Подписано в печать Усл печ л. 5,0

Вид материала

Документы

Содержание Механизмы фибринолиза Прямые фибринолитики Никотиновая кислота, анаболические стероиды Непрямые фибринолитики (тромболитики) Тканевой активатор плазминогена (ТАП). Препарат с антитромботическим, фибринолитическим Причины и механизмы гипокоагуляции

Подобный материал:

• Window xp home Edition, 380.83kb.
• Леонид Петрович Куклев удк 621. 396. 6 лабораторная работа, 470.81kb.
• Учебное пособие к курсовому и дипломному проектированию Дисц. "Технология электрических, 1642.35kb.
• Шдательстм, 4071.08kb.
• Издательство транзиткнига, 9214.92kb.
• Жан гранье, 1701.1kb.
• Учебное пособие для студентов вузов лр№0171045 от 09. 06. 99. Подписано в печать 23., 3343.3kb.
• Б. А. Хайбуллин Технический редактор, 3326.06kb.
• Амонашвили Ш. А. Здравствуйте, дети!: Пособие для учителя/ Предисл. А. В. Петровского, 2958.93kb.
• Гроф С. Г86 Революция сознания: Трансатлантический диалог/С. Гроф, Э. Лас­ло, П. Рассел;, 2194.54kb.

^ МЕХАНИЗМЫ ФИБРИНОЛИЗА

И ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

(Вещества, расщепляющие образовавшийся фибрин

и разрушающие сформировавшиеся тромбы)


Фибринолиз


Фибрин, образующийся в процессе свертывания крови, подвергается расщеплению – фибринолизу. Центральным в системе ферментативного фибринолиза является процесс активации плазминогена с образованием активного плазмина – главного фермента фибринолитической системы (рис.8). Вещества, вызывающие эту реакцию, называют активаторами плазминогена, они обнаружены во многих тканях и биологических жидкостях организма. Выделяют 2 типа тканевых активаторов плазминогена – тканевой (ТАП I) и урокиназный (ТАП II).

Тканевые активаторы плазминогена (ТАП I) представляют собой сериновые протеазы, которые синтезируются в эндотелиальных клетках, а так­же образуются в процессе микросомального и лизосомального окисления во всех органах, за исключением печени. Содержание активатора в разных органах широко варьирует. Наибольшее его количество образуется в матке, щитовидной железе, надпочечниках, легких, предстательной железе. Активатор плазминогена синтезируется в моноцитах, макрофагах и выделяется в кровь в небольших количествах. В норме активность ТАП в крови низкая. На его долю приходится 85% внешней фибринолитической активности.




Рис.8. Взаимодействие свертывающей и фибринолитической систем крови.

Примечание: ВМК – высокомолекулярный кининоген, ТАП – тканевой активатор плазминогена, РАI – ингибитор активатора плазминогена, ⁺ – активирующее влияние, ^– – ингибирующее влияние.


В эпителиальных клетках почечных канальцев образуется урокиназа (ТАП II), которая вызывает активацию циркулирующего плазминогена и определяет 15% внешней фибринолитической активности. Самостоятельной фибринолитической активностью обладают протеазы лейкоцитов.

При стрессе, физической нагрузке, введении некоторых фармакологических препаратов (АДГ, катехоламины, препараты, содержащие никоти­новую кислоту) активность активатора плазминогена в циркулирующей крови быстро возрастает. Мощными стимуляторами выделения ТАП явля­ются вазоактивные вещества, особенно адреналин, гистамин.

Высвобождающийся при повреждении тканей ТАП вызывает локальный фибринолиз, фактически не влияющий на суммарную фибринолитическую активность крови. Активация плазминогена и повышение фибринолитической активности, как правило, происходят в ответ на внутри- или внесосудистое отложение фибрина. ТАП активирует те молекулы плазминогена, которые адсорбированы на нитях фибрина. Образующийся плазмин лизирует фибрин до продуктов деградации фибрина (ПДФ), которые проявляют антитромбиновое действие, тормозят полимеризацию фибрин-мономера, агрегацию тромбоцитов.

