наличие рутина. Для проведения качественной реакции с 2% спиртовым раствором алюминия хлорида предложено использовать спиртовое извлечение, приготовленное для количественного определения.
Для подтверждения подлинности экстракта используется также определение спектра поглощения в УФ - области спектра (максимум при 410 нм) и проведение ТСХ со свидетелем ГСО рутина.
После обработки 1% раствором алюминия хлорида на хроматограмме видны 3 основные зоны: одна ярко-желтого цвета на уровне ГСО рутина, имеющая в УФ - свете зеленую флюоресценцию, остальные - с Rf около 0,7, Rf около 0,8, имеющие темную флуоресценцию. Допускается наличие 2-5 дополнительных зон.
Потеря в массе при высушивании. НЭС обладает гигроскопичностью. Данный показатель характеризует стабильность субстанции при хранении. Определение проводили в соответствие с ГФ XI, вып. 2, стр.176. Потеря в массе не должна превышать 5% (таблица 11).
Таблица 11
Результаты определения потери в массе при высушивании «Нормофит»
экстракта сухого
| № серии | Хср | Е | Е, % |
| 01 | 3,16 | 0,13 | 4,11 |
| 02 | 3,66 | 0,07 | 1,91 |
| 03 | 3,44 | 0,16 | 4,65 |
| 04 | 3,21 | 0,14 | 4,36 |
| 05 | 3,60 | 0,06 | 1,67 |
Тяжелые металлы. В соответствии с ГФ XI (вып. 2, С. 172) на НЭС установлено требование содержания тяжелых металлов не более 0,01%.
Количественное определение. Количественная оценка содержания суммы флавоноидов является одним из важнейших показателей экстракта. Определение осуществляли спектрофотометрическим методом при длине волны 410 нм в кювете 10 мм.
Таблица 12
Результаты определения содержания суммы флавоноидов в «Нормофит»
экстракте сухом
| № серии | Хср, % | Е | Е, % |
| 01 | 4,98 | 0,03 | 0,60 |
| 02 | 5,05 | 0,01 | 0,20 |
| 03 | 4,93 | 0,02 | 0,41 |
| 04 | 4,98 | 0,01 | 0,20 |
| 05 | 5,18 | 0,04 | 0,77 |
Содержание флавоноидов в пересчете на рутин в НЭС должно быть не менее 3% (таблица 12).
Микробиологическая чистота. Определение микробиологической чистоты проводили в соответствии с требованиями ГФ XI и изм. №3 от 2003 г. (категория 3Б) (таблица 13).
Таблица 13
Результаты определения микробиологической чистоты «Нормофит»
экстракта сухого
| Номер серии | Общее число бактерий | Общее число грибов | Наличие патогенных микроорганизмов | ||
| Escherichia coli | Staphylococcus aureus | Pseudomonas aeruginosa | |||
| 01 | 5000 | 80 | − | − | − |
| 02 | 5000 | 80 | − | − | − |
| 03 | 4500 | 80 | − | − | − |
| 04 | 5000 | 80 | − | − | − |
| 05 | 5000 | 80 | − | − | − |
Примечание: «−» - отсутствие роста бактериальной культуры
Изучение антимикробной активности показало, что НЭС обладает активностью в отношении Staphylococcus aureus и Escherichia coli в разведении от 1:10 до 1:40.
Срок годности. Изучение стабильности НЭС проводили на трех образцах в естественных условиях при температуре 15- 250С и влажности воздуха 60+5%. Проверку показателей качества осуществляли каждые 6 месяцев хранения. В результате сделаны выводы о стабильности субстанции в течение не менее 2 лет.
разработка лекарственных форм на основе субстанций природного происхождения
Несмотря на значительный уровень исследований в области создания ТС различного типа, их ассортимент ограничен конструктивно различными формами на основе синтетических полимеров, что аргументирует актуальность проводимого нами исследования по разработке методологии создания пленок на основе полимеров природного происхождения и БАВ растений.
На основании литературных данных и экспериментальных исследований установлены медико - фармацевтических требования к пленкам трансмукоидного назначения:
- высокая адгезионная способность к влажным покровам слизистой оболочки полости рта (СОПР);
- достаточная газопроницаемость, обеспечивающая нормальное протекание репаративных аэробных процессов;
- сохранение анатомо-физиологических свойств СОПР;
- соблюдение гигиенической нормы разницы рН слюнной жидкости (в пределах 1);
- стабильность или минимальная вариабельность терапевтического эффекта;
- устранение болевого синдрома и ускорение эпителизации зон поражения;
- пролонгирование действия БАВ;
- точность дозирования и постоянство концентрации БАВ в течение продолжительного времени;
- обеспечение комплексности терапии в результате всасывания БАВ как местного, так и резорбтивного действия;
- биосовместимость, отсутствие аллергизирующего, местнораздражающего действия;
- комфортность в применении и возможность применения в экстремальных полевых условиях при проведении массовых профилактических мероприятий;
- индивидуализация терапии с учетом наличия сопутствующих заболеваний пациентов, адаптированность к детской стоматологии и гериатрии;
- конструктивная простота и технологические возможности выпуска;
- удобство транспортирования и хранения;
- сохранение физико-химических параметров и концентрации лекарственных веществ в течение не менее двух лет.
