«Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Вид материала

Автореферат

Содержание Кашуба Эдуард Алексеевич Ковтун Ольга Петровна Ведущая организация Общая характеристика работы Цель исследования Задачи исследования Научная новизна и теоретическая значимость работы Практическая значимость исследования Основные положения, выносимые на защиту Внедрение результатов работы Апробация материалов диссертации Структура и объем диссертации Содержание работы Методы исследования Возраст детей Таблица 2 Частота клинических симптомов при менингококковом менингите у детей в зависимости от возраста Таблица 3 Частота клинических симптомов при менингококкемии у детей в зависимости от возраста Таблица 7 Показатели иммунного статуса детей в возрасте 1-3 лет Таблица 8 Показатели иммунного статуса у детей в возрасте 4-10 лет Таблица 10 Динамика иммунологических показателей при менингококковой инфекции у детей, M±m ... Полное содержание

Подобный материал:

• «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению, 423.77kb.
• «Челябинская государственная медицинская академия федерального агентства по здравоохранению, 333.68kb.
• «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального, 682.04kb.
• Желудочно кишечного тракта, 751.47kb.
• «Астраханская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению, 341.75kb.
• «Пермская государственная медицинская академия имени академии Е. А. Вагнера Федерального, 315.55kb.
• Фомин Михаил Владимирович ТоксиколОго-гигиеническая характеристика компонентов производства, 338.79kb.
• «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению, 743.14kb.
• «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению, 258.24kb.
• Симерзин Василий Васильевич доктор медицинских наук, профессор Никитин Олег Львович, 452.7kb.

На правах рукописи


РЫЧКОВА

ОЛЬГА АЛЕКСАНДРОВНА


ВОЗРАСТНЫЕ АСПЕКТЫ ИММУНОПАТОГЕНЕЗА

ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫХ ФОРМ МЕНИНГОКОККОВОЙ

ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ


14.01.08 — педиатрия

14.01.09 — инфекционные болезни


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук


Тюмень - 2010

Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении
высшего профессионального образования
«Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»


Научные консультанты:

заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук профессор Кашуба Эдуард Алексеевич


доктор медицинских наук профессор Скрипченко Наталья Викторовна


Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Петрушина Антонина Дмитриевна,

ГОУ ВПО «Тюменская государствен-
ная медицинская академия Федераль-

ного агенства по здравоохранению и

социальному развитию»

доктор медицинских наук профессор Ковтун Ольга Петровна,

ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

доктор медицинских наук профессор Тимченко Владимир Николаевич,

ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская госу-

дарственная педиатрическая медицинс-

кая академия Федерального агентства

по здравоохранению и социальному

развитию»


Ведущая организация: Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится «__»_________ 2010 г. в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Тюменская государственная медицинская академия Росздрава по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54.


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «____» __________________2010 г.