Фибринолиз является защитным механизмом, препятствующим избыточному отложению фибрина и тем самым сохраняющим нормальные условия для микроциркуляции. Фибринолитическая активность крови за­висит не только от содержания плазминогена и его активаторов, но и от ингибиторов фибринолиза (см. рис.8). Ингибиторы фибринолиза делятся на две группы: антиактиваторы и антиплазмины.

Ингибиторы активаторов плазминогена (plasminogen activator inhibi­tor) первого и второго типов представляют собой протеазы. Ингибиторы активатора плазминогена первого типа продуцируются эндотелиоцитами, гепатоцитами и связывают ТАП. Их выработка повышена у больных инфарктом миокарда, при воспалительных процессах. Ингибитор активатора плазминогена второго типа продуцируется эндотелиоцитами, моноцитами. Он угнетает урокиназную активность. Антиактиваторы тормозят активацию плазминогена, оказывая преимущественно местное действие. Кроме того из плазмы человека выделен ряд белков, обладающих антиактиваторной активностью, в том числе ₂-глобулин с молекулярной массой 75000 Д, С1-эстеразный ингибитор и др.

Большое количество ингибитора активатора плазминогена второго типа продуцируются клетками злокачественных опухолей.

Антиплазмины инактивируют плазмин и находятся в плазме в избытке. Идентифицирован ряд белков плазмы, обладающих антиплазминовой активностью: ₂-макроглобулин, ₁-антитрипсин, комплекс АТ III-гепа­рин и др. Наибольшее значение, как физиологический ингибитор, имеет антиплазмин – ₂-гликопротеид с молекулярной массой 65000-70000 Д, образу­ющийся в печени. Антиплазмин в течение 0,1 с необратимо нейтрализует циркулирующий плазмин, а также препятствует связыванию плазмина с фибрином и, таким образом, оказывает дополнительное антифибринолитическое действие. ₂-макроглобулин инактивирует плазмин, который вза­имодействует с фибрином.

Кроме фибринолиза, связанного с действием плазмина, образующего­ся из плазминогена под влиянием перечисленных выше активаторов, выделяют ф.XII-калликреин-зависимый фибринолиз и комплемент-медиатор­ный фибринолиз. Их значение еще недостаточно изучено, однако известно, что у больных с наследственным дефицитом ф.XII, прекалликреина и высокомолекулярного кининогена изменена свертывающая и фибринолитическая активность крови, что проявляется тромбофилией.

Гепаринзависимый фибринолиз развивается после образования комплексов, в состав которых могут включаться АТ III-гепарин, тромбин, плазминоген, фибриноген, катехоламины, серотонин, ф.XIII, тироксин. Эти комплексы обладают литическим действием на нестабильный фибрин, препятствуют полимеризации фибрин-мономера и стабилизации его ф.XIII. Считается, что -аминокапроновая кислота тормозит именно гепаринзависимый фибринолиз.

Протеазы, высвобождающиеся из гранул активированных лейкоцитов, особенно нейтрофилов, протеазы микроорганизмов и грибов (стрепто­киназа, бриназа, охраза), протеазы поджелудочной железы (трипсин, химотрипсин) обладают самостоятельной фибринолитической активностью. Активация фибринолиза отмечается при действии фактора некроза опухолей (ФНО), а также под действием ИЛ-1. При комплемент-опосредован­ном фибринолизе – активация фрагмента С₈ приводит к превращению плазминогена в плазмин, а компонент С₃ сам участвует в лизисе фибринового сгустка.

Значительное повышение фибринолитической активности крови в норме компенсируется нейтрализацией плазмина и усилением элиминации активаторов плазминогена. Важную роль в элиминации активаторов из крови играет печень. В гепатоцитах возможно их разрушение, образование белковых комплексов и экскреция с желчью. При повреждении основной массы действующих гепатоцитов период биологического полураспада активаторов плазминогена значительно увеличивается.