Разработанные с учетом указанных требований, основные принципы создания пленок, предполагают соблюдение необходимой этапности и носят причинно-следственный характер, определяемый ключевыми факторами.
| методические Принципы создания Пл | |
| Этапы | Ключевые факторы |
| Обоснование вида БАВ пленок | БАВ полифункционального характера местного и резорбтивного действия |
| Обоснование выбора оптимального состава пленочной матрицы | Функциональная пригодность пленок |
| Научно-обоснованный выбор рациональной технологии ПЛ | Специфичность компонентного состава, метод изготовления |
| Разработка оптимальных стандартов качества и методов их контроля при производстве и хранении | Необходимость реализации медико-фармацевтических требований к аппликационным лекарственным формам |
| Установление стабильности ПЛ | Обеспечение доброкачественности в заданных условиях хранения и транспортирования |
| Клинико-экспериментальное обоснование фармакологической активности и биологической безвредности ПЛ | Обеспечение терапевтической эффективности при отсутствии токсичности |
Состав матрицы установлен в результате поэтапного исследования 94 композиций, представляющих собой различные сочетания полимеров: натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Na КМЦ), метилцеллюлоза –16; 35 и 100, метилоксипропилцеллюлоза, натрия альгинат медицинский, поливиниловый спирт, биополимер растворимый, поливинилпирролидон, зарубежные пленкообразователи голландской фирмы Hercules, широко применяемые в пищевой, фармацевтической промышленности в качестве связующих веществ, диспергаторов, загустителей, пленкообразователей: Бланозе Целлюлозе Гам (Blanose Gum) типов 7МF и 7М8SF, Натросол 250 Фарм (Natrosol 250 Farm) типов 250 НХ, 250 М, 250G, которые в соответствии с законодательством ЕЭС по опасным веществам и технологиям их производства, относятся к разряду безопасных, соответствуют по чистоте требованиям Европейской фармакопеи, Фармакопеи США и Международной Фармакопеи Ш издания. С целью придания пленкам необходимой пластичности использовался пластификатор – глицерин.
Критериями оценки пленочных композиций на первом этапе являлись результаты оценки их органолептических свойств (однородность, отсутствие микротрещин, разрывов, хорошее отставание от подложки).
Для статистической обработки полученных результатов использован метод обобщенной функции желательности Харрингтона, включающий расчеты значений частных наиболее значимых показателей желательности отдельных свойств (d) этих показателей в единый количественный признак, позволяющий сделать окончательный вывод. В результате, из 94 изученных композиций выбраны 4 состава на основе Бланозе 7МF и 7М8SF, Na КМЦ и альгината натрия.
Дальнейшие исследования по установлению состава пленочных матриц проведены на основании оценки следующих функциональных свойств: толщина, время растворения, влажность, рН водного раствора, паропроницаемость, деформационно-прочностные и адгезионные характеристики (таблица 14).
Таблица 14
Физико-химические свойства пленочных матриц
| Основа, % | Толщина, мм | Время растворения мин | Влажность % | рН водн. р-ра | Паропроницаемость г/м2*час | Мех. проч. на разрыв кг/м2 | Относит.удлинение, % | Модуль упру гости кг/см2 | Напря жение отслаива ния г/см2 |
| Na КМЦ 3 Глицерин 2 | 0,24 + 0,01 | 5,6 + 0,1 | 7,5 + 0,1 | 6,55 + 0,3 | 98,74 + 0,2 | 8,7 + 0,2 | 306,0 + 8,4 | 3,50 + 0,12 | 0,022 + 0,013 |
| Na альгинат 3 Глицерин 2 | 0,26 + 0,01 | 5,2 + 0,2 | 8,4 + 0,1 | 6,50 + 0,07 | 86,00 + 0,3 | 4,7 + 0,2 | 300,0 + 7,2 | 3,57 + 0,08 | 0,020 + 0,011 |
| Бланозе 7МF 3 Глицерин 2 | 0,14 + 0,07 | 6,2 + 0,3 | 7,2 + 0,2 | 5,90 + 0,07 | 97,14 + 0,2 | 9,2 + 0,1 | 273,0 + 8,1 | 3,22 + 0,23 | 0,014 + 0,009 |
| Бланозе 7М8SF 3 Глицерин 2 | 0,14 + 0,01 | 15,3 + 0,4 | 9,3 + 0,4 | 6,30 + 0,5 | 117,20 + 0,3 | 9,8 + 0,3 | 364,0 + 6,5 | 3,90 + 0,11 | 0,030 + 0,014 |
Установленные экспериментальные значения показателей свидетельствуют об удовлетворительном качестве выбранных матриц, но ввиду экономической доступности предпочтение на данном этапе отдано Na КМЦ и натрия альгинату.
Кинетические параметры пленок (степень набухания, время растворения) свидетельствуют об их принадлежности к неограниченно набухающим системам матричного типа, обеспечивающим диффузионный пролонгированный релиз ЛВ.
Получение пленок осуществлялось методом полива пленочной массы на гидрофобную подложку с последующей сушкой в сушильном шкафу при экспериментально установленной температуре 40-50 0С, в течение 17-19 часов.
Выбор терапевтической концентрации действующих веществ в пленках, осуществляли на основании фармакологических исследований специфической противовоспалительной и антимикробной активности. На основании результатов определения биологической доступности методом диализа через полупроницаемую мембрану с регистрацией количества суммы флавоноидов спектрофотометрическим методом, установлено, что наибольшая степень высвобождения для исследуемых составов достигается из пленок на основе Na КМЦ, использованных для дальнейших исследований (табл. 15).