Подписано в печать Усл печ л. 5,0

Вид материала

Документы

Содержание Антикоагулянты непрямого действия Механизм действия Фармакокинетика (общая) Сравнительная характеристика отдельных препаратов Аценокумарол (синкумар) Фениндион (фенилин) Показания к применению и дозировка Дозировка антикоагулянтов непрямого действия Факторы и фармакологические вещества Фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия Вещества и факторы Производные индола (индометацин) Цефалоспорины 3 поколения – Сульфаниламидные препараты Вещества и факторы Побочные эффекты и осложения Противопоказания к применению Механизмы активации, адгезии, агрегации тромбоцитов и антиагрегантные средства Активация и адгезия тромбоцитов

Подобный материал:

• Window xp home Edition, 380.83kb.
• Леонид Петрович Куклев удк 621. 396. 6 лабораторная работа, 470.81kb.
• Учебное пособие к курсовому и дипломному проектированию Дисц. "Технология электрических, 1642.35kb.
• Шдательстм, 4071.08kb.
• Издательство транзиткнига, 9214.92kb.
• Жан гранье, 1701.1kb.
• Учебное пособие для студентов вузов лр№0171045 от 09. 06. 99. Подписано в печать 23., 3343.3kb.
• Б. А. Хайбуллин Технический редактор, 3326.06kb.
• Амонашвили Ш. А. Здравствуйте, дети!: Пособие для учителя/ Предисл. А. В. Петровского, 2958.93kb.
• Гроф С. Г86 Революция сознания: Трансатлантический диалог/С. Гроф, Э. Лас­ло, П. Рассел;, 2194.54kb.

^ АНТИКОАГУЛЯНТЫ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ


Эти вещества тормозят свертывание крови только в организме, так как они, не влияя непосредственно на факторы свертывания, препятствуют их биосинтезу в печени и выделению в кровь. Все антикоагулянты непря­мого действия в зависимости от химического строения делятся на две груп­пы: 1) производные кумарина (варфарин, этилбискумацетат, фепромарон; аценокумарол); 2) производные фенилиндандиона (фениндион и омефин).

Клиническое применение кумариновых антикоагулянтов началось с открытия антикоагулянтного действия вещества, которое образуется в за­грязненном сладком клеверном силосе. Это вещество вызывало дефицит протромбина плазмы с последующими геморрагическими осложнениями у скота. Это токсическое вещество оказалось бисгидроксикумарином и бы­ло синтезировано, как дикумарол. Это и родственные ему соединения, в настоящее время применяются, как антикоагулянты, а также широко используются для уничтожения грызунов. Эти средства часто называют "пероральными антикоагулянтами", так как, в отличие от гепарина, их применяют внутрь.


^ Механизм действия


Механизм антикоагулянтного действия этих препаратов основан на их антагонизме с витамином К, что сопровождается угнетением синтеза в печени протромбина, VIII, IX и Х факторов свертывания крови. Антикоагулянты непрямого действия, имеющие сходное строение с витамином К, вытесняют этот витамин из ферментной системы, ответственной за син­тез вышеуказанных факторов свертывания, и нарушают окислительное фос­форилирование. Предполагается, что антикоагулянты конкурируют с витамином К за электронный транспорт к акцепторам электронов, одним из которых является сам витамин К.

Кроме того, антикоагулянты непрямого действия устраняют влияние витамина К на этапе пострибосомного синтеза в печени VII, IX и X факторов свертывания крови. В настоящее время, отчетливо показано, что под влиянием антикоагулянтов непрямого действия, нарушение синтеза VII и X факторов происходит более быстро по сравнению с образованием протромбина. Причем снижение уровня содержания этих факторов в плазме начинается раньше и выражено более отчетливо. Кроме того, антикоагулян­ты непрямого действия снижают образование протромбиназы (тромбоплас­тина). Из рассмотренного механизма действия вытекают важные в клиническом отношении положения.

1). Клинический эффект антикоагулянтов непрямого действия развивается с большим латетным периодом. Его продолжительность варьирует в за­висимости от препарата от 24 до 72 часов.

2). Антикоагулянты непрямого действия обладают длительным клини- ческим эффектом. Продолжительность их противосвертывающего действия колеблется в зависимости от препарата от 1-2 до 4-5 дней.