^ Прямые фибринолитики


Фибринолизин (тромболизин) представляет собой протеолитический фермент, который получают из плазминогена плазмы доноров. Механизм действия основан на расщеплении пептидных связей в молекуле полимеризованного фибрина, в результате чего, происходит ее фрагментация. Кроме того, фибринолизин способствует активации эндогенного катализатора плазминогена, действуя подобно плазмину (см. рис.8).

Применяется фибринолизин при различных формах тромбоэмболи- ческих осложнений – тромбоэмболиях легочной артерии и периферичес­ких сосудов, остром инфаркте миокарда, остром тромбофлебите и обострении хронического тромбофлебита. Наилучший эффект наблюдается при тромбофлебитах и венозных тромбах. Значительно менее отчетливые клинические результаты получены при лечении тромбоза коронарных сосудов, сосудов мозга и сетчатки глаза.

Назначается фибринолизин внутривенно, чаще капельно в 5%-ном растворе глюкозы в течение 2-12 часов. Для воздействия на артериальные тромбы в отдельных случаях показано его местное внутриартериальное введение. Оптимальные дозы фибринолиза составляют 80000-100000 ЕД в сутки. Побочные эффекты фибринолизина обусловлены его антигенными свойствами и проявляются в виде аллергических реакций и лихорадки, которые могут возникать через несколько часов после введения и даже во время введения препарата.

Для более успешной лекарственной терапии тромбозов весьма рациональным является сочетание антикоагулянтных, тромболитических средств и препаратов, изменяющих микроциркуляцию и агрегацию форменных элементов крови. В настоящее время, все более широкое применение нахо­дят трипсин-гепариновые и фибринолизин-гепариновые комплексы. Комбинированное применение фибринолизина и гепарина показано при мозговых тромбозах и эмболиях, инфарктах миокарда, острых тромбофлебитах. Определенную перспективу клинического применения имеет фибрино­литически активная плазма, получаемая из плазмы посмертной крови, фиб­ринолитическая активность которой превышает таковую донорской крови в 100-200 раз. Основными действующими началами такой плазмы являются активатор плазминогена, плазмин и продукты распада фибриногена.

Стрептокиназа (стрептаза, целиаза) является ферментом, продуцируемым -гемолитическим стрептококком. Как фармакологический препарат стрептокиназа выпускается в виде лиофилизированного порошка. Механизм действия стрептокиназы отличен от фибринолизина и заключается в активации превращения плазминогена в плазмин (см. рис.8). Это превращение катализируется комплексом, который образует стрептокиназа с неактивной фракцией плазминогена. Если соотношение стрептокиназы к плазминогену невелико, то образуются лишь небольшие количества комплекса-активатора. Поэтому малые дозы стрептокиназы недостаточно эффективны. Сама стрептокиназа, активирующая плазминоген, не обладает собственной фибринолитической активностью.

При лечении стрептокиназой необходимо учитывать возможное наличие к ней антител, в этих случаях фибринолитический эффект проявляется только при назначении препарата в больших дозах. Стрептокиназа имеет период полураспада 80-90 минут, разрушается и выделяется с мочой в ви­де пептидов и аминокислот.

Применяется стрептокиназа по тем же показаниям, что и фибринолизин. С целью предотвращения повторного тромбообразования одновременно со стрептокиназой рекомендуется вводить гепарин. Считается даже целесообразным начинать лечение гепарином с последующим введением стрептокиназы.

Назначается препарат внутривенно или внутриартериально. Его растворяют ex tempore и вводят капельно в 5%-ном растворе глюкозы в течение 2-6 часов. Введение рекомендуется начинать с большой "ударной" до­зы стрептокиназы. В результате, быстро проявляется тромболитический эффект и нейтрализуются антитела к стрептокиназе, циркулирующие в крови. Дозировки препарата следует индувидуализировать. При остром инфаркте миокарда лечение начинают с введения 250 000-500 000 ЕД в течение 10-20 минут, затем в течение 30-40 минут суммарная доза может быть доведена до 1 500 000 ЕД. При тромбозах периферических артерий вводят 250 000 ЕД в течение 30 минут, с последующей поддерживающей дозой 150 000 ЕД/ч, в течение 6 часов.

Побочные эффекты стрептокиназы, как и фибринолизина, обусловлены ее антигенными свойствами и проявляются сильными аллергическими, пирогенными реакциями и тяжелыми анафилактическими осложнениями. Особую опасность при лечении стрептокиназой представляет возможность возникновения кровотечений. Поэтому препарат не следует вводить в бли­жайшем послеоперационном периоде. Механизм геморрагических осложнений заключается в том, что под влиянием стрептокиназы – происходит быстрое образование в крови высоких концентраций плазмина. При кровотечениях необходимо сразу прекратить введение стрептокиназы и назначить ингибиторы фибринолиза – эпсилон-аминокапроновую кислоту и другие аналогичные ей средства.

Лечение стрептокиназой противопоказано при геморрагических диатезах, кровотечениях, инсульте, беременности. С осторожностью стрептокиназа должна назначаться больным с нарушениями функции печени и почек, язвенной болезнью, кавернозным туберкулезом, больным, получающим антикоагулянты.

Стрептодеказа – оригинальный отечественный тромболитический препарат, представляющий собой стрептокиназу, иммобилизированную на водорастворимой полисахаридной матрице. В результате иммобилизации стрептокиназа защищается от взаимодействия с естественными ингибиторами, снижается токсичность и антигенность ее белкового компонента, а постепенная биодеградация молекулы полисахарида обеспечивает равномерное и пролонгированное высвобождение и действие фермента. Особенностью стрептодеказы является длительное повышение фибриноли­тической активности крови без отрицательного влияния на свертываемость и отсутствие ряда побочных эффектов нативной стрептокиназы.

Клинические данные свидетельствуют о хорошем терапевтическом эффекте стрептодеказы при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, осложненных или обусловленных тромбозом. Вводится стреп­тодеказа однократно, внутривенно, струйно (в течение 3-5 минут) в дозе 2500000-3000000 ЕД через 40-60 минут после пробной инъекции в дозе 300000 ЕД.

Урокиназа представляет собой фермент который синтезируется в поч­ках и содержится в моче. Механизм действия и показания к применению урокиназы аналогичны таковым у стрептокиназы. Урокиназа активирует плазминоген. В отличие от стрептокиназы, урокиназа не обладает выражен­ными антигенными свойствами. Действие препарата непродолжительное, биологический период полураспада в крови составляет всего 10-15 минут. Несмотря на ряд преимуществ, применение урокиназы в клинике ограничено, что обусловлено трудностями ее получения и высокой стоимостью.

Высокой фибринолитической активностью обладают ферменты, образуемые грибами рода Aspergillus – бриназа, окраза и террилитин. Террилитин относится к препаратам с поливалентным механизмом действия, имеет высокое сродство к фибрину, усиливает процессы его лизиса, денатурации и уменьшает способность свертывания фибриногена под влиянием тромбина. Помимо способности растворять сгустки фибрина, террилитин оказывает умеренно активирующее действие на фибринолитическую активность плазмы и уменьшает агрегацию тромбоцитов. Препарат применяется в основном местно при лечении тромбоза периферических сосудов.

^ Никотиновая кислота, анаболические стероиды также обладают отчетливой фибринолитической активностью. Механизм действия этих средств окончательно не изучен. Имеются данные, что они способствуют высвобождению эндогенных активаторов плазминогена – ТАП I.

Никотиновая кислота и анаболические стероиды не применяются в качестве тромболитических средств, но их фибринолитическая активность должна учитываться при назначении по основным показаниям.

Прямые фибринолитики обладают существенным недостатком. Ни один из этих активаторов не абсорбируется тромбом. Вследствие этого, они способствуют образованию циркулирующего в кровотоке плазмина, который может оказывать нежелательное воздействие, разрушая фибриноген и таким образом провоцируя кровотечения. В последние годы большое внимание привлекают к себе новые фибринолитики, активирующие плазминоген, продуцируемый тканями человека и абсорбируемый фибрином (тромболитики).


