Стратегия и тактика лечения больных

с узловой патологией щитовидной железы.

Часть II : клиническое поведение различных

типов карцином и долгосрочный прогноз.

В предыдущей части работы нами продемонстрировано, что щитовидная железа является одним из органов, наиболее чувствительных к канцерогенному воздействию внешнего облучения. Молодой возраст – один из основных факторов радиочувствительности, степень риска возникновения тиреоидного рака высокая, если возраст на момент облучения менее 15 лет [1]. Вследствие длительного латентного периода развития опухолей, лица, подвергнутые воздействию ионизирующего излучения в детском возрасте, должны наблюдаться в течение всей жизни. В случае обнаружения рака щитовидной железы используются стандартные протоколы лечения и наблюдения, которые подробно будут рассмотрены в последующих работах. Но, безусловно, основным вопросом, который волнует заболевшего и близким ему людей, вопрос, точный ответ на который позволяет врачу правильно выбрать тактику лечения и наблюдения, является прогноз. Каков же прогноз при раке щитовидной железы, от чего он зависит, какими факторами определяется, какие из них знáчимые, а какие второстепенные, какие сочетания факторов являются благоприятными, а какие - наоборот ? В этой работе мы попытаемся это проанализировать.

Процент излеченности больных раком щитовидной железы очень высокий и долгосрочный прогноз для них, в целом, довольно благоприятный. Тем не менее, для некоторых больных существует вероятность рецидива заболевания и даже смертельного исхода. Результаты исследований позволили определить риск возникновения рецидива и летального исхода на основе прогностических факторов. Этих факторов много и они тесно взаимосвязаны. Для лучшего понимания этой взаимосвязи проведены исследования различных аспектов рака щитовидной железы – эпидемиологических, клинических, биологических, патоморфологических, в последние годы интенсивно развивается новое направление – молекулярная биология (изучение ДНК). Исследования показали, что только многофакторный анализ позволяет наиболее точно определить прогноз при этом заболевании. Ведущими эндокринологическими клиниками предложены различные комплексные системы оценки прогностических факторов, такие как AGES, AMES, MACIS и др. (рассмотрены ниже), которые, на основе результатов исследований выживаемости больных раком щитовидной железы за определенный промежуток времени, распределяют их на группы с разным прогнозом.

Причины смерти

Ежегодная смертность от рака щитовидной железы на 100.000 человек, согласно различным регистрам, составляет от 0.2 до 1.2 у мужчин и от 0.4 до 2.8 у женщин. В целом, уровень смертности от тиреоидного рака сравнительно низкий, он составляет менее 1% всех смертных случаев от злокачественных новообразований [2, 3].

В результате диссеминации клеток карциномы по лимфатическим и кровеносным сосудам образуются отдаленные метастазы (кожа, кости, в. т. ч. основание черепа, печень, легкие, головной мозг), которые являются главной причиной смерти от рака щитовидной железы. Смерть больных от локального распространения опухолевого процесса наблюдается значительно реже. У большинства из них инвазивно растущая карцинома повреждает и сдавливает трахею, сужение просвета которой приводит к острой дыхательной недостаточности, которая и является непосредственной причиной смерти [4, 5]. Кроме этого, смерть больного может наступить и в результате массивного кровотечения при инвазии опухоли в крупные кровеносные сосуды шеи [6, 7].

Отдельные прогностические факторы

Морфологическое строение опухоли. Как было рассмотрено в предыдущей работе [1], карциномы щитовидной железы существенно отличаются по своему морфологическому строению. Тип морфологического строения опухоли является наиболее знáчимым фактором, который определяет ее биологическое (клиническое) поведение, соответственно и прогноз. Прогноз у больных при высокодифференцированных, низкодифференцированных и недифференцированных формах рака щитовидной железы значительно отличается [8]. Если прогноз при дифференцированных карциномах (папиллярных и фолликулярных), в целом, благоприятный и пятилетняя выживаемость больных превышает 85% [9], то при низкодифференцированном раке, напр., инсулярной карциноме, она составляет менее 40% [10], а продолжительность жизни больных с недифференцированной (анапластической) карциномой, которая является одной из самых агрессивных злокачественных опухолей человека, только в исключительных случаях превышает 1 год и составляет, по разным оценкам, от 2 до 10 мес [11, 12, 13].

Высокодифференцированные карциномы. Сравнивая прогноз у больных с папиллярными и фолликулярными карциномами, необходимо отметить одно немаловажное обстоятельство : «сохраняется различный подход при дифференциальной диагностике папиллярной карциномы… Так, одни патоморфологи (при наличии соответствующих ядерных характеристик) относят опухоли фолликулярного или фолликулярно - папиллярного строения к папиллярной карциноме, в то время как другие – диагностируют опухоли подобного строения как фолликулярную карциному” [14, стр. 70]. Разночтения патоморфологов в трактовке этих типов опухолей, на наш взгляд, могут быть в основе различия результатов исследований по их сравнительному прогнозу. Так, одни специалисты считают, что в целом, прогноз при папиллярном раке лучше, чем при бóльшей части разновидностей фолликулярного [15]. Согласно данных Gyory F. и соавт. [16], общая 5 и 10-летняя выживаемость больных с папиллярными карциномами составила 93% и 89%, для фолликулярных карцином - 92% и 80%, соответственно. Другие исследователи получили обратные показатели : результаты аналогичной работы Tachikawa T. и соавт. [17] показали, что 5-летняя выживаемость при папиллярных карциномах составила 93%, 10-летняя - 88.8%, при фолликулярных – 93.5% (5 и 10-летняя). Подобные данные приводятся и рядом других клиник [18, 19].

На наш взгляд, небольшая разница в процентах в ту или иную сторону при папиллярном и фолликулярном раке с клинической точки зрения не имеет принципиального значения; значительно важнее тот факт, что в целом, дифференцированный рак, который составляет бóльшую часть в структуре злокачественных опухолей щитовидной железы, у подавляющего большинства больных, действительно, не является фатальным заболеванием и может быть излечен с очень благоприятным долгосрочным прогнозом.

Вместе с тем, имеются данные, что одни гистологические разновидности дифференцированного рака имеют более, а другие - менее благоприятный прогноз. Так, среди папиллярных карцином высококлеточный, оксифильноклеточный и диффузно-склерозирующий варианты (т. н. «агрессивные» виды) считаются менее благоприятными, в то время как микрокарциномы и инкапсулированные формы протекают более благоприятно [9]. Marchesi M. и соавт. [19] сравнивали долгосрочный прогноз у больных с обычными и «агрессивными» видами папиллярного рака : в целом, при папиллярных карциномах 12-летняя выживаемость составила 96%, при этом у больных с типичными формами – 98%, с «агрессивными» - 83%.

Инкапсулированный вариант папиллярной карциномы. Инкапсулированные папиллярные карциномы составляют около 15% от числа папиллярных карцином [20, 21]. Этот вариант папиллярного рака представлен опухолями, окруженными собственной капсулой, что приближает их морфологическое строение к строению аденом. Они могут иметь различное гистологическое строение, чаще фолликулярное или сóлидное. Эти опухоли нередко сопровождаются признаками инвазивного роста как в собственную капсулу, так и за ее пределы. В отличие от фолликулярной карциномы, когда диагноз устанавливается только при окончательном патогистологическом исследовании на основании признаков инвазивного роста в капсулу опухоли или кровеносные сосуды капсулы, для диагноза «инкапсулированная папиллярная карцинома» достаточно наличие характерных изменений в ядрах опухолевых клеток [14].

Этот вариант папиллярной карциномы значительно реже сопровождается поражением регионарных лимфатических узлов. В нашем исследовании оно наблюдалось у 22% больных, в то время как при неинкапсулированных папиллярных карциномах - у 53% [21]. Эти данные согласуется с результатами других исследователей : регионарное метастазирование отмечено в 10 - 25% случаев при инкапсулированных и у 50% больных при неинкапсулированных папиллярных карциномах [14, 22].

Инкапсулированные папиллярные карциномы относят к тиреоидному раку с минимальным злокачественным потенциалом и прогноз при них считается одним из наиболее благоприятных [14, 20, 23]. Moreno A. и соавт. [22] исследовали выживаемость 163 больных с этой формой карцином : в течение 7 – 17 лет клинического наблюдения после операции не умер ни один больной.

Папиллярная микрокарцинома. Согласно гистологической классификации ВОЗ [24], это опухоль размером 1 см и менее. Она встречается чаще, чем клинически проявляемый рак [25]. Гистологически большинство микрокарцином представляют собой папиллярные опухоли. Они примерно с одинаковой частотой возникают как у мужчин, так и у женщин. Как свидетельствуют результаты аутопсийных исследований (исследование трупов), у взрослых всех возрастов частота возникновения микрокарцином распределена примерно одинаково [9].

До использования ультразвукового исследования опухоли размером менее 1 см редко обнаруживались при клиническом обследовании, в то же время они достаточно часто выявлялись при патоморфологическом исследовании щитовидной железы по поводу какой-либо другой патологии [25, 26]. По этой причине они получили еще одно название - «скрытый» рак. Некоторые специалисты используют также термины «малый» рак или «минимальный» рак, значение которых идентично термину «микрокарцинома».

Подавляющее большинство микрокарцином выявляется благодаря ультразвуковому исследованию и классифицируется как рак после проведения тонкоигольной пункционной биопсии с последующим цитологическим исследованием пунктата (ТАПБ). В нашем исследовании минимальный размер опухоли, которая была выявлена на дооперационном этапе (эхографически и цитологически) и затем верифицирована патоморфологически, составил 5 мм (неинкапсулированная папиллярная карцинома фолликулярно-сόлидного строения с метастазом в яремный лимфоузел у больного 13 лет).

В клинической оценке папиллярной микрокарциномы мнения исследователей разделились. Одни считают, что “… значительная часть бессимптомных опухолей щитовидной железы представляет собой отдельную форму новообразований, не способную к трансформации в потенциально опасные опухоли… Скрытая папиллярная карцинома является самостоятельной формой опухолей щитовидной железы, а не ранней стадией клинически знáчимых раков” [27, стр. 213, 215]. «Можно предположить, что папиллярная микрокарцинома возникает у молодых людей, но бόльшая часть этих опухолей регрессирует или не развивается в клинически диагностируемый рак» [9, стр. 54]. В работе Lang W. и соавт. [28] представлены результаты анализа более 1000 аутопсий : папиллярные микрокарциномы выявлены в 6.2% случаев. При этом многофокусный рост определялся в 46%, поражение регионарных лимфатических узлов – в 14% случаев. Тем не менее, авторы также считают, что эти новообразования не имеют тенденции к трансформации в клинически значимые опухоли (!). Достаточно своеобразное исследование провели японские специалисты [29]. С их точки зрения, исходя из того, что частота микрокарцином такая же, как при аутопсиях, они вместо оперативного лечения предложили только клиническое наблюдение 732 больным с микрокарциномами (по результатам эхографии и ТАПБ). После 5-летнего наблюдения оказалось, что 70% узлов не изменились, 10.2% увеличились и стали более 10 мм, а у 1.2% больных появились регионарные метастазы в лимфатические узлы. Впоследствии 626 больных все же были прооперированы. Патоморфологически регионарные метастаты выявлены у 50.5%, а многофокусный рост карциномы отмечен у 42.8% больных. Авторы приходят к выводу, что большинство микрокарцином не трансформируются в клинически знáчимые опухоли и при отсутствии прогрессирования могут только наблюдаться, хотя и сопровождаются высоким уровнем многофокусного роста и регионарного метастазирования (!?).

Большинство других исследователей придерживаются иного мнения - папиллярная микрокарцинома заслуживает такого же клинического внимания, как и опухоль с выраженными клиническими проявлениями [30], поскольку, согласно их результатов, не существует каких-либо морфологических [31] и клинических [32] отличий между опухолями менее и более 10 мм. «Микрокарциномы могут быть инкапсулированными и неинкапсулированными, с выраженными фиброзно - склеротическими изменениями и с отсутствием таковых, иметь как типичное папиллярное строение, так и фолликулярное с отдельными сóлидными или папиллярными участками… Папиллярная карцинома размером менее 1 см у детей нередко сочетается с выраженными инвазивными свойствами : экстратиреоидным распространением, признаками сосудистой инвазии, наличием регионарных и отдаленных метастазов, в связи с чем в настоящее время широко обсуждается вопрос о правомочности термина «папиллярная микрокарцинома» в отношении детей» [14, стр. 96].

Прогноз при папиллярной микрокарциноме исключительно благоприятный, как для общей выживаемости, так и для выживаемости без возникновения рецидивов [9, 14], но только в том случае, как особо подчеркивается в работе Falvo L. и соавт. [33], если проведено соответствующее начальное лечение - тотальная тиреоидэктомия.

Согласно данных различных исследований, выживаемость больных с микрокарциномами составила : 100% (5-летняя) [34], 98% (10-летняя) [35], 97.3% (13-летняя) [36] и 97% (15-летняя) [37]. Во всех случаях причиной смерти больных с микрокарциномами были отдаленные метастазы.

Фолликулярный вариант папиллярной карциномы (ФВПК). Этот вариант составляет более 30% от числа папиллярных карцином у взрослых [21], у детей он наблюдается несколько чаще – в 30 - 40% случаев. Морфологически при этой форме рака типичные папиллярные структуры могут быть единичными или полностью отсутствовать, главным отличительным признаком ФВПК являются характерные изменения в ядрах опухолевых клеток [14]. Бόльшая часть этих карцином представляют собой инкапсулированные или частично инкапсулированные опухоли [21].

В отличие от изучения диагностики фолликулярного варианта папиллярной карциномы, которой посвящено достаточно много работ в области исследования ее цитологических (ТАПБ) и патоморфологических особенностей, клиническое поведение и прогноз этой формы тиреоидного рака исследованы мало. Согласно результатов наших исследований, уровень регионарного метастазирования при ФВПК, по сравнению с другими типами папиллярных карцином, был одним из наиболее низких. Так, среди гистологических разновидностей папиллярных карцином относительная частота поражения регионарных лимфоузлов распределилась следующим образом : папиллярно-сóлидные – 68%; папиллярно-фолликулярные – 53%; фолликулярно-сóлидные – 39%; типичный папиллярный вариант – 32%; фолликулярный вариант – 29% и сóлидный вариант – также 29% [21]. Относительно меньшая частота регионарного метастазирования при ФВПК по сравнению с типичным папиллярным вариантом (ТПВ) отмечается также и в ряде работ американских исследователей. Согласно результатов Tielens E. T. и соавт. [38], частота локального метастазирования у больных с ФВПК была меньше, а отдаленного – не превышала таковую при ТПВ. Как показали исследования Jain M. и соавт. [39], фолликулярный вариант, по сравнению с типичным папиллярным, сопровождался также меньшей частой инвазии капсулы железы (5.6% против 11.4%), локального распространения в окружающие мягкие ткани (7.0% ~ 25.7%) и многофокусного роста (25.4% ~ 47.1%). Отсутствие отдаленных метастазов у больных с ФВПК (4% при ТПВ) подчеркивается в работах Evans H. L. [40] и Passler C. с соавт. [41]. Эти авторы провели также клиническое наблюдение больных с ФВПК в течение 10 лет : выживаемость составила 100%.

Таким образом, фолликулярный вариант папиллярной карциномы по своему клиническому поведению и прогнозу можно расценивать как один из наиболее благоприятных, однако, для большей уверенности в таком утверждении необходимы дальнейшие клинические исследования и долгосрочные наблюдения [39].

Сόлидный вариант папиллярной карциномы (СВПК). До недавних пор этот вариант папиллярной карциномы считался достаточно редким [42]. Однако, как показали последние исследования, он составил 37% от числа папиллярных карцином, связанных с облучением щитовидной железы в результате аварии на Чернобыльской АЭС и в настоящее время СВПК расценивается как радиационно индуцированный тиреоидный рак [43].

Морфологически при этом типе папиллярной карциномы, также, как и в случаях описанного выше фолликулярного варианта, типичные папиллярные структуры могут быть единичными или отсутствовать, но характерные изменения в ядрах опухолевых клеток свидетельстуют о их принадлежности к папиллярным. При сравнении с опухолями «классического» типа папиллярные карциномы сόлидного строения отличаются более выраженными инвазивными свойствами : им свойственна высокая частота внутрижелезис-того распространения, экстратиреоидного роста, лимфатической и кровеносной инвазии [14, 44].

Клиническое поведение папиллярных карцином сόлидного строения и прогноз также исследованы мало. По данным специалистов клиники Мауо (США), этот вариант папиллярной карциномы сопровождается несколько более высоким уровнем отдаленного метастазирования и менее благоприятным прогнозом, чем типичный папиллярный вариант. Согласно их наблюдениям, 10-летняя выживаемость больных с СВПК составила 90% [42]. По мнению Sywak M. и соавт. [43], более агрессивное биологическое поведение папиллярной карциномы сóлидного типа позволяет оценить ее «рейтинг злокачественности» как промежуточный – между типичными формами и низкодифференцированными карциномами.

Оксифильноклеточный вариант папиллярной карциномы (Б-клеточный, из клеток Ашкинази-Гюртле, онкоцитарный). Б-клеточные карциномы щитовидной железы также, как и злокачественные опухоли из обычного А-эпителия, подразделяются на два основных вида – фолликулярные (рассмотрены ниже) и папиллярные [1]. Они, как и обычные папиллярные и фолликулярные карциномы, также отличаются между собой по своим молекулярно-биологическим (генетическим) особенностям и клиническому поведению [45].

Оксифильноклеточный вариант папиллярной карциномы (ОВПК) относят к редким опухолям щитовидной железы, он составляет около 5% от числа папиллярных карцином [46]. В нашем исследовании ОВПК наблюдался только у 2.8% больных с папиллярными карциномами. Морфологически эти опухоли в равной мере имели типичное папиллярное, фолликулярно-сóлидное и фолликулярно-папиллярное строение, 70% из них были неинкапсулированными, поражение регионарных лимфоузлов отмечено у 40% больных.

Согласно результатов ряда исследований, ОВПК отличается более агрессивным поведением и менее благоприятным прогнозом [47]. По данным Shaha A. R. и соавт. [48], уровень отдаленного метастазирования при оксифильноклеточных карциномах является одним из наиболее высоких из всех типов папиллярных карцином, достигая 33%. Hamann A. и соавт. [46] через 6.5 лет после оперативного лечения выявили отдаленные метастазы опухоли у 24% больных. Эти же авторы исследовали 5 и 10 - летнюю выживаемость : она составила 95% и 75%, соответственно. Несколько меньший процент 10-летней выживаемости при оксифильноклеточных карциномах приведен в работах Foote R. с соавт. [49] - 71.8% и Marchesi M. с соавт [19] - 60%.

Диффузно-склерозирующий вариант папиллярной карциномы (ДСВ). Этот вариант папиллярной карциномы встречается достаточно редко и наблюдается преимущественно у детей и лиц молодого возраста [9, 14]. Согласно нашим результатам, он составил 0.85% от числа папиллярных карцином (3 из 359). Подобные данные приведены в работе Chow S. M. с соавт. [50] – 0.74% (8 из 1086), несколько бóльшая частота ДСВ отмечена в исследовании Macak J. и соавт. [51] – 5.7% (4 из 70).

Характерной морфологической особенностью этого варианта папиллярного рака является его многофокусность. Множественные опухолевые очаги диффузно локализованы практически по всей ткани железы, нередко распространяясь за ее пределы. Характерно также наличие выраженных фиброзно-склеротических изменений и обилие псаммомных телец. Опухолевые очаги чаще имеют смешанное папиллярно-сóлидное или фолликулярно-сóлидное строение. В большинстве случаев наблюдается выраженная лимфоидная инфильтрация ткани железы, что клинически может иммитировать аутоиммунный тиреоидит. Практически у всех больных развиваются регионарные метастазы в лимфатические узлы, часто наблюдаются отдаленные метастазы, главным образом, в легкие [9, 14, 52].

Существует точка зрения, что прогноз при ДСВ менее благоприятный по сравнению с типичными формами папиллярных карцином [9, 52]. В то же время, результаты ряда исследований это не подтверждают : в течение 9 и 12-летнего клинического наблюдения выживаемость больных составила 100% [50, 51]. В работе Chow S. M. с соавт. [50] подчеркивается, что хотя клинически ДСВ и выглядит достаточно угрожающе - большой размер опухоли, выраженное регионарное метастазирование, но при правильном лечении, включающем тотальную тиреоидэктомию с последующей радиойодтерапией, прогноз у больных такой же благоприятный, как и в случаях типичных форм.

Светлоклеточный вариант папиллярной карциномы (СВПК). Этот вариант папиллярной карциномы встречается крайне редко [53]. В нашем исследовании он был выявлен только у одного больного (0.28% от числа папиллярных карцином). Светлоклеточная опухоль щитовидной железы может быть как первичной (тиреоидной) – папиллярной, фолликулярной или медуллярной карциномой, так и иметь нетиреоидное происхождение, представляя собой интратиреоидную опухоль паращитовидной железы или, что наблюдается чаще, метастатическую светлоклеточную карциному почки [9, 14]. В связи с этим, при выявлении светлоклеточной опухоли щитовидной железы необходимо также обязательно обследовать почки [53]. При патогистологическом исследовании отличить светлоклеточные карциномы тиреоидной и нетиреоидной природы позволяет иммуногистохимический анализ с антителами к тиреоглобулину и кальцитонину [54, 55].

По причине редкости СВПК, биологическое поведение и прогноз при этой форме рака щитовидной железы не изучены. Некоторые специалисты полагают, что они могут быть сопоставимы с клиническим поведением обычных типов папиллярных карцином [56].

Высококлеточный вариант папиллярной карциномы (ВВПК). Этот вариант папиллярной карциномы также встречается редко и наблюдается преимущественно у больных пожилого возраста [9, 14]. В нашем исследовании он также был выявлен только в одном случае. Отличительной морфологической особенностью высококлеточного варианта папиллярной карциномы является наличие клеток папиллярных структур, высота которых примерно в два раза больше обычных [9].

Считается, что ВВПК характеризуется более агрессивным биологическим поведением, чем типичные формы [57]. При этом варианте папиллярного рака часто наблюдается васкулярная инвазия и рост опухоли за пределы щитовидной железы [58, 59], он также сопровождается высоким уровнем регионарного [60] и отдаленного (более 20% случаев) метастазирования [43, 61].

Прогноз при высококлеточном варианте папиллярной карциномы изучен недостаточно. В имеющихся работах он расценивается как менее благоприятный по сравнению с классическими формами [62]. Согласно результатов исследования Sywak M. и соавт. [43], уровень смертности при ВВПК составил 16%. По мнению этих исследователей, агрессивное биологическое поведение высококлеточного варианта папиллярной карциномы, также, как и папиллярной карциномы сóлидного типа, позволяет оценить злокачественный потенциал этой разновидности рака щитовидной железы как промежуточный – находящийся между типичными и низкодифференцированными формами.

Смешанный вариант папиллярной карциномы. Морфологически эти опухоли представлены равноценными участками сóлидного, фолликулярного и папиллярного строения, по преобладанию которых они определяются как папиллярно-сóлидные, фолликулярно-сóлидные или папиллярно-фолликулярные. Папиллярные карциномы смешанного строения встречаются наиболее часто, в нашем исследовании [21] у прооперированных больных они составили примерно 50% от общего числа папиллярных карцином. В работе Богдановой Т. И. и соавт. [14] отмечается, что сóлидно-фолликулярный вариант папиллярной карциномы у детей при сравнении с типичным папиллярным отличается более агрессивным характером - бóльшей частотой внутрижелезистого распространения, экстратиреоидного роста в окружающие мягкие ткани, инвазии в лимфатические и кровеносные сосуды. Как было отмечено выше, из всех разновидностей папиллярных карцином, опухоли смешанного строения, особенно, папиллярно-сόлидные, сопровождаются наиболее высоким уровнем метастазирования в регионарные шейные лимфатические узлы (до 70% случаев). Клиническое поведение и прогноз у больных с папиллярными карциномами смешанного строения не исследованы.

Напомним, что в отличие от большинства разновидностей папиллярного рака,

Blog

Стратегия и тактика лечения больных

Содержание