1. Современные подходы к хирургическому лечению онкологических больных

Вид материала

Документы

Содержание 3 Кровопотеря и современные принципы коррекции массивной кровопотери при хирургическом лечении онкологических больных. 3.2. Риск аллогенной гемотрансфузии.

Подобный материал:

• Современные подходы к диагностике и хирургическому лечению хромаффинных опухолей 14., 690.01kb.
• Современные аспекты хирургического лечения ибс, 84.02kb.
• На правах рукописи, 279.48kb.
• Хашукоева А. З., Торчинов А. М., Смирнова Л. Е., Фириченко В. И., Дымковец, 232.02kb.
• Пролапс внутренних половых органов и стрессовое недержание мочи у женщин: патогенез,, 1114.74kb.
• Иммуногематологическая оценка методов гемокомпонентной терапии у онкологических больных, 340.82kb.
• Кардиология, 60.83kb.
• Утверждаю первый проректор бгму, 78.5kb.
• Современные подходы к диагностике и лечению остеоартроза коленного сустава 14. 01., 590.91kb.
• Реферат Современные принципы лечения онкологических больных, 256.05kb.

^

3 Кровопотеря и современные принципы коррекции массивной кровопотери при хирургическом лечении онкологических больных.

3.1. Новые подходы к гемотрансфузионной терапии при кровопотере.

Достижения науки и современных технологий привели к тому, что объем оперативного вмешательства у онкологических больных значительно расширился, в связи с чем объемы интраоперационной кровопотери достигли величин, ранее считавшихся несовместимыми с жизнью. В связи с этим с одной стороны гемотрансфузионная терапия стала неотъемлемым компонентом лечения хирургических, в том числе и онкологических больных, с другой стороны в последние годы резко изменились гемотрансфузионные стереотипы [234]. Общество начало осознавать опасность последствий, осложнений и побочных реакций, которые следуют за гемотрансфузиями. Такой поворот в сознании медиков хорошо отражает высказывание французского врача Castaigne: «В 1970 году кровь была волшебным, спасающим жизнь вещством, в 1980 году она стала убийцей, теперь же, в 1990 году мы знаем, что ни одно переливание крови не бывает безопасным» [155].

Из-за требований и настойчивости больных, связанных с проблемой применения крови, было поднято много вопросов, что вызвало неоднозначную реакцию медицинской общественности, которая постепенно стала осознавать, что было ошибочно априори расценивать переливание цельной донорской крови как жизнеспасающее, приносящее пользу средство [165]. В руководстве для анестезиологов [12] Г.Я. Рябов в 1977 г. рекомендовал: “Переливание одногруппной резус совместимой крови является основным способом лечения любого геморрагического шока и кровопотери. Индукцию анестезии любым интравенозным или ингаляционным анестетиком для выполнения операции можно начать лишь после того, как начато переливание крови и восполнена часть дефицита объема циркулирующей крови”.

В то же время решение задач при стремительном развитии кардиохирургии требовало критического пересмотра ряда принципиальных положений, таких, как оценка реальной опасности массивных трансфузий гомологичной донорской крови, переносимость избыточной водной нагрузки и т. п. [118]. В дальнейшем принципы лечения кровопотери существенно изменились. Так, принятые ранее минимальные уровни гемоглобина в 100 г/л и гематокрита 30%, одномоментное переливание не менее одной дозы крови и многие другие принципы были пересмотрены [234].

Появилось множество фактов, как лабораторных [133], математических, так и клинических, приведших к изменению тактики интенсивной терапии при массивной кровопотере. Эти факты подтвердили гипотезу о том, что энергичное восстановление жидкости при неконтролируемом кровотечении сопровождается плохим прогнозом. Существуют данные о том, что ограниченная инфузия растворов для поддержания АД на уровне около 40 мм рт. ст. помогает сохранить некоторую перфузию тканей в опытах на животных с неконтролируемым кровотечением без увеличения смертности и частоты развития побочных эффектов. Сравнение длительности первичного кровотечения показало достоверное увеличение времени кровотечения как после введения аутокрови, так и после солевых растворов. Объем кровопотери в группе собак с неконтролируемым некомпенсируемым кровотечением был достоверно ниже, чем у животных, которым переливали аутокровь или солевые растворы. Уровень летальности был соответственно 43%, 78% и 69% [240]. Кроме того, ряд клинических данных подтверждает, что отсроченная реанимация повышает выживаемость пациентов с проникающим ранением грудной клетки [231]. Гемодилюция – еще один фактор, который может усиливать кровотечение не только за счет изменения реологических свойств крови, но и в связи с компенсаторным возрастанием сердечного выброса и при восстановлении ОЦК, вести к увеличению скорости кровотока.