3). Критериями эффективности лечения антикоагулянтами непрямого действия служат протромбиновое время и протромбиновый индекс. Фармакологическими антагонистами антикоагулянтов непрямого действия яв­ляются препараты витамина К.


^ Фармакокинетика (общая)


Антикоагулянты непрямого действия в целом хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Появляются антикоагулянты в плазме в среднем через 40-60 минут после приема. Время достижения их максимальной концентрации в крови зависит от дозы и при оптимальной терапевтической дозе варьирует у отдельных препаратов от 24 до 60 часов. В крови эти препараты на 90-99% связываются с альбуминной фракцией белков плазмы. Период полураспада колеблется в зависимости от препарата от 2,5 до 160 часов. Характерно, что продолжительность клиничес­кого эффекта препаратов пропорциональна их периоду полураспада в плазме.

Отчетливое угнетение синтеза ряда факторов свертывания крови про­исходит только при достижении определенного критического уровня содержания антикоагулянтов в плазме. Так, терапевтический эффект дикумарина начинает проявляться, если его концентрация в крови превышает 10 мкг/л. Антикоагулянты непрямого действия хорошо проникают через клеточные мембраны и распределяются во многих органах и тканях. В большом количестве они содержаться в легких, печени, почках, селезенке. Антикоагулянты хорошо проникают через плаценту. Поскольку у новорожденных исходный уровень протромбина значительно ниже, чем у взрос­лых, то особую опасность представляет его дальнейшее снижение в резуль­тате действия антикоагулянтов, назначаемых матери в предродовом периоде. Следует также помнить, что антикоагулянты выделяются в молоко матери.

Превращение антикоагулянтов происходит в печени под влиянием малоидентифицированных энзимов печеночного эндоплазматического ре­тикулюма. Метаболизм отдельных препаратов, различаясь в деталях, в це­лом сводится к гидролизу с образованием неактивных продуктов. Метаболизируются антикоагулянты непрямого действия полностью. Метаболиты имеют очень небольшой фармакологический эффект и обнаруживаются в виде глюкуронидных соединений в плазме и желчи. Выводятся метаболиты через почки и желудочно-кишечный тракт.


^ Сравнительная характеристика отдельных препаратов


Антикоагулянты непрямого действия отличаются по активности, ско­рости всасывания, быстроте наступления эффекта и длительности действия.

Варфарин – наиболее широко применяется в США и странах Западной Европы.

Варфарин обычно назначают в виде натриевой соли, имеющей 100%-ную биодоступность. Препарат, применяемый в клинике, является рацемической смесью, состоящей из равных количеств двух оптических изоме-ров – левовращающего и правовращающего. Левовращающий S-варфарин в 4 раза сильнее правовращающего R-варфарина. Более 99% рацемичес­кой смеси варфарина связывается с альбумином плазмы. Для S-формы Т_0,5 равен 32 часам, а для R-формы Т_0,5 – 54 часа. Препарат быстро и хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Действие варфарина на­чинается отсроченно, через 8-12 часов, а максимальная выраженность эф­фекта к 36-72 часам.

Этилбискумацетат (неодикумарин, пелентан) оказывает быстрое, но не продолжительное действие. Препарат хорошо и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Период полураспада (Т_0,5) составляет 2,5 часа, максимальный эффект наблюдается через 18-30 часов, продолжительность действия препарата до 2-3 дней. Этилбискумацетат быстро разрушается – в среднем в час метаболизируется около 25% принятой до­зы. Малые дозы препарата метаболизируются значительно быстрее, поэтому период полураспада и длительность действия препарата зависят от дозы.

Фепромарон – отличительной его особенностью является большая длительность действия – до 7-14 дней. Фепромарон - это препарат выбора для продолжительной антикоагулянтной терапии. Он медленно всасывается, Т_0,5 составляет 160 часов, максимальная выраженность эффекта проявляется на 2-3 сутки.

^ Аценокумарол (синкумар) обладает небольшой длительностью действия и незначительной кумуляцией. Препарат быстро и полно всасывается, 95-97% связывается с белками плазмы, Т_0,5 составляет 24 часа, наибольший эффект развивается через 36-48 часов. Аценокумарол обладает умеренным мочегонным действием. Выводиться почками в неизменном виде.