^ Непрямые фибринолитики (тромболитики)


Особенностью этих препаратов является их высокое сродство к фибрину и при этом незначительное повышение общей фибринолитической активности крови. В последние годы получены хорошие клинические данные при лечении этими препаратами инфаркта миокарда, тромбоза легочной артерии, периферических сосудов.

^ Тканевой активатор плазминогена (ТАП). Препараты ТАП получают биотехнологическим рекомбинантным путем, управляя синтезом ДНК-РНК определенного штамма кишечной палочки. В отсутствие фибрина, например в циркулирующей плазме, ТАП практически не взаимодействует с плазминогеном. При тромбозе, процесс расщепления фибрина происходит на тромбе и внутри его без системного фибринолиза, как при применении стрептокиназы и урокиназы, что определяет меньшее количество геморрагических осложнений ТАП.

На основе ТАП созданы препараты эминаза, активаза, альтеплаза, ре­теплаза. Препараты имеют короткий период полувыведения 3,5-4,5 минуты метаболизируются в основном в печени и быстро удаляются из кровотока. В России наиболее широко известен препарат альтеплаза (актилизе).

Применяют препарат в первую очередь при инфаркте миокарда. В те­чение 12 часов после появления симтоматики альтеплазу вводят по схеме: 10 мг в виде болюса внутривенно за 1-2 минуты; 50 мг в виде внутривенной инфузии за первый час, с последующим введением по 10 мг за каждые 30 мин до общей дозы 100 мг.


Для больных с инфарктом миокарда до 6 часов от начала симптомов используется ускоренная схема (90 минут) введения препарата из расчета 0,75 мг/кг массы тела.

Возможно сочетание препарата с гепарином. Однако, следует помнить, что такие сочетания повышают вероятность возникновения кровотечений.

Основное побочное действие ТАП – геморрагии. Благодаря короткому периоду полураспада и минимальному влиянию на свертывающую сис­тему крови, заместительная терапия коагуляционными факторами не требуется. Достаточно прекращения введения тромболитика, отмены антикоагулянта и сдавления кровоточащего сосуда. Однако при возникновении тя­желого кровотечения, рекомендовано назначение свежезамороженной плазмы или свежей цельной крови. Иногда возникают нарушения сердечного ритма, требующие применения антиаритмических средств. К абсолют­ным противопоказаниям для тромболитической терапии относятся кровотечения из внутренних органов, кровоизлияние в мозг в предыдущие 2 ме­сяца.

Относительными противопоказаниями служат хирургические вмешательства, биопсия органов, язвенная болезнь, тяжелая травма и артериальная гипертензия.


^ Препарат с антитромботическим, фибринолитическим

и ангиопротективным действием


К препаратам, обладающими этими эффектами относится сулодексид (Вессел Дуэ Ф). Препарат представляет собой смесь гепарин-сульфата (80%) и дерматан–сульфата (20%). Эти вещества относят к “гепариноидам”. По химическому строению они родственны гепарину, являясь сульфатированными мукополисахаридами, относящимися к гликозаминогликанам и пентасахарам. Гепарин сульфаты более фармакологически активны, чем дерматан-сульфаты. Сулодексид оказывает антитромботическое, фибринолитическое и ангиопротективное действие. Препарат является экстрактом из слизистой оболочки тонкой кишки животных. Механизм антитромботического действия сулодексида связан с подавлением активированного фактора Х, уменьшением агрегации тромбоцитов, усилением синтеза и секреции простациклина, снижением концентрации фибриногена в плазме крови. Препарат повышает уровень активатора тканевого плазминогена в крови и снижает содержание в крови ингибитора тканевого плазминогена.

Механизм ангиопротективного действия сулодексида связан с восстановлением структурной и функциональной целостности эндотелия сосудов, восстановлением нормальной плотности отрицательного электрического заряда пор базальной мембраны сосудов. Препарат активирует липопротеинлипазу и снижает уровень триглицеридов плазмы, нормализует реологические свойства крови и уменьшает вязкость крови.