Ученый секретарь диссертационного совета Фролова О.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Одной из опасных по своим масштабам среди детей, непредсказуемой по течению является менингококковая инфекция, которая отличается от других инвазивных инфекций тем, что предъявляет особые требования к организации медицинского обслуживания по диагностике и лечению уже с первых часов от начала заболевания [Скрипченко Н.В., 2009]. Несмотря на то, что на протяжении последних десяти лет заболеваемость МИ в целом в России была спорадической (показатели 2 и ниже на 100 000 населения), среди детей она носила эпидемический характер, составляя 6-14 на 100 000 детского населения. Причем в структуре заболевших до 60% приходилось на детей раннего возраста [Сорокина М.Н., Иванова В.В., Скрипченко Н.В., 2003]. У каждого четвертого ребенка имело место развитие гипертоксических форм МИ, протекающих с септическим шоком и ДВС синдромом, приводящих к полиорганной недостаточности и нередко к летальному исходу. Существует мнение, что наличие антител, переданных трансплацентарным путем от матери, что способствует низкой заболеваемости МИ у детей первых месяцев жизни, поэтому пик заболеваемости приходится на второе полугодие жизни, когда титр материнских антител существенно падает [Achtman M.,1997; Li, 2006]. Однако до настоящего времени не определены прогностические параметры формирования характера течения МИ у детей, хотя известно, что неблагоприятный преморбидный фон, церебральная дисфункция, иммунный дефицит способствуют развитию неблагоприятного течения заболевания [Шабалов Н.П., 1999; Воронцов И.М., 2000; Учайкин В.Ф., 2008]. По мнению ряда авторов факторами, способствующими развитию генерализованных форм МИ, являются гипогаммаглобулинемия, селективный дефицит иммуноглобулинов класса М, функциональный аспленизм, респираторные вирусные инфекции [Гусев Е.Ю., 2008; Norheim G., 2008]. Предполагается наличие ряда минорных форм врождённых иммунодефицитов, обеспечивающих семейные вспышки МИ [Альбицкий В.Ю., 2007; Kuipers S.,2003]. По оценкам специалистов в 60-80% случаев МИ заболевание вызывается менингококками серогрупп А, В и С, которые играют приоритетную роль в развитии фульминантного течения гипертоксических форм заболевания [Покровский В.И., 2003; Королева И.С., 2004; Vogel U.,2000]. При МИ описано развитие рецидивирующего течения заболевания, связанного с наследственной недостаточностью терминальных компонентов комплемента [Иванис В.А., 2004; Платонов А.Е., 2007; Granoff D.M., 2009]. В тоже время прогнозирование течения и терапия гипертоксических форм при МИ остаются нерешенной проблемой [Лобзин Ю.В., 2007; Тимченко В.Н., 2008].

Общепризнано, что в патогенезе неблагоприятного течения инфекций особое значение играют иммунные механизмы, влияние медиаторов воспаления, клональной экспансии эффекторных клеток – Т- и В-лимфоцитов [Железникова Г.Ф., 2007; Белоцкий С.М., 2008]. Доказана тропность менингококков к органам лимфоидной системы, выявлена инволюция тимуса у детей, умерших от МИ [Швец О.Л., 1994; Gold R., 1999]. Причинами осложненного течения острых нейроинфекций являются не только неэффективный иммунный ответ, способный предотвратить диссеминацию и обеспечить элиминацию возбудителя, но и особенности этапного становления нейро-иммунных процессов у детей разного возраста, от степени зрелости которых зависит исход заболевания [Скрипченко Н.В.,1998; Щеплягина Л.А., 2006]. Известно, что иммунно-патогенетические механизмы реализуются пофазно [Кашуба Э.А., 2000; Фрейдлин И.С., 2003]. Первая фаза обеспечивается врождённым иммунитетом, вторая фаза, развивается вследствие активации иммунорегуляторных механизмов и направлена на элиминацию возбудителя, но не гарантирует развитие протективного иммунитета. В течение третьего периода формируется иммунологическая память и протективный иммунитет [Ахматова Н.К., 2008; Земсков А.М., 2008]. Продолжительность и выраженность отдельных фаз воспаления относительны и зависят от характера повреждения и сопутствующих условий, включая фоновые состояния. Однако не ясна их роль в формировании характера течения заболевания на различных этапах инфекционного процесса у детей, иммунная система которых характеризуется возрастным становлением функциональной активности. Следует отметить, что у детей восстановление иммунологических сдвигов, развившихся вследствие перенесенных инфекционных заболеваний, существенно отстает от клинического выздоровления, причем, чем тяжелее заболевание, тем более длительнее этот процесс [Воронцов И.М., 1995; Студеникин М.Я., 1997]. Иммунологическая дисфункция у реконвалесцентов является патогенетической основой неблагоприятного течения периода реабилитации [Коровина Н.А., 2006; Алферов В.П., 2007]. Не является исключением и МИ, в то же время, в литературе сведения о возрастных особенностях иммунологических сдвигов у реконвалесцентов МИ отсутствуют. Также не отработана система диспансерного наблюдения за реконвалесцентами, не определено место иммунокоррекции в оптимизации течения восстановительного периода.

Все вышесказанное свидетельствует о необходимости уточнения иммунопатогенеза с учетом возрастных особенностей иммунной системы при МИ у детей, оптимизации алгоритмов диагностики и прогнозирования развития осложнений.