^ Фениндион (фенилин) – очень хорошо и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. 90% от принятой дозы связывается с белками плазмы. Т₀,₅ – около 5 часов, максимальная выраженность эффекта – через 24-48 часов, длительность эффекта составляет 1-3 дня. Уменьшение содержания факторов свертывания кро­ви происходит уже через 8-10 часов после приема. Кумулятивный эффект фениндиона сильнее по сравнению с фепромароном и неодикумарином. Метаболитический путь разрушения препарата до конца не ясен. Выделяется в виде метаболитов (энольные формы) почками, что приводит к окрашиванию мочи в розовый цвет.

Омефин – по основным фармакологическим свойствам близок к фениндиону, но Т_0,5 составляет 12 часов; наибольший эффект развивается через 12-20 часов и длится до 4-5 дней. Омефин действует быстрее и более продолжительно, чем неодикумарин и фениндион. Кумулятивный эффект вы­ражен меньше, чем у фениндиона; после отмены омефина протромбиновый индекс остается сниженным в течение нескольких дней.


^ Показания к применению и дозировка

антикоагулянтов непрямого действия


Антикоагулянты непрямого действия широко используются для лечения и профилактики тромбообразования. Поскольку они имеют большой латентный период действия, то, в отличие от гепарина, не применяются для быстрого снижения свертываемости крови. Применяют антикоагулянты по следующим показаниям: для предупреждения тромбообразования при инфаркте миокарда и стенокардии; для лечения цереброваскулярных синдромов; лечения и профилактики тромбофлебитов; профилактики тромбообразования при ревматических пороках сердца, осложенных нарушениями ритма; для предупреждения тромбообразования при облитериру­ющем эндартериите и т.д.

Лечение начинают с высокоэффективных "ударных" доз, которые вы­зывают резкое угнетение синтеза факторов свертывания крови и ускоряют развитие гипопротромбинемии. После снижения уровня протромбина до 40-50% лечение продолжают малыми дозами. Ориентировочные начальные и поддерживающие дозы антикоагулянтов представлены в табл.2. Естественно, что диапазон доз может варьировать при лечении определенных заболеваний у конкретных больных.


Таблица 2


^ Дозировка антикоагулянтов непрямого действия

Препараты	Начальная доза (мг/сут)	Поддерживающая доза (мг/сут)
Варфарин	10	5-7
Этилбискумацетат	600-900	200-300
Фепромарон	30-50	5-10
Аценокумарол	8-16	1-6
Фениндион	100-200	25-200
Омефин	10-20	5-10

Суточные дозы первых дней лечения и последующие поддерживающие дозы определяются не только активностью и фармакинетическими свойствами препарата, они во многом зависят от характера заболевания и индивидуальной чувствительности больного. При назначении антикоагулянтов непрямого действия чрезвычайно важным является соблюдение следующих принципов:

– раннее начало лечения антикоагулянтами;

– назначение их в оптимальных дозах (при недостаточной дозе возможно возникновение тромбоэмболии венозных и артериальных сосудов, в частности, легочных);

– постоянный контроль за свертываемостью крови, который осуществляется по изменениям параметров тромбоэластограммы, протромбинового времени или протромбинового индекса. Дозы антикоагулянтов подбирают таким образом, чтобы индекс протромбина снизился до 40-60% и длительно удерживался на этом уровне;

– при отмене антикоагулянтов непрямого действия постепенно уменьшают их дозы и увеличивают интервалы между приемами. Внезапная отмена препарата может вызвать резкое и быстрое компенсаторное повышение концентрации протромбина и других факторов свертывания крови и вызвать тромбоэмболические осложнения;

– целесообразно комбинировать антикоагулянты непрямого действия с гепарином.


^ Факторы и фармакологические вещества,

изменяющие эффект антикоагулянтов непрямого действия


Можно выделить два основных вида взаимодействия непрямых антикоагулянтов с другими лекарственными средствами: 1) приводящее к изменению фармакокинетики антикоагулянтов; 2) приводящее к изменению фармакодинамики, то есть изменению их воздействия на продукцию и ак­тивность факторов свертывания крови (табл.3).