Основной целью переливания крови является поддержка на необходимом уровне доставки кислорода тканям. Еще одним фактом, позволяющим ограничить потребность в гемотрансфузии, является значительное расширение в последние годы клинических диапазонов анемии (так, в пределах гематокрита 25-45% системная доставка кислорода изменяется незначительно, а при уровне выше или ниже обозначенных – снижается) [274]. Клинические исследования больных из общины Свидетелей Иеговы показали, что плановые операции можно безопасно проводить даже с предоперационным уровнем гемоглобина 60 г/л, если ожидаемая кровопотеря не превышает 500 мл. Сам уровень гемоглобина отрицательно влияет на исход только при величине менее 30 г/л. Устойчивость к анемии ограничивается снижением сократительной способности миокарда, коронарной недостаточностью, дыхательной недостаточностью, сепсисом и продолжающимся кровотечением [307].
^

3.2. Риск аллогенной гемотрансфузии.

Инфекционно-трансмиссивные осложнения.

В связи с пандемиями некоторых инфекционных заболеваний произошла переоценка многих основ переливания крови и ее препаратов. Через переливаемую гомологичную кровь может передаваться множество инфекционных агентов, спирохеты, грамотрицательные и грамположительные бактерии, риккетсии, протозойные инфекции и гельминтозы, вирусы гепатитов, ВИЧ, герпеса, цитомегаловирус и др., прионные заболевания. В основном, именно этот неблагоприятный аспект гемотрансфузий доминирует в популярной и медицинской литературе. Однако, на настоящий момент накоплено большое количество данных о других, не менее важных механизмах отрицательного влияния гемотрансфузий на продолжительность жизни, выживаемость и качество последующей жизни у пациентов, перенесших ту или иную форму гемотрансфузий [61, 295].

Нарушения иммунитета при гомологичных гемотрансфузиях.

А. Негемолитические иммунные реакции.

Пирогенные реакции – характеризуются лихорадкой в отсутствие признаков гемолиза и обусловлены сенсибилизацией к лейкоцитам или тромбоцитам. Лихорадка - наиболее часто наблюдаемый побочный эффект трансфузии всех компонентов крови (от 0.1 до 1% случаев) может быть незначительным симптомом, легко проходящим на фоне антипиретиков, или сигналом начала серьезных последствий, включая смерть от сепсиса или гемолиза [282]. Уртикарные реакции обусловлены сенсибилизацией к белкам плазмы. Анафилактические реакции обычно возникают у реципиентов с дефицитом IgА и наличием анти-IgА-антител. Следует переливать только отмытые эритроциты без IgA. Аллоиммунизация плазменными протеинами может быть причиной фатальных анафилаксий [86, 215].

Респираторный дистресс-синдром взрослых вероятно развивается в результате агрегации в легочных сосудах комплексов лейкоцит реципиента – донорское антилейкоцитарное или анти-HLA-антитело [86,282]. Этот синдром характеризуется резким началом, обычно в течение 2-4 часов после трансфузии, артериальной гипотонией и лихорадкой с гипоксемией и отеком легких. При правильной и своевременной диагностике летальность достигает 10% [282].

Реакция «трансплантат против хозяина». У больных с иммуносупрессией лимфоциты донора могут инициировать мощную иммунную реакцию против организма реципиента [282]. Посттрансфузионная пурпура обусловлена антитромбоцитарными аллоантителами.[86].

Посттрансфузионная иммуносупрессия.

Гемотрансфузии инициируют развитие значительного количества иммунных сдвигов. В опытах на животных наблюдали уменьшение лимфоцитарной реактивности, увеличение супрессивной активности плазмы, увеличение опухолевого роста, индукцию клеток моноцитарно-макрофагального ряда, нарушение активации лимфоцитов [175, 215, 287, 314]. Исследования на людях включали оценку соотношения хелперы/супрессоры, а также функций клеток естественных киллеров. Показаны тесные взаимосвязи между активностью естественных киллеров и способностью крови уничтожать гематогенные метастазы. При последовательном наблюдении проб крови одного пациента активность естественных киллеров снижается непосредственно после гемотрансфузии и не возвращается к исходному уровню спустя 3 месяца [192]. Аналогичная депрессия клеточного иммунитета наблюдалась у пациентов с уремией[135].