Цель исследования:

Снизить частоту неблагоприятных исходов при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей путем изучения возрастных аспектов иммунопатогенеза в разные периоды инфекционного процесса, определения ранних прогностических критериев течения заболевания, совершенствования системы диспансеризации.

Задачи исследования:

1. Изучить структуру генерализованных форм менингококковой инфекции у детей в зависимости от возраста больных и клинических форм заболевания.
   
2. Выявить особенности клинических проявлений гипертоксических форм менингококковой инфекции у детей раннего возраста.
   
3. Охарактеризовать иммунный статус при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей разного возраста в зависимости от характера течения и клинических форм.
   
4. Определить прогностическую значимость иммунного статуса в развитии осложнений менингококковой инфекции у детей.
   
5. Разработать концепцию иммунопатогенеза менингококковой инфекции у детей.
   
6. Усовершенствовать систему диспансеризации реконвалесцентов менингококковой инфекции с учетом особенностей мониторинга иммунного статуса.
   

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Определена структура клинических форм и особенности течения менингококковой инфекции у детей разного возраста в Тюмени и Тюменской области. Установлена роль возрастного фактора в формировании гипертоксических форм менингококковой инфекции. Уточнена зависимость исходов менингококковой инфекции от характера гематологических изменений. Выявлены клинико-иммунологические параллели у детей при генерализованных формах менингококковой инфекции на фоне развития осложнений и без них. Выявлена взаимосвязь возрастных особенностей характера иммунных нарушений с клинической формой и периодом заболевания при менингококковой инфекции. Доказано патогенетическое, диагностическое и прогностическое значение иммунного статуса при генерализованных формах менингококковой инфекции. Усовершенствована система диспансеризации реконвалесцентов менингококковой инфекции.

Практическая значимость исследования

Данные возрастных особенностей клинических проявлений генерализованных форм менингококковой инфекции могут быть использованы для выявления группы риска детей по формированию гипертоксических форм и развитию неблагоприятных исходов. Это позволит организовать своевременное обследование и лечение в специализированной клинике.

Разработанные клинико-иммунологические критерии диагностики генерализованных форм менингококковой инфекции способствуют усовершенствованию диагностической тактики.

Установлена возможность использования показателей иммунограммы в совокупности с клинико-лабораторным обследованием для прогнозирования течения менингококковой инфекции в остром периоде и в саногенезе.

Использование в практической работе предложенной системы мониторинга реконвалесцентов менингококковой инфекции позволяет усовершенствовать дифференциально-диагностическую тактику и улучшить отдаленные исходы заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Развитие генерализованных форм менингокококковой инфекции имеет место преимущественно у детей раннего возраста, что обуславливает частоту тяжелого и неблагоприятного течения заболевания. Выраженность клинических проявлений, характер течения и исходы менингококковой инфекции у детей зависят от особенностей иммунного реагирования, характер которого определяется возрастом пациента.

2. В условиях генерализации менингококковой инфекции имеет место активация иммунной системы в фазу неспецифичекой резистентности, что является подготовительным этапом реализации протективного иммунного ответа, степень выраженности которого зависит от иммунореактивности организма. Дети раннего возраста формируют изначально смешанный Th1/Th2-ответ, дети старше 3 лет Th2-ответ.

3. Прогнозирование характера течения генерализованных форм менингококковой инфекции у детей возможно благодаря корреляционному и пошаговому дискриминантному анализу клинических и иммунологических параметров с последующим расчетом линейно-классификационных функций. Чувствительность способа в прогнозировании неосложненного течения менингококковой инфекции достигает 94,4%.

4. Дифференцированный иммунологический мониторинг при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей, проводимый с учетом возраста, клинических форм и особенностей течения заболевания во все периоды инфекционного процесса, включая реконвалесценцию, позволяет улучшить как ранние, так и отдаленные исходы.