Таблица 3


^ Фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия

пероральных антикоагулянтов

Повышение протромбинового времени	Снижение протромбинового времени
В результате фармако- кинетического взаимодействия	В результате фармако- динамического взаимодействия	В результате фармако- кинетического взаимодействия	В результате фармако- динамического взаимодействия
Амиодарон	Салицилаты Индометацин	Барбитураты Рифампицин	Диуретики
Циметидин	Цефалоспорины (цефоперазон, цефамандол)	Холестирамин	Витамин К
Индометацин	Гепарин		Глюкокортикоиды
Метронидазол	Анаболические стероиды		Противозачаточные гормональные средства
Фенилбутазон
Сульфаниламиды

^ Вещества и факторы,

способствующие усилению эффекта антикоагулянтов


Производные салициловой кислоты (салицилаты) – резко усиливают эффект антикоагулянтов в результате угнетения агрегации тромбоцитов. Опасность кровотечения возникает даже при непродолжительном 2-3-дневном применении салицилатов, в частности, ацетилсалициловой кислоты на фоне терапии антикоагулянтами.

^ Производные индола (индометацин) – отчетливо потенцируют эффект антикоагулянтов, как за счет угнетения адгезии тромбоцитов, так и в результате торможения энзиматического разрушения антикоагулянтов в печени. Кроме того, индометацин, обладая большим сродством к альбуминам плазмы, увеличивает свободную фракцию антикоагуолянтов в крови.

^ Цефалоспорины 3 поколения – усиливают эффект непрямых антикоагулянтов, так как взаимодействуют с витамином К и уменьшают его активность.

Анаболитические средства – способствуют усилению действия антикоагулянтов. Механизм их потенцирующего влияния до конца не ясен. Предполагается, что эти вещества обладают фибринолитической активностью, угнетают функцию тромбоцитов.

^ Сульфаниламидные препараты – особенно в больших дозах увеличивают противосвертывающее действие антикоагулянтов вследствие замедления их метаболизма, угнетения агрегации тромбоцитов, уменьшения синтеза витамина К в кишечнике.

Амиодарон – усиливает действие непрямых антикоагулянтов в свя­зи с тем, что при сочетании с ним ослабляется их биотрансформация в печени.

Метронидазол – усиливает действие непрямых антикоагулянтов в связи с тем, что при сочетании с ним ослабляется их биотрансформация в печени.

Циметидин – усиливает действие непрямых антикоагулянтов в свя­зи с тем, что при сочетании с ним ослабляется их биотрансформация в печени.

Фенилбутазон – усиливает эффект непрямых антикоагулянтов за счет вытеснения их из связи с белками плазмы крови. Угнетает функцию тромбоцитов.

Заболевания печени – способствуют усилению действия антикоагулянтов в связи с тем, что замедляется их метаболизм при одновременном нарушении продукции К-зависимых факторов свертывания крови.

Недостаточность витамина К, возникающая при диарее, язвенном колите, механической желтухе, аскаридозе, – резко усиливает эффект антикоагулянтов непрямого действия и создает реальную опасность возникновения кровотечения.


^ Вещества и факторы,

способствующие уменьшению эффектов антикоагулянтов


Диуретики – способствуют увеличению содержания факторов свертывания за счет усиления их синтеза печенью и выделения в кровь.

Глюкокортикоиды – вызывают гиперкоагуляционный статус, на фоне которого уменьшается действие антикоагулянтов. Также уменьшают эффект антикоагулянтов и гормональные противозачаточные средства.

Барбитураты (в частности, фенобарбитал) – индуцирует микросомальную систему печени и способствует быстрому разрушению непрямых антикоагулянтов и ослаблению их эффекта. Барбитураты также затрудняют всасывание антикоагулянтов.

Рифампицин - индуцирует микросомальную систему печени и способствует быстрому разрушению непрямых антикоагулянтов и ослаблению их эффекта.

Холестирамин – уменьшает всасывание непрямых антикоагулянтов из кишечника и ослабляет их эффект.

Беременность – способствует повышению свертываемости крови, которое обусловлено увеличением активности и продукции факторов свертывания, увеличением адгезивности пластинок и уровня фибриногена. Факторы II, VII, IX, X на 100-150% увеличены в плазме беременных. Но, несмотря на уменьшение клинического эффекта антикоагулянтов, назначение их во время беременности должно производиться с большой осторожностью, так как они легко проникают через плаценту.