В высоких дозах при внутривенном введении сулодексид обладает антикоагулянтным действием за счет ингибирования гепарин кофактора II. При диабетической нефропатии эффективность препарата определяется уменьшением толщины базальным мембраны и уменьшением продукции матрикса за счет снижения пролиферации клеток мезангиума.

Препарат назначают внутривенно, внутримышечно, внутрь.

Показанием для применения сулодексида являются ангиопатии с по­вышенны риском тромбообразования.

Противопоказанием к назначению сулодексида являются геморрагические диатезы, повышенная чувствительность к гепаринсодержащим препаратам, беременность.

Лечение начинают с ежедневного внутривенного или внутримышечного введения препарата в дозе 600 ЛПЛ ЕД (1 ампула) в течение 15-20 дней, а затем, в течение 30-40 дней, терапию следует продолжать приемом препарата внутрь по 250 ЛПЛ ЕД (1 капсуле ) 2 раза в сутки в перерыве между приемами пищи. Полный курс лечения следует повторять не менее 2 раз в год.


^ ПРИЧИНЫ И МЕХАНИЗМЫ ГИПОКОАГУЛЯЦИИ

И СРЕДСТВА, УСИЛИВАЮЩИЕ ГЕМОСТАЗ


Причины гипокоагуляции весьма многочисленны и разнообразны. Уменьшение свертываемости крови (гипокоагуляция) и кровоточивость являются симптомами и осложнением многих заболеваний. Наиболее частыми причинами нарушения гемостаза являются: тромбоцитопения и тромбоцитопатия, нарушение метаболизма плазменных прокоагулянтов, повышение антикоагулянтной активности крови и гиперфибринолиз.

При резко выраженной тромбоцитопении уменьшается образование протромбиназы (дефицит фактора 3 тромбоцитов), уменьшается потребление протромбина и замедляются 1-я и 2-я стадии свертывания крови. В тяжелых случаях нарушается и ретракция сгустка. Такая тромбоцитопения может развиться в результате нарушения образования кровяных плас­тинок в костном мозге (лучевая болезнь, лейкозы и т.д.).

Одной из причин дефицита плазменных коагулянтов является нарушение их биосинтеза, которое может быть наследственным или приобретенным. При наследственных заболеваниях системы свертывания крови нарушается биосинтез практически всех факторов.

Наследственный дефицит плазменных проагулянтов встречается довольно редко и не всегда проявляется клинически. Это объясняется тем, что в крови здорового человека имеется значительный избыток каждого фактора. Так, для нормального гемостаза требуется только около 30-40% имеющегося в крови протромбина, 5-10% проконвертина, 25-50% фибриногена и т.д. Наследственный дефицит факторов XII, IX, VIII, VII ведет преимущественно к замедлению первой стадии свертывания крови – нарушается образование протромбиназы. При наследственной гипопротромбинемии нарушается вторая стадия свертывания крови – образование тромбина, и при афибриногенемии и дефиците фактора XIII - нарушается образование фибрина и формирование сгустка, т.е. третья стадия гемокоагуляции.

Приобретенная гипокоагуляция наблюдается в клинике значительно чаще. Причиной нарушения коагуляционного механизма гемостаза является недостаточность биосинтеза прокоагулянтов или усиление их элиминации вследствие распада, потребления, связывания. При заболеваниях печени (гепатит, цирроз, токсические поражения) уменьшается биосинтез фф. I, II, V, VII, IX, X, XIII в гепатоцитах. Чаще всего при этом отмечается уменьшение активности ф.VII и ф.II. Это является одной из причин уменьшения коагуаляционного потенциала крови у больных с заболеваниями печени.