Внедрение результатов работы

Результаты исследований и вытекающие из них рекомендации внедрены в программу лекций и практическую работу кафедры инфекционных болезней с курсами детских инфекций, иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии Росздрава, в клиническую практику приемного отделения, отделения интенсивной терапии и реанимации областной инфекционной больницы Тюмени. На основании полученных результатов составлены и опубликованы в 2010 г. следующие информационные письма для педиатров г. Тюмени и Тюменской области:

1.«Особенности менингококковой инфекции у детей Тюменской области. Принципы диспансерного наблюдения на педиатрическом участке».

2.«Диспансерное наблюдение детей, перенесших менингококковую инфекцию».

3.«Особенности менингококковой инфекции у детей Тюменской области по результатам ГЛПУ ТО ОИКБ».

Материалы диссертации представлены в монографии «Иммунопатогенез менингококковой инфекции у детей»/Под ред. проф. Н.В. Скрипченко, проф. Э.А. Кашубы. - Тюмень, 2010. - 168 с. и методическом пособие для студентов педиатрического факультета «Диспансерное наблюдение детей, перенесших гнойные менингиты», рекомендованное УМО РФ для преподавания в медицинских вузах, 2007.

По теме диссертации опубликовано 58 научных работ, в том числе 9 в изданиях, рекомендованных ВАК, 24- в материалах научно-практических конференций, в том числе с международным участием.


Апробация материалов диссертации

Основные положения работы представлены и доложены на международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья 1999»(Тюмень, 1999), региональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых (Тюмень, 1999), международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья 2000» (Тюмень, 2000), VI российско-итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 2000), научной конференции «Проблема инфекции в клинической медицине»(Санкт-Петербург, 2002), VIII съезде итало-российского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2002), международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья 2002» (Тюмень, 2002), I, II, III, IV,VI, VII, VIII Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2002, 2003, 2004, 2005, 2007,2008, 2009), юбилейной научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования кафедры инфекционных болезней Медицинского института им. И.М.Сеченова (Москва, 2003), VI Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003), II Терапевтическом форуме (Тюмень, 2005), III городской научно-практической конференции «Амбулаторно-поликлиническая помощь жителям города Тюмени» (Тюмень, 2005), IX Всероссийском научном форуме с международным участием имени акад. В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петребурге» (Санкт-Петербург, 2005), VII Российском съезде инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней» (Нижний Новгород, 2006), совещании инфекционистов Уральского ФО (Тюмень, 2006), областном совещании инфекционистов (Тюмень,2007), Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при инфекционных заболеваниях у детей: факторы риска, диагностика, терапия» (Санкт-Петербург, 2008), второй Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов» (Москва, 2008), 42-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации» (Тюмень, 2008), I Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009), Втором Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-Петербург, 2009), Российской научно-практической конференции «Высокотехнологичные виды медицинской помощи при инфекционных болезнях у детей» (Санкт-Петербург, 2009).


Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 288 страницах машинописного текста и состоит из введения, аналитического обзора литературы, 5 глав, содержащих изложение собственного материала, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 351 источник (150 отечественных и 201 зарубежных). Работа иллюстрирована 63 таблицами, 6 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

В период с 1998 по 2009 гг. под наблюдением в ГЛПУ ТО «Областная инфекционная клиническая больница» города Тюмени (главный врач- д.м.н. проф. М.Д. Орлов) находилось 248 больных с генерализованными формами менингококковой инфекции. Среди наблюдаемых пациентов 42,7% (n=106) были со смешанной формой инфекции, 26,6% (n=66) с менингококковым менингитом, 30,6% (n=76) с менингококкемией. У 31,8% (n=79)пациентов выявлено гипертоксическое течение МИ. Из них дети 1 года жизни составили 26,2% (n=65), в возрасте 1-3 лет жизни–33,1% (n=82), 4-10 лет –15,7% (n=39), дети 11-18 лет– 25% (n=62) (табл.1).

Методы исследования

1. Анализ анамнестических данных, состояния здоровья детей на момент заболевания проводился по историям болезни, катамнестических данных на момент сроков наблюдения по индивидуальным картам развития ребенка (Ф112-у), анкетам для родителей, картам диспансерного наблюдения.