^ Побочные эффекты и осложения

при лечении антикоагулянтами непрямого действия


Препараты в целом малотоксичны, но могут вызывать такие побочные эффекты, как диспептические расстройства (тошнота, рвота), реже диарею. Эти эффекты чаще наблюдаются при назначении неодикумарина и фепромарона. При индивидуальной гиперчувствительности возможна лихорадка. При применении неодикумарина достаточно часто развиваются кожные аллергические реакции, которые проявляются в диапазоне от покраснения и уртикарной сыпи до выраженных дерматитов и даже некрозов кожи.

Наиболее опасным осложнением при лечении антикоагулянтами непрямого действия является кровотечение. Поэтому при назначении этих препаратов необходимо тщательно следить за общим состоянием больного и изменениями в свертывающей системе крови. Рекомендуется каждые 2-3 дня во время лечения определять содержание протромбина в крови и исследовать мочу в связи с возможным развитием гематурии.

Фармакологическим антагонистом антикоагулянтов непрямого действия является витамин К. Кроме того, в этих ситуациях целесообразно назначение рутина, аскорбиновой кислоты, хлорида кальция и переливание свежей крови в гемостатических дозах.


^ Противопоказания к применению

антикоагулянтов непрямого действия


Основными противопоказаниями к применению этих препаратов яв­ляются: 1) геморрагические диатезы и другие заболевания, сопровождаю­щиеся пониженной свертываемостью крови. Антикоагулянты следует назначать с осторожностью, если исходное содержание протромбина ниже 70%; 2) язвенная болезнь, колиты и энтероколиты; 3) заболевания, сопровождающиеся резким нарушением функции печени; 4) моче-каменная болезнь; 5) злокачественные новообразования; 6) активный туберкулез; 7) беременность (особую опасность представляет назначение антикоагулянтов в первый и третий триместры беременности).


^ МЕХАНИЗМЫ АКТИВАЦИИ, АДГЕЗИИ, АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ И АНТИАГРЕГАНТНЫЕ СРЕДСТВА

(Средства, различными путями влияющие

на индуцированную повреждениями эндотелия

агрегацию тромбоцитов и тормозящие формирование тромба)


Как следует из вышеизложенного, действие антикоагулянтов ориентировано на коррекцию коагуляционного гемостаза, и они практически не влияют на тромбоцитарно-сосудистый гемостаз. В последние 10-15 лет осо­бую клиническую значимость для лечения и, особенно, для профилактики тромбообразования получили вещества, изменяющие функциональную активность тромбоцитов и препятствующие их агрегации, т.е. антитромбоцитные (антипластиночные) вещества или антиагреганты.

В механизме образования тромбоцитарных тромбов большое значение имеют адгезия и агрегация тромбоцитов, на которые и действуют препараты данной группы.


^ Активация и адгезия тромбоцитов


При повреждении сосудов наблюдается скопление тромбоцитов в этой зоне и взаимодействие их с элементами субэндотелия – коллагеном и микрофибриллами. Спустя 1-2 с после повреждения происходит адгезия тромбоцитов к сосудистой стенке. Это представляет собой начальный период формирования тромбоцитарного тромба.

Наиболее выраженными адгезивными свойствами обладает коллаген I и III типов и фактор Виллебранда сосудистой стенки, к которым на поверхности еще неактивированных тромбоцитов имеются соответствующие рецепторы (рис. 5).





Рис.5. Адгезия и агрегация тромбоцитов.


В процессе адгезии изменяется форма тромбоцитов, из дисковидных они превращаются в распластанные отростчатые клетки – активированные тромбоциты. Адгезии тромбоцитов к субэндотелию способствуют замедление тока крови, агрегация эритроцитов, увеличение вязкости крови, увеличение содержания в плазме крупнодисперсных белков и липидов.

Адгезии тромбоцитов к эндотелию способствует фактор Виллебранда, который образует "мостик" между нитями коллагена сосудистой стенки и рецепторами тромбоцита гликопротеином Ib (ГП Ib). Агрегация тромбоцитов опосредуется фибриногеном, который связывается с рецепторами гликопротеином IIb-IIIa (ГП IIb-IIIa) взаимодействующих тромбоцитов.