В синтезе фф. II, VII, IX, X необходим витамин К на конечном этапе их образования, который заключается во включении в реакцию -карбо­ксилирования глутаминовой кислоты. Поэтому, эти факторы называют ви­тамин К-зависимыми прокоагулянтами. Витамин К поступает в организм с пищей, в тонкой кишке происходит его эмульгирование и абсорбция. Источником эндогенного провитамина К является сапрофитная бактериальная флора кишки (К₉₀), он транспортируется в печень, где в микросомах гепатоцитов с участием эпоксидазы превращается в активный витамин К (эпоксид). Депонируется витамин К в печени, его запасов достаточно для синтеза витамин К-зависимых прокоагулянтов в течение 20-30 дней. При резком дефиците образуются аномальные, биологически не активные белки, названные PIVKA – от начальных букв английских слов "белок, ин­дуцируемый отсутствием витамина" (protein induce vitamin K absent). Дефицит витамина в организме может быть абсолютным и относительным. Абсолютный дефицит витамина развивается при недостаточном его поступлении с пищей, вследствие нарушения всасывания в кишечнике при синдроме мальабсорбции (гипо- и ахолии, энтеральной энтеропатии), недостаточного его образования микрофлорой кишечника при дисбактериозах. Конкурентное вытеснение витамина К и блокада его метаболизма про­исходит при использовании ряда лекарственных препаратов. Такими свойствами обладают непрямые антикоагулянты, ряд антибиотиков группы -лактамов. Относительный дефицит витамина К возникает в тех случаях, когда потребность организма превышает его поступление. Физиологичес­кий дефицит витамина К имеется у новорожденных в связи с недостаточным заселением кишечной микрофлорой.

В физиологический условиях биосинтез и распад факторов свертывания крови находится в состоянии динамического равновесия. При многих патологических процессах это равновесие нарушается и, в частности, распад преобладает над синтезом. Это ведет к уменьшению активности прокоагулянтов и гипокоагуляции. Так, при тиреотоксикозе преобладание ка­таболических процессов существенно изменяет белковый спектр крови, в том числе значительно снижается уровень прокоагулянтов, в первую очередь фибриногена, протромбина, проконвертина. В соответствии с этим возникает относительный дефицит витамина К. Свертываемость крови снижается и нередко наблюдаются геморрагические осложнения. В консервированной крови резко снижено количество V и VII факторов, так как они самые коротко живущие (период полужизни ф.VII колеблется от 2 до 6 часов).

К большинству плазменных прокоагулянтов могут вырабатываться антитела (АТ), по своей структуре это, как правило, IgG, которые ингибируют факторы свертывания крови. Чаще всего вырабатываются АТ к VIII, V и IX ф. АТ к ф.VIII определяются у 10-15% больных гемофилией А, у больных системной красной волчанкой, рожениц в позднем послеродовом периоде, лиц старческого возраста. Эти нарушения в литературе иногда обозначаются термином "ингибиторные гемофилии". Могут провоцировать выработку АТ к прокоагулянтам пенициллин, сульфаниламиды, изониазид и некоторые другие лекарственные вещества, которые выполняют роль гаптенов при запуске иммунной реакции.

Приобретенный дефицит ф.Х развивается при амилоидозе вследствие потребления его амилоидом. Сочетанный дефицит ф.V и ф.Х наблюдается вследствие массивной протеинурии (нефротический синдром и др.).

Дефицит ф.V наблюдается у больных с хроническим миелолейкозом при наличии филадельфийской хромосомы, а также у больных с лимфо- бластным лейкозом.

Встречаются больные с приобретенными формами болезни Вилле- бранда – в плазме которых обнаруживаются антитела к фактору Виллебранда. Обычно это отмечается у больных с мно­гократными гемотрансфузиями. У больных с макроглобулинемией Вальденстрема, опухолью Вильмса, лимфомами обнаружена адсорбация фактора Виллебранда на мембранах опухолевых клеток.

Приобретенный дефицит ф.XIII отмечается на фоне терапии изониазидом, который присоединясь к участкам перекрестных связей фибриногена, блокирует активность ф. XIII.

Исходя из различных механизмов гипокоагуляции, можно определить основные принципы их фармакологической коррекции. Гемостатические средства могут воздействовать на метаболизм прокоагулянтов и повышать коагулянтную активность крови (коагулянты), угнетать фибринолитичес­кую активность крови (ингибиторы фибринолиза).

Классификация средств, повышающих свертываемость крови, представлена в табл.5.


Таблица 5