2. Общеклиническое обследование пациентов в динамике заболевания проводилось лично автором и врачами отделения реанимации и интенсивной терапии (зав. отделением ОРИТ Кухтерин А.А.). Наличие отека головного мозга и септического шока диагностировали на основании клинических опорно-диагностических признаков.

3. Верификация менингококковой инфекции проводилась в бактериологической лаборатории ГЛПУ ТО ОИКБ города Тюмени (зав. лабораторией Иванова Г.Н.) методом бактериоскопии (окраска метиленовым синим), культуральным методом с использованием тест-систем Slidex meningite–Kit 5 («Био Мерье», Франция), с использованием реакции латекс-агглютинации и набора латекс-диагностикумов для детекции специфических антигенов (N. meningitidis серогрупп А, В и С). Серологическое обследование проводили путем РНГА с эритроцитарными антигенными ме- нингококковыми диагностикумами и определением титра положительных сывороток количественным методом в динамике через 10-14 дней. Мониторинг лабораторных клинических и биохимических показателей цереброспинальной жидкости, периферической и венозной крови осуществляли стандартными методами в клинической лаборатории ГЛПУ ТО ОИКБ города Тюмени.

4. Иммунологическое обследование проводилось в динамике инфекционного процесса в течении острого периода и в периоде диспансерного наблюдения на базе лабораторно-диагностического отделения ГЛПУ ТО «Перинатальный центр» города Тюмени (главный врач, д.м.н. Кашуба Е.В., зав. лабараторно-диагностическим отделением Хмелева Е.Ф.). Исследование иммунного статуса осуществлялось в 1-4 сутки, 10-12 сутки, 19-21 сутки острого периода заболевания и в течении 1 года диспансерного наблюдения с интервалом в 1 год после клинического выздоровления. Иммунофенотипирование лимфоцитов (зрелыхТ-лимфоцитов (CD3⁺),Т-хелперов (CD4⁺), общей популяции Т-лимфоцитов (CD7⁺),Т-цитотоксических/супрессоров (CD8⁺), В-лимфоцитов(CD20⁺)) и маркеров клеточной активации (CD23⁺, CD71⁺, CD50⁺,CD54⁺,CD11b⁺,CD38⁺) периферической крови проводилось с помощью расширенной панели моноклональных антител методом проточно-лазерной цитофлюорометрии с помощью аппарата Fascan фирмы «Becton Dickinson» (США); концентрация сывороточных иммуноглобулинов А, M, G определялась методом радиальной диффузии в геле по Манчини; уровень циркулирующих иммунных комплексов по измерению оптической плотности после осаждения 3,5%, 5% и 7,5% раствором полиэтиленгликоля по методу Осипова С.Т. (1977); фагоцитарная активность нейтрофилов с латексом по методу Потапова Т.С.(1977); метаболическая активность нейтрофилов в спонтанном и стимулированном НСТ-тесте в модификации Гордиенко С.М. (1983). Определение концентрации цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4,ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10,ФНО-α) проводилось на анализаторе «IMMULITE 1000» фирмы производителя «DPC» (США)на 1-4 сутки и 10-12 сутки от начала заболевания на базе лаборатории МСЧ «Геолог» имени Нигинского, города Тюмени (зав. лабораторией к.м.н. Курлович Н.А.).

Для обработки материала использовали пакет прикладных программ Microsoft Office ХР и дополнительной программы с набором функций для Excel с применением рабочих пакетов статистического анализа STATISTIKA 7.0.Определялись основные статистические характеристики: среднее (М), стандартная ошибка среднего (m), относительная величина (P). Проверка гипотезы о равенстве двух средних проводилась с помощью t-критерия Стьюдента, в случае сравнения малых групп критерий использовался с поправкой Бонферони, для оценки достоверности применялся F-критерий Фишера, χ² Пирсона. За статистически значимые различия принимался уровень значимости р<0,05. Значимость различий долей вычислялась по методу углового преобразования Фишера (р_φ). При наличии достоверной связи между признаками проводился дискриминантный анализ с построением математических моделей.