Geum.ru

Стратегия и тактика лечения больных

Вид материалаДокументы

Содержание


Оксифильноклеточная (Б-клеточная) фолликулярная карцинома.
Медуллярная карцинома
Подобный материал:
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   17
фолликулярные карциномы представляет собой инкапсулированные опухоли. Согласно Гистологической классификации ВОЗ [24], по степени выраженности инвазивных свойств они подразделяются на минимально инвазивные и широко инвазивные. По гистологическому строению фолликулярные карциномы практически ничем не отличаются от фолликулярных аденом. Вместе с тем, фолликулярная карцинома чаще выявляется в опухолях микрофолликулярно - сóлидного строения, а также в новообразованиях с резко утолщенной или неравномерной по ширине капсулой. Основанием для установления диагноза «фолликулярная карцинома» является наличие инвазии в капсулу и/или сосуды капсулы опухоли, определяемой только при окончательном патогистологическом исследовании [14].

Необходимо подчеркнуть, что патоморфологическая диагностика минимально инвазивных фолликулярных карцином довольно сложная, поскольку необходимо установить истинную капсулярную и/или сосудистую инвазию капсулы. Для подтверждения или исключения инвазивного роста опухоли необходимо гистологическое исследование множественных срезов [63]. Но даже когда исследованы многие участки узла, только гистологический анализ может оказаться недостаточным и в некоторых случаях диагноз злокачественности остается неустановленным [9]. В дифференциальной диагностике фолликулярной карциномы для выявления истинной сосудистой инвазии часто используют специальные гистохимические и иммуногистохимические методы, позволяющие четко выделять сосудистую стенку. Это не может быть установлено на дооперационном этапе с помощью пункционной биопсии (ТАПБ), а также во время операции при исследовании замороженных срезов. Цитологическое и экспресс-гистологическое исследование в большинстве этих случаев ограничивается заключением «фолликулярная неоплазия» [14].

Согласно результатов ряда исследований, прогноз при фолликулярных карциномах определяется главным образом двумя морфологическими факторами : степенью инвазии и дифференцировки ткани опухоли. Степень дифференцировки фолликулярных карцином вариабельна : они могут быть хорошо дифференцированными, состоящими из фолликулов различной величины с наличием коллоида, менее дифференцированными, состоящими из микрофолликулов или быть слабо дифференцированными, такими как солидного и/или трабекулярного строения. Некоторые специалисты полагают, что слабая дифференцировка этих опухолей означает менее благоприятный прогноз [64, 65]. Другие авторы придерживаются иной точки зрения, считая, что степень дифференцировки фолликулярных карцином (не имея ввиду инсулярный тип опухоли) не оказывает какого-либо влияния на их клиническое поведение и прогноз [63].

Более важным прогностическим фактором у больных с фолликулярными карциномами считается наличие инвазии опухоли в кровеносные сосуды : предполагается, что прогноз ухудшается с увеличением глубины инвазии. Однако уровень инвазии, после которого прогноз становится менее благоприятным, пока еще точно не определен, необходимы дальнейшие исследования [64, 66].

Всеми исследователями единодушно отмечается, что отдаленные метастазы значительно реже наблюдаются при минимально инвазивных фолликулярных карциномах по сравнению с широко инвазивной формой этих опухолей. Прогноз у больных с минимально инвазивными фолликулярными карциномами считается одним из наиболее благоприятных из всех типов злокачественных новообразований щитовидной железы [9, 63]. Согласно результатов Thompson L. D. с соавт. [67], 18 - летняя выживаемость больных с этой формой рака превысила 99% (по причине болезни умер один больной из 130 через 16 лет после операции). По мнению Yamashina M. [68], клиническое поведение минимально инвазивных фолликулярных карцином может быть сравнимо с фолликулярными аденомами.

Прогноз у больных с широко инвазивной формой фолликулярных карцином менее благоприятен [63]. В последних исследованиях американских специалистов [69] приведены морфологические критерии степени инвазии фолликулярных карцином и прогноз при каждой из них. Авторы предложили добавить в классификацию этих опухолей «средне инвазивную» форму. Согласно их данных, минимально инвазивными (37.8% фолликулярных карцином) являются опухоли с наличием капсулярной инвазии только (единичное врастание сквозь всю толщу капсулы образования) : 5 - летняя выживаемость больных – 98%; средне инвазивные опухоли (42%) - наличие сосудистой инвазии, с или без капсулярной : 5 - летняя выживаемость больных – 80%; широко инвазивные опухоли (20%) – наличие обширных областей транскапсулярной инвазии, распространение в окружающую ткань щитовидной железы и за ее пределы : 5 – летняя выживаемость больных составила только 38%.

Оксифильноклеточная (Б-клеточная) фолликулярная карцинома. Биологическое поведение этих опухолей изучено мало. Результаты ряда исследований американских ученых показывают, что клиническое поведение и прогноз при Б-клеточных фолликулярных карциномах практически ничем не отличаются от обычных [70]. Согласно данных Stojadinovic A. с соавт. [71], 8-летняя выживаемость больных с минимально инвазивной формой составила 100%, в то время как с широко инвазивной – 45%.

В нашем исследовании [21] фолликулярные карциномы составили 4% от числа злокачественных новообразований щитовидной железы, все опухоли были минимально инвазивными.

Основные формы медуллярной карциномы – спорадическая и наследственная были подробно рассмотрены нами в предыдущей работе [1]. К сказанному необходимо добавить, что медуллярный рак щитовидной железы характеризуется ранним регионарным и отдаленным метастазированием, при этом наблюдается закономерность : чем больше размер опухоли – тем выше частота метастазирования. При патогистологическом исследовании регионарные метастазы выявляются примерно у 10% больных с микроопухолями и у 90% больных с клинически выявляемой медуллярной карциномой [72, 73]. Отдаленные метастазы, как правило, имеют множественный характер и могут одновременно поражать несколько органов. Они локализуются преимущественно в печени, легких и костях, реже в головном мозге и коже. В большинстве случаев метастазы в печень являются наиболее ранними [74]. При наличии отдаленных метастазов, выживаемость больных в течение одного года составляет примерно 50%, 5 – летняя – 25% и 10 – летняя – 10% [75].