Peller S. et al. 1994 г. изучали эффекты периоперативной гемотрансфузии на иммунологические параметры (Т-клетки, Т-клеточные субпопуляции) у 25 пациентов с колоноректальным раком и раком молочной железы. Во время операции 15 пациентам осуществили аутотрансфузию, а 10 – гомологичную трансфузию. Иммунологический статус сравнивался с предоперационным. Перед вмешательством отмечены нормальный процент Т-лимфоцитов, снижение соотношения хелперы/супрессоры. После операции процентное соотношение хелперов и супрессоров стало нормальным. Эти изменения были достоверно более выражены в группе пациентов, перенесших аутогемотрансфузию. По их мнению аутотрансфузия «встряхивает» иммунные параметры, что уменьшает отрицательное влияние на исход онкохирургических пациентов, по сравнению с гомологичной трансфузией [265].

Иммуносупрессивное действие гомологичных трансфузий известно давно и даже использовалось в некоторых клинических (не онкологических) ситуациях. Так у пациентов, перенесших трансплантацию почки или сердца, наблюдается улучшение выживаемости [220, 254]. Кроме этого, положительное влияние гемотрансфузионной иммуносупрессии отмечено на течение иммунных воспалительных заболеваний и привычного невынашивания [215].

Влияние трансфузий гомологичной крови на пациентов со злокачественными новообразованиями является разрушительным. Gantt C.L 1981г. утверждал [180]: «Так как опухолевые антигены во многом подобны антигенам гистосовместимости, и так как вызываемая трансфузией иммуносупрессия является, скорее всего, неселективной по отношению к генам гистосовместимости, возможно, что у пациентов со злокачественными опухолями, которым переливали цельную кровь, развивалась иммуносупрессия до такой степени, что злокачественная опухоль имела больше возможностей для выживания?».

В 1982 году Burrows, Tartter et al. [149] обнаружили достоверное снижение пятилетней выживаемости (51% против 84%) у пациентов, с диагностированным колоноректальным раком, которым соответственно проводили гемотрансфузию и не подвергшимся ей.

В дальнейшем, Blumberg et al. [140], Voogt et al. [311] также получили доказательства снижения уровня выживаемости у пациентов с данной формой рака, периоперационно перенесших гемотрансфузии. Эти доказательства не были однообразны. Так пациенты, страдающие раком прямой кишки, имеют в целом худший прогноз и чаще требуют гемотрансфузий по сравнению с больными страдающими раком других отделов толстой кишки [259]. Parrott et al. [263] в своем исследовании анализировали отдельно случаи с прямо- и толстокишечным раком и доказали достоверное снижение уровня выживаемости при проведении периоперационных гемотрансфузий. В другом исследовании авторы не смогли продемонстрировать влияние трансфузий на прогноз пациентов с ректальным раком [172]. Другие исследователи (Nathanson et al. [250], Ota et al. [259], Francis et al. [175]) не сумели доказать отсутствие влияния гемотрансфузий на выживаемость онкопроктологических пациентов. Имеется сообщение о влиянии гемотрансфузий на отдаленные результаты хирургического лечения ректального рака. Отмечено статистически достоверное различие в пятилетней выживаемости пациентов, подвергшихся и не подвергшихся гемотрансфузиям (59% против 53%). Переливание цельной крови обладает большим отрицательным эффектом (48% и 61%), но различие статистически не подтверждено [166]. Другие исследователи [183] отметили, что рецидивирование опухоли не ассоциировано с аллогенной трансфузией.

Имеются сообщения о влиянии гемотрансфузий на течение рака молочной железы. Несмотря на то, что Tartter et al. [302] сообщают о достоверном отрицательном влиянии гемотрансфузии на выживаемость этих больных, Foster et al. [173] и Voogt et al.[311] этого не отмечают. Novak и Ponsky [252] считают, что гемотрансфузии оказывают отрицательный эффект только в подгруппе пациенток, получавших химиотерапию тамоксифеном.

Данные о влиянии гемотрансфузий на уровень выживаемости пациентов, страдающих раком легкого, также противоречивы. Hyman et al. [202] и Tartter et al. [302] представили убедительные данные об ухудшении прогноза у пациентов с периоперационной гемотрансфузией, тогда как Pastorino et al. [264] такой зависимости не отметили. Интересно, что Tartter et al. [302] документировали, что пациенты этой нозологической группы, перенесшие трансфузию интраоперационно, имеют худший прогноз по сравнению с пациентами, перенесшими трансфузию в послеоперационном периоде, что совпадает с сообщением Francis et Judson [174] относительно пациентов онкопроктологических отделений.

Rosenberg et al. [276], изучая данные пациентов с высокодифференцированной саркомой мягких тканей конечностей, продемонстрировали достоверную связь между периоперационной гемотрансфузией и снижением выживаемости.

При проведении ретроспективного анализа данных пациентов, страдающих почечно-клеточным раком, было отмечено [228] возрастание числа трансфузий у пациентов с более распространенным процессом, но при введении поправки на объем и распространенность опухоли было установлено, что трансфузии не уменьшают уровень выживаемости. В другом сообщении, несмотря на то, что отмечена отчетливая тенденция улучшения выживаемости пациентов, перенесших нефрэктомию по поводу аденокарциномы почки и не подвергшихся гемотрансфузии, эта зависимость не носила статистически достоверный характер (р=0,08) [242].

Имеются данные о влиянии гемотрансфузий на прогноз пациенток, страдающих раком шейки матки в стадиях от 0 до IIIВ, у которых отмечена тенденция к большей частоте рецидивирования при проведении аллогенных гемотрансфузий [139].

Аналогичная зависимость выявлена у пациентов с злокачественными новообразованиями головы и шеи. Сообщается о прогрессивном снижении безрецидивной продолжительности жизни у этих пациентов при увеличении числа трансфузий [207] , [127].

Выбор применяемого препарата крови должен быть тщательным. Blumberg et al. [141] сообщили, что у пациентов, получавших эритроцитарную массу, выживаемость превышает таковую у получавших цельную кровь. Сообщение включает данные о пациентах, страдающих различными формами рака (ректальным, толстокишечным, предстательной железы, шейки матки). Доказано, что трансфузия цельной крови и/или более трех доз эритромассы достоверно связаны с большей частотой рецидивирования опухолей и смертности от рака. Авторы теоретизируют, что плазма содержит некий иммуносупрессивный фактор [135].

Б. Гемолитические иммунные реакции.

Аллоиммунизация после трансфузии эритроцитарной массы общераспространенна. Развитие антител к эритроцитам наблюдается примерно в 1% гемотрансфузий. Эти антитела могут вызывать гемолитические трансфузионные реакции в 1 случае на 6000 гемотрансфузий, в том числе фатальные, с частотой 1 на 600000 гемотрансфузий [295].

Пациенты с различными гематологическими заболеваниями, длительно получавшие донорские тромбоциты, в 30% становятся рефрактерными к лечению, потому что аллоиммунизируются тромбоцитарными антигенами. Нередко это осложнение является потенциально фатальным для пациентов с тромбоцитопениями. Это резко ухудшает дальнейший прогноз заболевания [215].

Гемолитические реакции бывают: а) острые гемолитические реакции, обусловленные переливанием компонентов, несовместимых по системе АВО, и часто заканчиваются смертельным исходом;

б) отсроченные гемолитические реакции, обусловленные антителами к антигенам системы Rh, Kell, Duffy, Kidd. Вероятность образования таких антител при соблюдении правил совместимости по системе АВО составляет 1-1.6%. Развиваются на 2-21 день после повторного переливания [86].

Трансфузии и послеоперационные инфекционные осложнения.

Зависимость развития частоты послеоперационных инфекционных осложнений (включая пневмонии и инфекции мочеполового тракта) от типа осуществленных гемотрансфузий доказана [310]. Иммунологические механизмы играют важную роль в контролировании опухолевого роста, а индуцированная гемотрансфузией иммуносупрессия длительна [135]. Скорее всего, эти же иммунные изменения ответственны и за увеличение числа послеоперационных осложнений у пациентов, которым трансфузировали гомологичную кровь. Трансфузии аутокрови ассоциируются с достоверно меньшей частотой развития послеоперационных осложнений [310]. Проспективное, контролируемое, рандомизированное исследование среди пациентов с колоноректальным раком показало, что пациенты из группы аллогенной гемотрансфузии имели достоверно более высокую частоту развития послеоперационных инфекционных осложнений [197]. Другие авторы более категоричны, они считают, что трансфузия гомологичных эритроцитов является достоверным предиктором послеоперационных инфекций [215].

Осложнения при массивных переливаниях крови.

Массивное переливание – переливание крови в объеме 1-2 ОЦК [86].В результате после массивной гемотрансфузии могут развиться:

а) коагулопатия – обычно результат разведения (преимущественно тромбоцитопении). В практике это встречается нечасто, вероятно потому, что существуют экстраваскулярные резервуары необходимых факторов свертывания, способные поддерживать их уровень, по меньшей мере, 20-25% от нормы. Например, свертывающие факторы тромбоцитов и плазмы, такие как фактор Виллебранда, V, VIII факторы и фибриноген [282].

б) цитратная интоксикация – клинически значимая гипокальциемия развивается при скорости трансфузии свыше одной дозы в 5 минут [86], либо у пациентов со сниженной функцией печени (снижение скорости метаболизма цитрата).

в) гипотермия сопровождается метаболическим ацидозом в результате расстройства кислотно-основного состояния. Метаболический ацидоз вследствие накопившегося цитрата и продуктов метаболизма эритроцитов (СО2 и лактат) при восстановлении перфузии тканей быстро переходит в алкалоз из-за трансформации цитрата и лактата в бикарбонат [61, 86].

д) дисбаланс калия может возникнуть у маленьких детей, которым переливают эритромассу с заканчивающимся сроком годности (гиперкалиемия). При массивных гемотрансфузиях чаще можно встретиться с гипокалиемией. Механизм развития гипокалиемии связан с метаболизмом цитрата в бикарбонат, который переводит калий внутрь клеток [86, 282].

е) гиперволемия -   эта проблема обычно возникает во время массивного кровезамещения у очень юных или пожилых пациентов. Клиническими признаками являются одышка, тахикардия и гипертензия от отека легких в связи с застойной сердечной недостаточностью, характерно начало симптомов в течение 6 часов после трансфузии [282].

Потребность в гемотрансфузии.

Необходимо подчеркнуть, что наличие корреляции между гемотрансфузией и снижением выживаемости не доказывает причинность этой взаимосвязи [135]. Поэтому при анализе взаимосвязи должны учитываться комбинации многих факторов. Так, наблюдается снижение выживаемости при возрастании числа трансфузий, но статистическая достоверность этой корреляции доказана не всегда [207, 259 , 276].

Степень или стадия болезни, определенная предоперационно, играет важную роль в определении прогноза [135]. Некоторые исследования основывались на интраоперационном субъективном впечатлении хирургов, иные – на предоперационной оценке метастазирования [135]. Возможно, что оценка статуса пациента по какой-нибудь стандарной шкале, например, ASA, обеспечила бы ценную унифицированную информацию об исходном состоянии здоровья пациента, которое влияет как на потребность в гемотрансфузии, так и на прогноз. Пациенты в более тяжелом состоянии могли иметь более низкий предоперационной уровень гемоглобина и требовать, таким образом, большего числа трансфузий. Отмечено, что более низкий предоперационный уровень гемоглобина независимо ассоциируется со снижением уровня пятилетней выживаемости [173,302]. У пациентов, которым потребовалась гемотрансфузия, была достоверно больше продолжительность операции, больше кровопотеря, ниже предоперационный уровень гемоглобина [263,302]. Предоперационная анемия чаще встречается у пациентов, которым в дальнейшем требуется гемотрансфузия [173,302]. Авторы предполагают, что необходимость трансфузии может отражать степень костномозговой супрессии, ассоциированной с малигнизацией. Также существует вероятность того, что типичная для онкологических больных коагулопатия, может быть неоднородной и вызывать возрастание кровопотери у пациентов, требующих гемотрансфузий [135].

Из других характеристик соматического статуса отмечено влияние ожирения на исход заболевания раком молочной железы. У пациенток с ожирением достоверно ниже уровень пятилетней выживаемости по сравнению с нормостениками [302].

Потребность в гемотрансфузии зависит также от типа новообразования и выполняемой хирургической процедуры. Так, среди пациенток отделения онкогинекологии достоверно различается частота трансфузий у различных нозологических групп: с поражением эндометрия – 25,8%, шейки матки – 45%, вульвы - 72,2% [304].

При учете показаний и противопоказаний к гомологичной гемотрансфузии следует учитывать и следующий интересный факт. При анализе смертности популяции наблюдалось достоверное увеличение риска смерти от рака у пациентов, перенесших ранее аллогенные гемотрансфузии по поводу различных заболеваний и травм [311]. Некоторым объяснением этому феномену может служить описываемая онкогенная способность DEHP (ди-2-этилгексилфталата), используемого при изготовлении мешков для хранения крови. Доказано, что это соединение является активатором канцерогенеза и аккумулируется в тканях пациентов, требующих постоянных гемотрансфузий. Однако, различие в выживаемости пациентов, которым переливается цельная кровь и пациентов, которым переливалась эритроцитарная масса, принижает значение канцерогенности DEHP как одного их механизмов отрицательного эффекта гомологичных гемотрансфузий, в связи с тем, что обе субпопуляции имеют одинаковую экспозицию DEHP [135].