Биохимические маркеры некроза миокарда

Вид материала

Документы

Содержание Рис.2. Кривые Каплана—Меиера, иллюстрирующие выживаемость больных, включенных в исследование GUSTO-IIa FRISC II были включены 2267 больных с ОКС без подъема сегмента ST PRISM было продемонстрировано, что блокатор гликопротеиновьк IIb FRISC I, в зависимости от характера лечения (дальтепарин или плацебо) и исходного уровня сТн Т. PRISM, от характера лечения (гепарин или тирофибан) и исходного уровня сТнI Gusto iv.

Подобный материал:

• «Клиническая лабораторная диагностика», 18.81kb.
• Комитета Государственной Думы по здравоохранению Академик рамн колесников С. И. 10., 163.49kb.
• Альтерация, 1013.63kb.
• