Подписано в печать Усл печ л. 5,0

Вид материала

Документы

Содержание Антикоагулянты прямого действия Показания к применению гепарина Пути введения и дозировка гепарина Побочные эффекты и противопоказания к назначению Противопоказания к применению герапина Низкомолекулярные гепарины Антагонисты гепарина Препараты, связывающие ионизированный кальций

Подобный материал:

• Window xp home Edition, 380.83kb.
• Леонид Петрович Куклев удк 621. 396. 6 лабораторная работа, 470.81kb.
• Учебное пособие к курсовому и дипломному проектированию Дисц. "Технология электрических, 1642.35kb.
• Шдательстм, 4071.08kb.
• Издательство транзиткнига, 9214.92kb.
• Жан гранье, 1701.1kb.
• Учебное пособие для студентов вузов лр№0171045 от 09. 06. 99. Подписано в печать 23., 3343.3kb.
• Б. А. Хайбуллин Технический редактор, 3326.06kb.
• Амонашвили Ш. А. Здравствуйте, дети!: Пособие для учителя/ Предисл. А. В. Петровского, 2958.93kb.
• Гроф С. Г86 Революция сознания: Трансатлантический диалог/С. Гроф, Э. Лас­ло, П. Рассел;, 2194.54kb.

^ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ


К этой группе препаратов относятся гепарин, синтетические гепариноподобные вещества и препараты, связывающие ионизированный кальций.


Гепарин


Гепарин является биологически активным веществом, синтезируемым в организме животных и человека. Гепарин представляет собой высокомолекулярный мукополисахарид, состоящий из последовательно чередующихся остатков Д-глюкуроновой кислоты и Д-глюкозамина. Молекула гепарина содержит большое количество сульфатных групп, присоединенных к ОН-группам глюкозамина.

Высокое содержание сульфогрупп обусловливает значительный отрицательный заряд молекулы гепарина, что имеет существенное значение в проявлении его антикоагулирующего действия. Наиболее выраженным антикоагулянтным действием обладает гепарин с молекулярным весом более 5400 Д.

Гепарин содержится во всех тканях млекопитающих. Наиболее богаты гепарином легкие и печень. Поэтому важнейшим источником для получения гепарина, как лекарственного препарата, являются ткань легких, капсула печени крупного рогатого скота.

Гепарин обладает не только антикоагулянтной активностью. Благодаря высокому отрицательному заряду он образует комплексы с фибриногеном, плазмином, адреналином, обладая фибринолитическим действием.


Фармакодинамика


Гепарин является ингибитором практически всех фаз процесса свертывания крови. Он образует комплексы с прокоагулянтами, антитромбином III и белками системы фибринолиза. При образовании этих комплексов усиливается действие естественных антикоагулянтов и уменьшаются коагулянтные свойства тромбогенных белков. Кроме того, комплексы гепарина обладают антиагрегационным действием по отношению к фибрин-мономеру и лизирующей нестабилизированный фибрин активностью.

Под влиянием гепарина происходят следующие изменения на разных этапах свертывания крови:

1. Ключевым звеном в механизме действия гепарина является активация некоторых антикоагулянтов, таких как антитромбин III (АТ III) и гепарин-кофактор II. Образующиеся при этом комплексы очень быстро (за несколько секунд) связывают тромбин в крови.

2. Гепарин тормозит образование протромбиназы, угнетая активацию факторов XII, XI, IX и Х. Низкомолекулярные фракции гепарина наиболее сильно инактивируют ф.Ха.

3. В результате влияния гепарина на факторы протромбиназного комплекса тормозится переход протромбина в тромбин.

4. Гепарин угнетает переход фибриногена в фибрин и стабилизирует фибрин. Это действие связано с уменьшением протеолитической активности тромбина, который расщепляет фибриноген и переводит его в фибрин. Кроме того, гепарин, обладая сильным отрицательным зарядом, уменьшает взаимодействие тромбина с фибриногеном, а также ингибирует фибрин-стабилизирующий фактор (ф.XIIIа).

5. В антитромбическом эффекте гепарина важное значение имеет его влияние на сосудистую стенку – поддержание высокого электроотрицательного потенциала интимы.

Другие эффекты гепарина обусловлены его высокой реакционной спо­собностью как полианиона и проявляются изменением липопротеинового состава крови, гормонального баланса, иммунных реакций, процессов ре­генерации. Кроме того, он угнетает активность ряда ферментов (гиал­уро­нидаза, плазмин, трипсин), связывает серотонин, гистамин, адреналин, вызывает лимфоцитоз, эозонофилию.

Влияние гепарина на липидный обмен обусловлено его активирующим воздействием на липопротеинлипазу, что приводит к уменьшению со­держания в сыворотке липопротеинов низкой плотности. Этот эффект ге­парина определяет его антиатерогенные свойства. Изменения гормональ­ного баланса при применении гепарина проявляются в увеличении секреции альдостерона, увеличении концентрации в крови свободного тироксина, активации паратгормона. Противовоспалительное действие гепарина обусловлено ингибированием некоторых медиаторов воспаления (гиста­мин, серотонин, калликреин) и уменьшением проницаемости сосудов. Кроме того, гепарин обладает противогипоксическим действием, сосудорасширяющим, болеутоляющим и ранозаживляющим эффектами.


Фармакокинетика


Фармакокинетика гепарина своеобразна. При энтеральном введении гепарин не всасывается в желудочно-кишечном тракте. После внутривенно­го введения "меченого" изотопом гепарина радиоактивность крови возрастает пропорционально увеличению времени свертывания крови. Характерно, что активность гепарина в крови ниже его активности в плазме, так как большая часть его адсорбируется клетками крови, главным образом эритроцитами. Кроме того, гепарин адсорбируется эндотелием сосудов. Время биологического полураспада гепарина в крови человека (Т₀,₅) составляет в среднем 1,5 часа. Однако скорость исчезновения гепарина из кровотока зависит от дозы. При внутривенном введении гепарина в дозах 100, 200 и 400 МЕ/кг период полувыведения составляет соответственно 56, 96 и 152 минуты. Гепарин равномерно распределяется в тканях организма, но плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту.

При однократном введении в вену угнетение свертывания крови наступает почти сразу и продолжается 4-5 часов. При внутримышечном введении эффект наступает через 15-30 минут и продолжается до 6 часов, а при подкожном введении действие наступает через 40-60 минут и продолжается 8-12 часов. Гепарин быстро разрушается гепариназой, присутствующей в печени и почках. Активность гепариназы, в свою очередь, увеличивается в присутствии ионов Mn²⁺, Mg²⁺ и уменьшается ионами Са²⁺, Со²⁺, Сu²⁺. Кроме того, гепарин нейтрализуется серотонином и образует комплексы с белками плазмы, которые адсорбируются клетками печени. Выводится гепарин почками в виде деполимеризированного соединения – урогепарина (25-50%) и в неизменном виде. Установлено, что су­ществует обратная зависимость между дозой гепарина и интенсивностью его выведения в виде метаболита. После внутривенного введения гепарина в большой дозе (15-20 тыс. ЕД), в моче обнаруживается до 50% гепарина в неизменном виде.

Способы назначения и дозировки гепарина должны быть индивидуализированы, поскольку они зависят от целей его применения (лечение, профилактика) и характера патологии.

Гепарин, как фармакологический препарат, выпускается в виде натри­евой и кальциевой (кальципарин) соли и представляет собой порошок, хо­рошо растворимый в воде. Антикоагулянтная активность гепарина определяется биологическим способом и стандартизуется в международных единицах действия (ME или UI). За 1 МЕ принято такое количество гепарина, которое препятствует коагуляции 4 мл крови в течение 24 ча­сов. 1 мг международного стандарта гепарина содержит 130 МЕ гепарина, т.е. 1 МЕ соответствует 0,0077 мг чистого гепарина. Гепарин для инъекций выпускается с активностью 5000, 10000 и 20000 МЕ в 1 мл.


^ Показания к применению гепарина


Гепарин является препаратом выбора для начала антикоагулянтной терапии. Его действие выражено сильнее по сравнению с антикоагулянтами непрямого действия. Основные показания для назначения гепарина можно систематизировать следующим образом:

1. Состояния гиперкоагуляции, создающие условия для тромбоза. Такие состояния наблюдаются при сепсисе, шоке, обширных операциях, ожогах, обморожении, патологических родах, искусственном кровообращении. Кроме того, гиперкоагуляция и тромбофилия могут возникать и при дефиците антикоагулянтов, например, при атеросклерозе, ишемической бо­лезни сердца.

2. Гепарин является препаратом выбора для лечения тромбозов и тромбоэмболий различной этиологии. Наиболее часто он применяется для лечения инфаркта миокарда и в прединфарктном состоянии. При этом имеет значение не только антикоагулянтное действие, но и способность ге­парина увеличивать снабжение миокарда кислородом, усиливать его сокращение, снижать вязкость крови. Кроме того, гепарин применяется при лечении эмболии легочной артерии, тромбозе периферических вен (осо­бенно вен таза и нижних конечностей) и артерий. Местно гепарин применяется при тромбофлебитах нижних конечностей.

3. Гепарин применяется для предупреждения свертывания крови при

экстракорпоральном кровообращении, гемодиализе, пересадке органов, диагностических и лечебных процедурах при сердечно-сосудистых заболеваниях (катетеризация сосудов), реконструктивных операциях на сердце и сосудах.

4. Гепарин в комплексе с другими препаратами применяется также при острых нефритах у детей для улучшения почечного кровотока и диуреза.

Следует помнить, что у больных с заболеванием печени, почек и при артериальной гипотонии чувствительность к гепарину увеличивается. Увеличение чувствительности к гепарину также отчетливо проявляется в ближайшем послеоперационном периоде. Выраженность эффекта гепарина в клинике контролируется по времени свертывания крови и по изменениям тромбоэластограммы.


^ Пути введения и дозировка гепарина


Гепарин вводится в организм парентерально внутривенно и подкожно. При внутривенном капельном введении гепарин назначают в дозе 25 - 30 тыс. МЕ (500-900 МЕ на кг) в изотоническом растворе хлорида натрия или 5%-ной глюкозы в течение 24 часов. При необходимости, до капельного введения можно болюсно ввести 5-10 тыс МЕ препарата.

Подкожное введение гепарина используется при его профилактическом назначении в дозе 5 тыс. МЕ 2-3 раза в сутки. Эффект наступает через 40-60 минут и продолжается в течение 12-16 часов. Недостатком подкожного и особенно внутримышечного способов введения гепарина является возникновение гематом, поэтому внутримышечное введение гепарина не рекомендуется.

Если у больного определяется высокая активность антитромбина III (АТ III), то гепарин используется в малых дозах.

Малые дозы гепарина составляют по 1250-2500 МЕ подкожно 1-2 ра­за в день. При таком способе введения создается своеобразное депо препарата. Профилактическое введение гепарина в малых дозах предусматривает его взаимодействие с антитромбином III. Эффективность малых доз гепарина обусловлена высокой чувствительностью ф.Ха к угнетающему действию комплекса гепарин-антитромбин III. Следовательно, свертываю­щая система ингибируется на уровне, предшествующем включению основного каскада усиления гемокоагуляции. Но если этот каскад уже сработал и образовался тромб, то требуются большие дозы препарата.

Во всех случаях внутривенного и подкожного введения контролируется свертываемость крови. Время свертывания крови определяют в течение первых 7 суток лечения не реже 1 раза в два дня, далее – один раз в три дня. Необходимо, чтобы время свертывания крови удлинилось и было в 2-2,5 раза выше нормы (в норме время свертывания в зависимости от методики определения колеблется от 3 до 6 минут).

Гепарин применяется местно в виде гепариновой мази для лечения поверхностного тромбофлебита конечностей, флебитов после внутривенных инъекций, тромбозов геморроидальных вен. Постепенно освобождаю­щийся из мази гепарин оказывает не только антитромбическое, но и противовоспалительное действие. Мазь наносят тонким слоем 2-3 раза в день и осторожно втирают в кожу.


^ Побочные эффекты и противопоказания к назначению


Гепарин является малотоксичным лекарственным препаратом, и побочные эффекты возникают довольно редко. Основные из них: геморрагии и тромбоцитопения. Геморрагические осложнения могут проявляться кровотечениями из желудочно-кишечного тракта, гематурией, гемартрозами, гематомами, поэтому для предупреждения этих осложнений гепарин рекомендуется применять только в условиях стационара. Следует помнить, что развитию геморрагических осложнений при гепаринотерапии способствуют высокое артериальное давление, язвенная болезнь, применение салицилатов, наследственные дефекты в системе свер­тывания крови.

При введении гепарина в 25% случаев возникает тромбоцитопения, в механизме развития которой имеют значение внутрисосудистая агрегация тромбоцитов, индуцированная гепарином и образование аутоантител к тромбоцитам. Выраженная тромбоцитопения и геморрагия чаще возникают при длительном применении высокомолекулярного гепарина. Препараты низкомолекулярного гепарина (см. ниже) в меньшей степени действуют на тромбоциты.

Гепарин может вызывать аллергические реакции, вплоть до индивидуальной непереносимости. При появлении признаков непереносимости (лихорадка, сыпь, головокружение, тошнота) введение гепарина прекраща-ют и назначают десенсибилизирующие средства. При длительном (свыше 6 месяцев) применении гепарина в дозах 15-30 тыс. МЕ может развиться остеопороз, так как гепарин усиливает действие паратгормона, а также связывает ионизированный кальций. По некоторым данным, гепарин спо-собствует облысению. При введении гепарина в больших дозах увеличивается экскреция ионов натрия.


^ Противопоказания к применению герапина


Основными противопоказаниями к назначению гепарина являются: кровотечение, гемофилия, тромбоцитопеническая пурпура, септический эндокардит, активный туберкулез, язвы желудочно-кишечного тракта, вы­раженная гипертензия, злокачественные опухоли.

Гепарин с большой осторожностью следует применять при заболеваниях печени, выраженном атеросклерозе, при операциях на головном и спинном мозге, при люмбальных пункциях. Опасность побочных эффектов возрастает на фоне применения других антикоагулянтов, антиагрегантов, алкоголя.

Действие гепарина заметно ослабляется при одновременном назначении сердечных гликозидов, некоторых антибиотиков (тетрациклинов), ан­тигистаминных препаратов.


^ Низкомолекулярные гепарины


Это новый класс лекарственных веществ, получаемых путем фракционирования и деполимеризации стандартного гепарина. Они имеют мо­лекулярную массу около 4000-6000 Д. Представителями этого класса гепаринов являются надропарин кальций (фраксипарин), дальтепарин натрий (фрагмин), ревипарин натрий (кливарин), эноксапарин натрий (клексан), парнапарин натрий (флуксум). Отличительной чертой низкомолекулярных гепаринов является раздельная антикоагулянтная и антитромботическая активность. Они обладают немедленным и длительным антитромботичес­ким действием за счет повышения степени ингибирования циркулирующего фактора Ха (оно примерно в 4 раза более выражено, чем у нефракционированных гепаринов). Для этих препаратов характерны редкая частота кровотечений, как побочного эффекта, более высокая биодоступность при подкожных введениях, меньшая необходимость в мониторировании свертываемости, и ме­нее частые введения (1-2 раза в сутки).

Препараты потенцируют действие активаторов плазминогена.

При подкожном введении пик концентрации низкомолекулярных гепаринов в плазме крови достигается через 3-5 часов. Период полувыведения из плазмы составляет в среднем 3,5-4 часа. Анти-Ха-активность в плазме сохраняется в течение 18-24 часов после однократной инъекции. Выводятся препараты с мочой в неизмененном или малоизмененном виде. У пациентов с ХПН и пожилых людей период полувыведения может увеличиваться до 5-7 часов. Около 98% от дозы введенного препарата присутствует в крови в биологически активной форме.

Дозируются препараты в международных единицах "анти Ха" ак­тивности (аХa МЕ). В зависимости от конкретного препарата в 0,1 мл низкомолекулярного гепарина содержится от 700 до 1250 аХа МЕ.

Препараты выпускаются в виде шприцев, содержащих 0,2-1,2 мл рас­твора низкомолекулярного гепарина и готовых к использованию. Шприцы содержат соответственно:

– с надропарином (фраксипарином) 0,3 мл (2850 аХа МЕ); 0,6 мл (5700 аХа МЕ); 1,0 мл (9500 аХа МЕ);

– с дальтепарином (фрагмином) – 0,2 мл (2500 аХа МЕ); 0,4 мл (5000 аХа МЕ); 1,0 мл (10000 аХа МЕ);

– с ревипарином (кливарином) - 0,25 мл (1750 аХа МЕ);

– с эноксапарином (клексаном) – 0,2 мл (2000 аХа МЕ); 0,4 мл (4000 аХа МЕ); 0,6 мл (6000 аХа МЕ); 0,8 мл (8000 аХа МЕ); 1,0 мл (10000 аХа МЕ);

– с парнапарином (флуксумом) – 0,3 мл (3200 аХа МЕ); 0,4 мл (4250 аХа МЕ); 0,6 мл (6400 аХа МЕ); 1,2 мл (12800 аХа МЕ).

Препараты с успехом применяются для профилактики тромбоэмболий и лечения уже сформировавшихся глубоких венозных тромбозов. Используются у больных нестабильной стенокардией, рефрактерной к ком­плексной антиангинальной терапии. Низкомолекулярные гепарины восста­навливают нарушенную антитромбогенную активность сосудистой стенки, в том числе антиагрегационную, фибринолитическую и антикоагулянтную. При их применении у пациентов отмечено уменьшение частоты или полное исчезновение приступов стенокардии. Показана высокая эффективность препаратов при рецидивирующей тромбоэмболии легочной артерии. Как средство профилактики постоперационных тромбозов после различных операций, особенно на сосудах, низкомолекулярные гепарины более предпочтительны, чем высокомолекулярный гепарин, поскольку они не создают угрозы кровотечения. При лечении препаратами нет необходимости в биологическом контроле свертывания крови. Лечение может осуществляться как в стационарных, так и в амбулаторных условиях.

Препараты вводятся только подкожно. Для профилактики тромбозов глубоких вен и тромбоэмболий легочной артерии, в зависимости от клинической ситуации, вводят 0,2-0,4 мл препаратов (из расчета 300-600 аХа МЕ на кг массы тела пациента). Препараты вводятся 1 раз в сутки на протяжении 7-10 дней и более. Профилактическое лечение низкомолекулярными гепаринами обычно не требует лабораторного контроля. Для активного лечения развившихся тромбозов, доза увеличивается в 2 раза (0,4-1,2 мл). При необходимости эта доза может вводиться 2 раза в сутки.

Побочные эффекты низкомолекулярных гепаринов соответствуют таковым у высокомолекулярных гепаринов. Однако частота кровотечений значительно меньше, чем при применении высокомолекулярного гепарина. Она может возрастать при совместном применении их с антиагрегантами и непрямыми антикоагулянтами. В этом случае, перед лечением и во время него необходимо контролировать число тромбоцитов в периферической крови. При снижении этого показателя на 30-50% от исходной величины следует немедленно отменить низкомолекулярные гепарины.


^ Антагонисты гепарина


Антагонистами гепарина или антигепаринами называются вещества, блокирующие или препятствующие проявлению его антикоагулянтного действия. Одним из них является протамин-сульфат, который представляет собой низкомолекулярный белок с высоким положительным зарядом и свойствами основания. Протамин-сульфат взаимодействует с гепарином, имеющим выраженный отрицательный заряд. В результате этого взаимодействия образуется малодиссоциирующее комплексное соединение (1 мг протамин-сульфата нейтрализует в циркулирующей крови 85-100 МЕ введенного гепарина).

Вводится протамин-сульфат внутривенно, медленно, в виде 1%-ного раствора. Обычно вводят 150 мг протамин-сульфата в течение 10 минут. Период его полураспада в крови составляет всего 15-20 минут, но фармакотерапевтический эффект проявляется в течение более длительного времени. Доза протамин-сульфата определяется не только количеством предварительно введенного гепарина, но и временным интервалом между его введениями. Поскольку гепарин быстро исчезает из кровотока, то для нейтрализации его эффекта через 50-60 минут после введения необходимо ввести лишь половину дозы протамин-сульфата. Через 2 часа после введения гепарина, протамин-сульфат назначается в дозе, уменьшенной в 3-4 ра­за по сравнению с той, которая вводится сразу после развития эффекта ге­парина.

При передозировке низкомолекулярного гепарина, 0,6 мл 1%-ного раствора протамин-сульфата нейтрализует около 0,1 мл препарата.

Протамин-сульфат - малотоксичный препарат, однако при быстром и избыточном его введении возможны такие побочные эффекты, как аллергические реакции, снижение артериального давления, брадикардия.

Протамин-сульфат противопоказан при резко выраженной гипотензии, тромбоцитопении, недостаточности коры надпочечников.

Полибрен является эффективным антагонистом гепарина из группы полимеров. Полибрен, как и протамин-сульфат, образует с гепарином ма­лодиссоциирующий комплекс. По выраженности нейтрализующего эф­фекта полибрен превосходит протамин-сульфат – 1 мг полибрена блокирует действие 150-170 МЕ гепарина. Однако, полибрен оказывает больше побочных эффектов и является препаратом, достаточно токсичным для организма.


^ Препараты, связывающие ионизированный кальций


Как было рассмотрено ранее, ионы кальция являются необходимым и чрезвычайно важным компонентом (фактор IV) свертывания крови. Поэтому инактивация ионизированного кальция сопровождается отчетливым антикоагулянтным эффектом. К антикоагулянтам, эффект которых об­условлен нейтрализацией ионов кальция, относятся гидроцитрат натрия и динатривая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (Na₂ЭДТА).

Гидроцитрат натрия в виде 4-5% свежеприготовленных растворов применяется для консервирования донорской крови и добавляется в забран­ную донорскую кровь из расчета 1 мл раствора препарата на 10-20 мл кро­ви. Парэнтеральное его введение опасно в связи с тем, что избыточная ин­активация ионизированного кальция приводит к нарушению сократимости и возбудимости сердечной мышцы, скелетных и гладких мышц. Na₂ЭДТА, в отличие от гидроцитрата натрия, может вводиться парентерально – обыч­но внутривенно капельно в виде 2-4% растворов. При назна­чении препарата необходимо следить за содержанием Са²⁺, в плазме и мо­че. Быстрое введение Na₂ЭДТА сопровождается избыточной инактивацией ионов Са²⁺, что приводит к возникновению аритмий, тетании и спазмофилии.

Связывать ионы кальция могут также соли редкоземельных металлов – иттрия, скандия, лантана. Действие этих соединений основано на их спо­собности блокировать точки фиксации ионов Са²⁺ в митохондриях. Кроме того они угнетают активность IX и X факторов свертывания крови. Несмот­ря на высокую антикоагулянтную активность, соли редкоземельных металлов в клинической практике применяются чрезвычайно редко, так как они обладают высокой токсичностью.