Считается, что долгосрочный прогноз при спорадических формах медуллярного рака менее благоприятен, чем при семейных, за исключением медуллярных карцином, связанных с синдромом МЭН 2б [1]. При этом синдроме опухоль возникает довольно рано, чаще в возрасте до 10 лет. В момент обследования у подавляющего большинства этих больных уже имеются отдаленные метастазы. При синдроме МЭН 2б больные обычно не живут более 20 лет [76].

Согласно данных одной из ведущих эндокринологических клиник мира (Институт Густава Росси, Франция), у больных (более 200) с различными формами медуллярного рака, прошедших лечение в этом центре, 2 – летняя выживаемость составила 87%, 5 – летняя – 75%, 10 – летняя – 60% и 20 – летняя – 36% [77]. При этом в группе больных в возрасте до 30 лет, размером опухоли менее 40 мм, отсутствием регионарных и отдаленных метастазов 5 – летняя выживаемость составила 100%, 10 - летняя - 85%, у остальных больных – 26% и 10%, соответственно. Если у больных в послеоперационном периоде уровень кальцитонина в крови был равен 0 (отсутствовал), 3-х и 5–летняя выживаемость составили 94% и 90%, при наличии кальцитонина – 78% и 61%, соответственно [78].

Близкие показатели выживаемости больных с различными формами медуллярного рака приводятся и другими исследователями [79, 80, 81].

Инсулярная карцинома встречается редко, она составляет около 5% от числа злокачественных новообразований щитовидной железы. Средний возраст больных превышает 55 лет, случаи заболевания у детей в литературе не описаны [14], но зарегистрировано 3 случая инсулярной карциномы у подростков в возрасте 15-16 лет [82,83].

Инсулярная карцинома считается фолликулярным раком, но в меньшей степени дифференцированным [9]. Большинством исследователей она рассматривается как промежуточное звено между высокодифференцированной (фолликулярной и папиллярной) и недифференцированной (анапластической) карциномой [82, 84, 85] и классифицируется как низкодифференцированная карцинома [86].

Морфологически опухоль состоит из крупных кластеров или гнезд клеток (инсул), чем напоминает инсулярный тип карциноидных опухолей, характерно наличие зон трабекулярного и/или сóлидного строения, фолликулярных участков с микрофолликулами, содержащими небольшое количество коллоида, областей некрозов [14, 84]. Инсулярные карциномы могут быть как инкапсулированными, так и неинкапсулированными [87].

По биологическому поведению инсулярные карциномы занимают промежуточное положение между папиллярными/фолликулярными и анапластическими карциномами, они характеризуются выраженной агрессивностью и сниженным накоплением йода [88, 89]. В момент обследования отдаленные метастазы опухоли обнаруживаются у 65 - 85% больных [10, 43].

В целом, прогноз у больных с инсулярной карциномой неблагоприятен [65, 85, 87]. В течение 2 - 3 лет после операции, несмотря на лечение радиойодом, умирает более 60% больных [10, 90]. Прогноз значительно ухудшается по мере снижения степени дифференцировки опухоли и, как следствие, способности ее метастазов накапливать радиойод. Метастатические очаги наименее дифференцированных инсулярных карцином (90%) не отвечают на радиойодтерапию [10]. Эти больные умирают в течение 1 – 2 лет от поражения легких, средостения, головного мозга [82]. При чувствительности метастазов опухоли к радиойодтерапии, 10-летняя выживаемость больных составляет более 65% [19].

Анапластическая (недифференцированная) карцинома щитовидной железы является достоточно редкой (0.5% от числа тиреоидных карцином, согласно нашим результатам), но в тоже время одной из наиболее агрессивных и в прогностическом плане одной из наиболее неблагоприятных злокачественных опухолей человека. У детей и молодых людей в литературе не описана, средний возраст больных составляет примерно 70 лет [11]. Вместе с тем, в нашем исследовании двое больных с анапластическими карциномами были мужчина в возрасте 38 лет и женщина 49 лет. Продолжительность жизни заболевших обычно не превышает одного года, составляя, в среднем, около 6 мес. Имеются данные, что эта опухоль развивается из предшествующих дифференцированных карцином [91, 92]. Поскольку в настоящее время не существует эффективных методов лечения этого заболевания, важное значение имеет его профилактика, которая заключается в раннем выявлении и своевременном радикальном лечении дифференцированных форм тиреоидного рака [93]. Анапластическая карцинома была также рассмотрена выше в этой работе и в предыдущей части цикла [1].

Размер опухоли. При оценке массы опухоли щитовидной железы принимается во внимание ее размер, локально - регионарное распространение и наличие отдаленных метастазов. Поскольку масса тиреоидной карциномы может значительно отличаться – от микрообразования до обширного процесса, распространяющегося за пределы железы, с наличием многочисленных регионарных и отдаленных метастазов, изучение этого фактора на прогноз с клинической точки зрения является важным.

Анализ результатов различных исследований, связанных с оценкой прогностической знáчимости размера опухоли, показывает существенное отличие во мнениях специалистов.

Рядом исследователей показано, что для многих видов тиреоидных карцином риск смерти от локально - регионарных рецидивов и отдаленных метастазов возрастает с увеличением их размера [70, 94, 95]. Описана также линейная зависимость между величиной опухоли и риском смерти от рака щитовидной железы [15].

Многие специалисты полагают, что размер опухоли, как прогностический фактор, более знáчим при папиллярных карциномах, чем фолликулярных, где степень сосудистой и капсулярной инвазии опухоли имеет несравненно бóльшее значение, чем ее размер. По данным Pelizzo M. R. и соавт. [18], долгосрочный прогноз у больных с папиллярной карциномой более благоприятен, если ее размер не превышает 15 мм; Sophocleous S. и соавт. [96] таким размером считают 20 мм. Witt R. и соавт. [97] исследовали уровень смертности больных с папиллярными карциномами размером менее и более 40 мм : в первом случае он составил 3%, в то время как при размере более 40 мм – 16.8%.

Считается также, что размер опухоли имеет прогностическое значение только при многофакторном анализе [20], т. е. при оценке этого фактора необходимо учитывать и другие критерии, такие как морфологический тип карциномы, возраст больного, пол и др. Размер папиллярных, фолликулярных и медуллярных карцином, наряду с другими факторами, принимается во внимание в Классификации рака щитовидной железы по системе TNM (менее 1 см, от 1 до 4 см и более 4 см), а также в широко известных комплексных прогностических системах AMES клиники Lahey (менее и более 5 см), AGES (0.2 х размер) и MACIS (0.3 х размер) клиники Mayo и системе оценки прогностических факторов Университета штата Огайо (менее 1.5 см, от 1.5 до 4.4 см и более 4.4 см) (подробно рассмотрены ниже).

В тоже время, многие исследователи не выявили каких-либо отличий в клиническом поведении и прогнозе у больных с папиллярными карциномами разных размеров. В исследовании Pellegriti G. с соавт. [98] не выявлено отличий в биологическом поведении и прогнозе у больных с папиллярными карциномами размером менее и более 15 мм. Как было отмечено выше, папиллярные карциномы размером менее 10 мм клинически могут быть такими же агрессивными, как и опухоли бόльших размеров. Sugino K. и соавт. [32] у 63.8% больных с микрокарциномами выявили наличие регионарных, а Chow S. M. и соавт. [37] у 2.5% и отдаленных метастазов, при этом уровень смертности больных составил 1%.

Наличие или отсутствие регионарных и/или отдаленных метастазов мы также наблюдали при широкой вариабельности размеров этих опухолей. Так, у больных с отсутствием регионарных метастазов размер папиллярных карцином варьировал от 6 до 70 мм (19.8 мм средний), при их наличии – от 5 до 72 (24.6 мм средний), отдаленные метастазы (легкие) наблюдались при опухолях размером от 5 до 70 мм (25.3 мм средний). В случаях микрокарцином регионарные метастазы выявлены у 17.9% больных (38.6% при опухолях бόльших размеров). Необходимо особо подчеркнуть, что у 2.5% больных (4 из 158) с отдаленными метастазами размер папиллярных карцином был равен или менее 10 мм, а у одного из них - всего 5 мм.

Как показывают приведенные данные, папиллярные микрокарциномы, также, как и опухоли более крупных размеров, могут сопровождаться регионарными и отдаленными метастазами, но могут быть и без таковых. На наш взгляд, клинически не следует недооценивать микрокарциномы или, наоборот, переоценивать тяжесть прогноза при макрокарциномах. Как и большинство других исследователей мы убеждены, что папиллярный рак, вне зависимости от размера опухоли, требует одинакового клинического подхода в отношении радикальности лечения и послеоперационного наблюдения, который обязательно должен включать тотальную тиреоидэктомию, послеоперационную радиойоддиагностику, радиойодтерапию и супрессивную терапию.

Наша точка зрения основана и на том факте, что из 1269 (на момент написания этой работы) больных молодого возраста (5 – 36 лет), прооперированных по поводу дифференцированных карцином щитовидной железы (различных типов, размеров, с наличием регионарных и отдаленных метастазов и без них и пр.), которые состоят на учете в отделении клинической радиологии Института эндокринологии и обмена вещест АМН Украины, за 8 лет работы этого отделения не умер ни один больной. Более того, эффективность используемого нами Протокола послеоперационного клинического наблюдения больных раком щитовидной железы молодого возраста подтверждается тем фактом, что у них в последствии отсутствуют локально-регионарные рецидивы (кроме отдельных случаев при нарушении супрессивной терапии), ни у одного больного нет отдаленных метастазов, многие из них обзавелись семьями, уже родилось более 100 детей без признаков какой-либо патологии. Сказанное свидетельствует о биологическом излечении заболевания, но обо всем этом подробно - в последующих работах.

Наши результаты согласуются с данными многих других исследователей. В работе Chow S. M. и соавт. [50] показано, что размер опухоли не влиял на прогноз у больных с диффузно-склерозирующим вариантом папиллярной карциномы. Согласно данных авторов, хотя средний размер этих опухолей и был значительно больше, чем типичных форм папиллярных карцином (6.9 см против 2.4 см), 8–летняя выживаемость больных после лечения радиойодом была одинаковой (100%).

Размер опухоли не имеет также какого-либо прогностического значения при низкодифференцированных и недифференцированных формах рака щитовидной железы. У этих больных неблагоприятный прогноз определяется исключительно одним фактором - менее дифференцированным типом карциномы. Pellegriti G. с соавт. [10] исследовали выживаемость больных одного возраста, с одинаковым размером опухоли при инсулярных, фолликулярных и папиллярных карциномах : уровень смертности составил 61.5%, 16.7% и 15.4%, соответственно, при этом риск смертельного исхода при инсулярном раке превысил показатель дифференцированных форм в 4.27 раза. В аналогичном исследовании Falvo L. и соавт. [90] получены подобные результаты. Сравнивая долгосрочный прогноз при обычных формах и высококлеточном варианте папиллярных карцином, Sywak M. с соавт. [43] также пришли к выводу, что выживаемость больных определялась не размером образования и возрастом больного, а более агрессивным морфологическим типом опухоли.

Таким образом, размер карциномы щитовидной железы любого типа не является определяющим прогностическим фактором, поэтому этот критерий не может быть основанием для какого-либо изменения объема оперативного вмешательства (гемитиреоидэкомия вместо тиреоидэктомии) и стандартного протокола послеоперационного клинического наблюдения больных (целесообразность назначения радиойодтерапии).

Многофокусный рост опухоли (мультицентричность). В отличие от фолликулярных карцином, многофокусный рост папиллярного рака встречается достаточно часто. Целенаправленное изучение гистологических срезов щитовидной железы при папиллярных карциномах различных размеров показало, что мультицентричность опухоли выявляется от 20% при обычном патоморфологическом исследовании до 80% при систематизированном анализе миллиметровых срезов [99, 100].

В нашем исследовании многофокусные папиллярные карциномы составили 12%, при этом размер опухолей также не имел какого-либо значения – микрокарциномы были мультицентричными в 18% случаев. Полученные результаты показали, что многофокусный рост папиллярных карцином определяется двумя морфологическими факторами - типом гистологического строения и характером инкапсуляции этих образований. Наиболее часто мультицентричность выявлялась при неинкапсулированных опухолях смешанного (фолликулярно-папиллярного, папиллярно-сóлидного и фолликулярно-сóлидного) строения, которые составили 82% от числа многофокусных папиллярных карцином.

Согласно результатов ряда исследований, в случаях многофокусного роста папиллярных карцином чаще наблюдается регионарное метастазирование [99, 101]. Наши результаты согласуются с этими данными : при многофокусном папиллярном раке регионарные метастазы наблюдались у 74% больных.

Вне зависимости от размера опухоли, мультицентричность в одной доле значительно чаще сопровождается поражением контрлатеральной доли железы [9, 102]. Согласно исследованиям Matsuzuka T. с соавт. [103], микрометастазы в противоположной очагу («непораженной») доле щитовидной железы были выявлены у 64% больных с папиллярными карциномами размером менее 1/3 доли и у 68% больных при бóльшем размере опухолей. Некоторые исследователи считают, что у большинства этих больных после оперативного лечения опухолевый процесс остается в виде микроочагов в остаточной ткани железы, что в дальнейшем может приводить к бóльшей частоте локально-регионарных рецидивов [30, 37], отдаленных метастазов и более высокому уровню смертности [15].

Вместе с тем, другими авторами при многофакторном анализе установлено, что мультицентричность опухоли как самостоятельный фактор на прогноз у больных с дифференцированными карциномами не влияет [16, 37]. По мнению Шлюмберже М. и Пачини Ф. [9], прогностическая знáчимость многофокусности папиллярных карцином не является определяющей, поскольку она тесно связана с другими факторами прогноза, зависит от радикальности оперативного лечения - максимально тщательного удаления всей ткани щитовидной железы, а также строгого соблюдения клинического протокола послеоперационного наблюдения - обязательного проведения радиойодтерапии с целью ликвидации остатков тиреоидной ткани, в которой могут быть микрометастазы рака.

Васкулярная (сосудистая) инвазия. Примерно в 10% случаев при дифференцированных карциномах щитовидной железы наблюдаются признаки инвазии опухоли в кровеносные сосуды [104]. С этим морфологическим признаком часто связывают менее благоприятный прогноз [71]. Согласно результатов Decaussin M. и соавт [85], 69% дифференцированных карцином, которые привели к летальному исходу, сопровождались сосудистой инвазией. Как было отмечено выше, в случаях фолликулярных карцином даже наличие единичных фокусов интра- или экстракапсулярной васкулярной инвазии уже считается неблагоприятным прогностическим фактором [69]. Результаты ряда исследований показали, что у больных с фолликулярными карциномами при отсутствии признаков ангиоинвазии 5-летняя выживаемость составила 98 - 100%, наличии единичного фокуса – 80 - 100%, более одного – только около 50% [69, 71].

В то же время, другие авторы не выявили каких-либо отличий в клиническом поведении (частоте локально-регионарных рецидивов, отдаленного метастазирования) и прогнозе при ангиоинвазивных и неангиоинвазивных формах дифференцированных карцином. Согласно результатов Furlan J. C. и соавт. [104], 6-летняя выживаемость больных с фолликулярными и папиллярными карциномами как при наличии признаков сосудистой инвазии, так и без них составила 100%, а по данным Gemsenjager E. с соавт. [105], при лечении радиойодом 20-летняя выживаемость больных с широко инвазивными фолликулярными карциномами достигла 78%.

Клиническое значение сосудистой инвазии папиллярных карцином исследовано значительно меньше. Согласно нашим результатам, 16% папиллярных карцином сопровождались признаками инвазии в кровеносные сосуды. Наличие васкулярной инвазии не влияло на частоту регионарного метастазирования. Так, метастазы в регионарные лимфатические узлы наблюдались у 28.1% больных с ангиоинвазивными и у 29.4% неангиоинвазиными папиллярными карциномами. В то же время, у больных с отдаленными метастазами инвазия в этих опухолей в кровеносные сосуды отмечена в большинстве случаев (67.5%).

Таким образом, прогностическое значение васкулярной инвазии изучено недостаточно, выводы специалистов в значительной мере отличаются. Результаты последних исследований также не позволяют внести ясность в этот вопрос. С нашей точки зрения, влияние ангиоинвазии на долгосрочный прогноз у больных дифференцированным раком щитовидной железы требует дальнейшего изучения.

Экстракапсулярная инвазия. При инвазивном росте карциномы могут быть ограничены только пределами окружающей ткани щитовидной железы, прорастать в капсулу железы, но не за ее пределы, а также очагово или обширно распространяться за пределы капсулы щитовидной железы в окружающие мягкие ткани (экстратиреоидная инвазия). По данным различных авторов, экстратиреоидная инвазия отмечается в 5 – 47% случаев папиллярного и 3 – 5% фолликулярного рака [9, 85].

Вне зависимости от типа дифференцированного рака, инвазия опухоли за пределы капсулы щитовидной железы всеми исследователями расценивается как независимый неблагоприятный прогностический фактор [16, 48, 71, 106, 107]. Она связана с повышенной частотой регионарных рецидивов, отдаленных метастазов и смертельных исходов [108, 109, 110]. При многофакторном анализе Ortiz S. и соавт. [109] установили, что экстратиреоидный рост папиллярных карцином наиболее часто наблюдался в случаях неинкапсулированных опухолей определенных гистологических подтипов, размером более 4 см, у больных в возрасте старше 50 лет.

Экстратиреодная инвазия наблюдалась нами также только при неинкапсулированных опухолях. Вместе с тем, мы не выявили четкой взаимосвязи между типом морфологического строения папиллярных карцином и их ростом за пределы капсулы железы. Он в равной мере наблюдался при всех вариантах этих опухолей, несколько больше при смешанных папиллярно-фолликулярных и папиллярно-сόлидных. Размер образований также не имел определяющего значения, поскольку распространение опухолевого процесса в окружающие ткани наблюдалось и при микрокарциномах. Наши результаты подтверждают тот факт, что степень инвазивного роста папиллярных карцином существенно влияет на частоту регионарного и отдаленного метастазирования. Так, при росте опухолей в пределах ткани железы метастазы в регионарные лимфоузлы наблюдались у 20.4% больных, в случаях инвазии капсулы железы, но не за ее пределы – у 33.3%, а при экстратиреоидном росте (26% от числа папиллярных карцином) – у 70.1%. У больных с отдаленными метастазами экстратиререоидная инвазия опухолей определялась в 80.8% случаев.

В работе Beasley N. J. с соавт. [5] отмечается, что во всех случаях летальных исходов у больных с дифференцированными карциномами наблюдался экстратиреоидный рост опухолей. Согласно данных Sugitani I. и соавт. [111], наличие экстратиреоидной инвазии папиллярной карциномы повышает фактор риска летального исхода у больных старше 50 лет в 2.4 раза. Очаговая инвазия в капсулу железы, но не за ее пределы считается более благоприятным прогностическим фактором [112].

Приведенные данные показывают, что у больных с дифференцированным раком щитовидной железы экстратиреоидная инвазия опухоли является неблагоприятным прогностическим фактором. Она ассоциирована с более агрессивным поведением карцином, что выражается в бόльшей частоте регионарных и отдаленных метастазов, рецидивов и смертности больных. Вместе с тем, раннее выявление рака, соответствующее хирургическое и послеоперационное лечение больных, с нашей точки зрения, может значительно снизить отрицательное влияние этого фактора на долгосрочный прогноз.

Метастазы в регионарные лимфатические узлы. В большинстве случаев злокачественные опухоли щитовидной железы метастазируют в цепи яремно-каротидных, претрахеальных и паратрахеальных лимфатических узлов. Поражение подчелюстных, подподбородочных, околоушных, затылочных и других групп лимфоузлов головы и шеи наблюдается редко. Метастазирование обычно начинается с близко расположенных к опухоли лимфатических узлов, чаще это лимфоузлы яремного лимфатического сплетения со стороны образования. С течением времени в процесс могут вовлекаться и более отдаленные лимфатические цепи (надключичные, медиастинальные) [9]. У большинства больных метастазы в лимфатические узлы являются множественными, при этом они, как правило, имеют различные размеры – от микрометастазов, которые выявляются только при патогистологическом исследовании до крупных образований, размеры которых значительно превышают величину самой опухоли.

Из дифференцированных форм рака щитовидной железы метастазирование в регионарные лимфатические узлы наиболее характерно для папиллярной карциномы. В зависимости от типа морфологического строения этих опухолей, регионарные метастазы выявляются у 35 – 100% больных [50, 113]. У большинства из них они локализованы на стороне опухоли, поражение с противоположной стороны наблюдается значительно реже – примерно в 10% случаев [114].

Регионарное метастазирование папиллярных карцином может происходить вне зависимости от их размера, характера роста и инкапсуляции [9, 32]. De Jong S. A. и соавт. [114] наблюдали наличие метастатических лимфоузлов при папиллярных карциномах размером всего 2 мм. Ряд факторов способствует увеличению частоты регионарного метастазирования этих опухолей. Так, Sugino K. с соавт. [32] и Machens A. с соавт. [115] выявили прямую зависимость частоты регионарного метастазирования от размера карцином, другие авторы наблюдали такую же взаимосвязь при инвазии опухоли в лимфатические сосуды [116], а также при многофокусном росте папиллярных карцином [101], особенно, в случаях диффузно-склерозирующего варианта [50].

Наши результаты согласуются с приведенными данными. Метастатическое поражение регионарных лимфоузлов при папиллярных карциномах отмечено у 38% больных, при этом в 80% случаев они были локализованы на стороне опухоли. Средний поперечный размер метастатических лимфоузлов составил 11 (3 – 28) мм. Здесь необходимо подчеркнуть, что общепринятым критерием оценки лимфатического узла служит его поперечный размер, поскольку продольный (максимальный) может индивидуально варьировать в широком диапазоне [117, 118, 119]. Абсолютные размеры лимфоузлов (мм), определенные соотношения их продольного и поперечного размеров, а также другие критерии дифференциальной диагностики воспалительной и туморогенной лимфаденопатии подробно рассмотрены в нашей монографии [21].

Частота регионарного метастазирования папиллярных карцином определялась рядом их морфологических характеристик, из которых основное значение имели тип строения, характер роста и инкапсуляции, степень инвазивного роста и размер. Как было отмечено выше, частота регионарного метастазирования была примерно в два раза выше при : смешанном папиллярно-сóлидном и папиллярно-фолликулярном строении (53 - 68%) по сравнению с типичными формами (29 - 32%); в случаях инвазии опухоли в лимфатические сосуды (65.8%), чем при ее отсутствии (34.2%); неинкапсулированных карциномах (53%) по сравнению с инкапсулированными (22%); размере опухолей более 10 мм (38.6%), чем при микрокарциномах (17.9%); экстракапсулярной инвазии (70.1%) по сравнению с локализацией только внутри ткани железы (20.4%), а также в случаях многофокусного роста папиллярных карцином (74%), особенно, при диффузно-склерозирующем варианте (100%).

Значение метастазов в лимфатические узлы как прогностического фактора у больных с дифференцированными формами рака обсуждается в течение многих лет, тем не менее, этот вопрос остается спорным и по сей день [9]. Ряд исследователей считает, что они являются фактором риска локально-регионарных рецидивов [101, 113], отдаленных метастазов и смертности больных [19, 120, 121]. По данным Wu Y. с соавт. [122], 10-летняя выживаемость больных с папиллярными карциномами без регионарных метастазов составила 100%, в то время как при поражении регионарных лимфоузлов - 87%. Согласно результатов различных исследований, при наличии регионарных метастазов в момент обследования относительный риск отдаленного метастазирования возрастает в 11 раз, локально-регионарных рецидивов - в 6 раз и смертельного исхода – в 6.2 раза [37, 101]. Мы также наблюдали несомненную связь регионарного и отдаленного метастазирования. Так, у больных папиллярным раком с отдаленными метастазами одновременное поражение регионарных лимфоузлов наблюдалось в 94.3% случаев.

Считается также, что кроме самого факта наличия или отсутствия регионарного метастазирования важное прогностическое значение имеют такие факторы, как количество, локализация и размеры метастатических лимфоузлов [9], однако лишь в немногих исследованиях они приняты во внимание. Kitajiri S. и соавт. [123] сравнивали выживаемость больных папиллярным раком при различных размерах пораженных лимфоузлов. Авторы пришли к заключению, что максимальный размер метастатических лимфоузлов более 3 см является независимым прогностическим фактором, ухудшающим прогноз. В аналогичной работе других японских специалистов показано, что такой размер пораженных лимфоузлов не влияет на прогноз у больных молодого возраста, но у пациентов старше 50 лет увеличивает риск смертельного исхода в 5.3 раза [111].

Другие исследователи, наоборот, приходят к выводу, что регионарное метастазирование при папиллярном раке не оказывает значительного влияния на выживаемость больных [113, 124]. В работе Machens A. и соавт. [115] не выявлено взаимосвязи между частотой регионарного и отдаленного метастазирования. Согласно результатов De Jong S. A. с соавт. [114] и Chow S. M. с соавт. [50], 9 – 12 летняя выживаемость больных с папиллярными карциномами как при наличии регионарных метастазов, так и без них составила 100%. В исследованиях, проведенных в Университете штата Огайо (США) и Институте Густава Росси (Франция) было показано, что метастатическая аденопатия у больных папиллярным раком не является фактором риска рецидива и смертельного исхода [9, 15].

Для фолликулярных карцином, за исключением оксифильноклеточного варианта, метастазирование в лимфатические узлы не характерно [14], хотя отдельными авторами и приводятся данные о 15 – 20% уровне регионарного метастазирования при этих опухолях [113]. У больных с фолликулярными карциномами метастазы в регионарные лимфоузлы нами не наблюдались. Прогностическое значение поражения регионарных лимфоузлов при фолликулярном раке изучено мало. По мнению специалистов клиники Мауо (США), регионарное метастазирование этих карцином оказывает отрицательное влияние на прогноз, однако, по причине редкости таких случаев, прийти к более определенному заключению в настоящее время не представляется возможным [113]. Согласно результатов исследований других американских ученых, у больных с широко инвазивными оксифильноклеточными (Б-клеточными) фолликулярными карциномами наличие регионарных метастазов ухудшает прогноз в такой же степени, как и экстратиреоидная инвазия [71].

Наличие регионарных метастазов наблюдалось нами более чем у половины больных медуллярным раком, при этом примерно в 75% случаев отмечено двустороннее поражение лимфатических узлов. Согласно данных Machens A. с соавт. [115], частота регионарного метастазирования медуллярных карцином значительно выше при экстратиреоидной инвазии и размере опухолей более 10 мм. Результаты большинства исследований показывают, что регионарные метастазы у больных медуллярным раком являются неблагоприятным фактором, который ассоциирован с бόльшей частотой отдаленного метастазирования, рецидивирования заболевания и значительным ухудшением долгосрочного прогноза [113, 115]. В исследованиях, проведенных в Институте Густава Росси показано, что метастатическая аденопатия при медуллярных карциномах, наряду с возрастом больных, размером опухоли и отдаленным метастазированием, является независимым прогностическим фактором, который снижает 5 и 10-летнюю выживаемость больных в 4 – 8 раз [9].

Таким образом, при различных формах рака щитовидной железы прогностическое значение регионарного метастазирования значительно отличается. Как показывают приведенные данные, в случаях дифференцированных карцином регионарные метастазы не являются знáчимым фактором прогноза, поскольку подавляющее большинство пораженных лимфатических узлов удаляется квалифицированными хирургами во время операции, а остальные (невыявленные или микрометастазы), благодаря способности накапливать радиойод, могут быть ликвидированы в процессе курсов послеоперационной радиойодтерапии. При регионарном метастазировании у больных с другими типами рака щитовидной железы прогноз менее благоприятен.

Отдаленные метастазы. Как было отмечено выше, отдаленные метастазы образуются в результате диссеминации клеток опухоли по лимфатическим и кровеносным сосудам, они являются главной причиной смерти от рака щитовидной железы.

По данным различных авторов, в зависимости от типа дифференцированных карцином отдаленные метастазы возникают у 5 – 40% больных [14, 85, 125]. В работе Shaha A. R. и соавт. [48] показано, что частота случаев отдаленного метастазирования при папиллярной карциноме напрямую зависит от ее гистологического строения, составляя 10% при типичном папиллярном варианте и 33% при папиллярной карциноме из клеток Гюртле. Согласно оценкам авторов, в момент первичного обследования примерно у 4% больных папиллярным раком имеются отдаленные метастазы.

В собственном исследовании из 1269 больных молодого возраста (5 – 36 лет), прооперированных по поводу различных типов дифференцированных карцином, отдаленные метастазы (легкие) вывлены у 158 (12.4%). Подавляющее большинство опухолей составил папиллярный рак (98.7%), у 2 больных (1.3%) верифицированы фолликулярные карциномы с признаками инвазии в капсулу опухоли и кровеносные сосуды капсулы. Определенный интерес представляет частота гистологических вариантов папиллярных карцином у этих больных (n=158), которая распределилась следующим образом : типичный папиллярный вариант – 38.3%, фолликулярный вариант – 20.1%, фолликулярно-сόлидный – 14.4%, папиллярно-фолликулярный – 12.4%, сόлидный – 6.7%, папиллярно-сόлидный – 5.4%, диффузно-склерозирующий – 2.7%, из них 7.4% опухолей были инкапсулированными, а 2.5% составили микрокарциномы. Однако необходимо подчеркнуть, что клиническое значение имеет относительная частота отдаленного метастазирования каждого варианта папиллярной карциномы, но эти данные еще находятся в процессе анализа и будут представлены в последующих работах.

Кроме типа гистологического строения опухоли, с бóльшей частотой отдаленного метастазирования ассоциирован и ряд других морфологических факторов. Выше было показано, что отдаленные метастазы значительно чаще наблюдаются при росте папиллярных карцином за пределы капсулы железы (экстракапсулярной инвазии), инвазии опухоли в кровеносные сосуды, а также обширном поражении регионарных лимфатических узлов. Некоторые исследователи проспективно выделяют больных с указанными морфологическими признаками опухолей в группу высокого риска относительно наличия отдаленных метастазов [48, 115].

Отдаленные метастазы дифференцированных форм рака локализуются преимущественно в легких и/или костях скелета. Согласно обобщенным результатам исследований, проведенных в Институте Густава Росси (Франция) и Пизанском Институте эндокринологии (Италия), у 526 больных с дифференцированными формами рака щитовидной железы и наличием отдаленных метастазов в 57% случаев они были локализованы только в легких, в 24% - только в костях, в 16% - в костях и легких, в 3% - в других местах [126, 127]. Частота метастазирования в разные части скелета снижалась в следующем порядке : позвоночник, таз, основание черепа, ребра и грудина, при этом множественный характер поражения отмечен в 2/3 случаев. Метастазы в головной мозг были обнаружены у 2% больных, в печени и коже – у 1%. Близкие результаты получены американскими исследователями у 336 больных [125] : локализация метастазов только в легких составила 43%, только в костях – 33%, других местах – 6%, поражение более одного органа выявлено у 19% больных.

В работе Pacini F. с соавт. [126] отмечено, что метастазирование в легкие наблюдается преимущественно у больных папиллярным раком в возрасте до 40 лет, в то время как метастазы в кости чаще определяются у пожилых пациентов с фолликулярными карциномами.

По общему мнению исследователей, наличие отдаленных метастазов у больных с дифференцированными формами рака щитовидной железы является неблагоприятным фактором прогноза [16, 22, 85, 106, 121]. В ряде работ показано, что 5-летняя выживаемость этих больных составляет около 60%, 10-летняя - 30 - 40% [125, 128] и менее 30% в течение 15 лет [127]. Согласно исследованиям Shaha A. R. с соавт. [48] и Decaussin M. с соавт. [85], наличие отдаленных метастазов в момент первичной диагностики снижает общую перспективу долгосрочной выживаемости больных с дифференцированными карциномами на 50 - 75%. По данным Sugitani I. и соавт. [111], отдаленное метастазирование увеличивает степень риска летального исхода у больных папиллярным раком в 65.1 раза. С точки зрения Tachikawa T. и соавт. [17], отдаленные метастазы являются единственным независимым фактором, который значительно снижает выживаемость больных с фолликулярными карциномами.

Вместе с тем, многие исследователи полагают, что прогноз у больных раком щитовидной железы и наличием отдаленных метастазов, в целом, не такой плохой как при многих видах рака других органов и они могут быть излечены с благоприятным долгосрочным прогнозом. Многофакторный анализ показал, что более ранее выявление метастазов, молодой возраст больных (особенно менее 40 лет), высокодифференцированная форма рака, локализация метастазов в легких (а не в костях), их малый размер и накопление йода 131 являются факторами, которые значительно улучшают долгосрочный прогноз [48, 125]. Наличие костных метастазов считается относительно неблагоприятным фактором, поскольку в момент выявления их величина в большинстве случаев уже довольно значительная. Если метастазы в кости видны при рентгенологическом исследовании, то они не могут быть излечены только с помощью радиойода, в этих случаях уже необходимо оперативное вмешательство и дистанционная лучевая терапия [129].

Наиболее высокая выживаемость наблюдается у молодых больных с метастазами, которые не видимы при стандартном рентгенологическом исследовании и выявляемых только посредством сцинтиграфии всего тела с использованием йода 131 [127, 128, 130]. По данным Шлюмберже М. и соавт. [9], полная регрессия отдаленных метастазов была достигнута у 83% больных с нормальной рентгенограммой, у 53% с микроузловыми метастазами и только у 14% с макроузловыми метастазами. Десятилетняя выживаемость составила 93% у больных с полной ремиссией и только 14% при ее отсутствии. По мнению авторов, эти результаты ясно показывают необходимость лечения метастазов на начальной стадии их развития, пока они еще не видимы при рентгенологическом исследовании, что может быть достигнуто только при строгом соблюдении протокола послеоперационного наблюдения больных. В работе отмечается, что полная ремиссия достигается только после длительного лечения радиойодом в течение нескольких лет. Авторы также подчеркивают, что все прогностические факторы тесно взаимосвязаны. Так, у молодых больных преобладают высокодифференцированные формы карцином, а легочные метастазы в большинстве случаев не видимы при стандартном рентгенологическом исследовании или встречаются в форме микроузлов, что свидетельствует об их небольших размерах. Накопление йода 131 наблюдается у 95% этих больных и в 90% случаев метастатические очаги очень хорошо реагируют на лечение (деструкция метастазов), что является существенным положительным фактором. В противоположность этому, только у 56% больных в возрасте старше 40 лет метастазы накапливают радиойод, а реагируют на лечение лишь в 19% случаев [127].

Согласно исследованиям Shoup M. и соавт. [125], возраст 45 лет и менее, локализация метастазов только в легких или только в костях, отсутствие клинический симптоматики отдаленного метастазирования, а также проведение радиойодтерапии являются независимыми положительными факторами, которые значительно улучшают прогноз у больных с дифференцированными карциномами щитовидной железы. По данным авторов, каждый из перечисленных факторов улучшает прогноз по сравнению с больными более старшего возраста, локализацией метастазов не только в легких или костях, наличием клинической симптоматики отдаленного метастазирования, а также отсутствием радиойодтерапии примерно в 4 раза.

Необходимо особо подчеркнуть, что в половине случаев дифференцированных карцином отдаленные метастазы выявляются при первичной диагностике, однако примерно у 15% больных они обнаруживаются более чем через 10 лет после оперативного лечения [127]. Этого факта достаточно для понимания необходимости пожизненного наблюдения больных.

Медуллярная карцинома сопровождается отдаленным метастазированием примерно в 35% случаев. Отдаленные метастазы при этой форме тиреоидного рака, как правило, имеют множественный характер и могут одновременно поражать несколько органов. Они локализуются преимущественно в легких и печени, реже в костях, головном мозге и коже [74, 48]. Отдаленное метастазирование при медуллярных карциномах является неблагоприятным прогностическим фактором : в течение одного года выживает примерно 50% больных, 5 лет – 25%, 10 лет – только около 10% [75].

Очень высокая частота отдаленного метастазирования наблюдается при низко- и недифференцированных формах рака щитовидной железы. В момент обследования отдаленные метастазы имеются более чем у 80% больных с инсулярной или анапластической карциномой. Во всех случаях прогноз у этих больных неблагоприятен [10, 43].

Возраст. Риск возникновения рецидива и смерти от рака щитовидной железы постепенно увеличивается с возрастом. По данным большинства авторов, он возрастает после 45 лет [18, 88, 96, 125], другие специалисты таким порогом считают 40 лет [16, 121], 50 лет [111, 131], некоторые - 60 лет [132].

Причина, по которой прогноз ухудшается с возрастом, еще изучена недостаточно. Предполагается, что это может быть связано с возрастным накоплением генетических аномалий. Результаты исследований показывают, что у пожилых больных наблюдаются более агрессивные и менее дифференцированные гистологические формы карцином, при которых значительно чаще отмечается обширное локальное распространение опухолевого процесса, высокая частота отдаленного метастазирования, менее интенсивное накопление радиойода и меньший эффект от радиойодтерапии [18, 70, 86, 106]. Как было отмечено выше, средний возраст больных с низкодифференцированными карциномами превышает 55 лет, недифференцированными – 70 лет. Прогноз у больных молодого возраста, в целом, более благоприятный, а общий уровень смертности относительно невысокий. Вместе с тем, в редких случаях у детей и подростков также могут наблюдаться агрессивные формы рака щитовидной железы с наличием обширного регионарного и отдаленного метастазирования, при этом риск смертельного исхода достаточно высок [133].

Возраст, как прогностический фактор, имеет наиболее важное значение при дифференцированных карциномах. По мнению Cady B. [134], долгосрочный прогноз у детей и подростков с папиллярными карциномами, даже в случаях распространенного процесса, наличием обширного регионарного метастазирования, исключительно благоприятный. В исследовании Grigsby P. W. и соавт. [135] представлены результаты 30-летнего клинического наблюдения 56 больных молодого возраста (4 – 20 лет на момент установления диагноза) с дифференцированными карциномами щитовидной железы. При первичном обследовании у 60% определялись метастазы в регионарные лимфатические узлы или средостение, а у 13% - отдаленные метастазы в легкие. В послеоперационном периоде всем пациентам проводилась радиойодтерапия. По причине болезни не умер ни один больной. Согласно результатам Pelizzo M. R. с соавт. [18], из 463 больных, прооперированных по поводу папиллярных карцином, в течение 20 лет клинического наблюдения по причине болезни умерло 23, из них не было ни одного в возрасте моложе 45 лет. Аналогичные результаты приведены в работе Gemsenjager E. и соавт. [105] : 20-летняя выживаемость больных папиллярным раком в возрасте менее 45 лет составила 100%, в то время как в более старших возрастных группах – 80%.

В отличие от больных молодого возраста, прогноз при дифференцированном раке щитовидной железы у пожилых не столь благоприятный. Английские ученые исследовали клиническое поведение дифференцированных карцином и факторы прогноза у 111 пациентов в возрасте 70 лет и более [136]. Регионарные метастазы наблюдались у 44% больных, отдаленные – у 23%. При патоморфологическом исследовании в структуре ткани опухолей часто определялись менее дифференцированные участки. В 70% случаев установлена рТ3 или рТ4 стадия карцином. В послеоперационном периоде у большинства больных была проведена радиойодтерапия. Тем не менее, выживаемость (связанная с заболеванием) составила : 5-летняя – 75%, 10-летняя – 50%. Авторы пришли к выводу, что у пожилых дифференцированные карциномы более агрессивны и прогноз у них значительно хуже, чем в молодом возрасте.

Таким образом, у больных раком щитовидной железы возраст является одним из наиболее знáчимых факторов прогноза. Этот критерий учитывается в Классификации рака щитовидной железы по системе TNM (менее и более 45 лет), а также в прогностических системах AMES (менее и более 40 лет у мужчин и 45 лет у женщин), AGES и MACIS (менее и более 40 лет).

Пол. Узловая патология щитовидной железы чаще наблюдается у женщин. Предполагается, что определенную роль в возникновении тиреоидных опухолей, в том числе злокачественных, играют половые гормоны [137]. В собственном исследовании соотношение женщин/мужчин, прооперированных по поводу различных типов тиреоидных новообразований, составило 3 : 1, что согласуется с результатами многих других авторов. Примерно такое же соотношение наблюдается и при карциномах щитовидной железы [18, 136].

Прогностическое значение пола при раке щитовидной железы изучено недостаточно, мнения специалистов в оценке этого фактора значительно отличаются. Ряд исследователей полагает, что мужской пол больных с дифференцированными карциномами является неблагоприятным прогностическим фактором [70, 97, 107]. Pelizzo M. R. и соавт. [18] связывают это с тем, что у больных мужского пола карциномы чаще обнаруживаются уже на более поздних стадиях своего развития (Т3, Т4).

Большинство авторов пол больных раком щитовидной железы, как прогностический фактор, не принимает во внимание. Результаты многих исследований показали, что прогноз у больных женского и мужского пола не отличается [16, 46, 96]. Этот критерий не учитывается также и в комплексных прогностических системах.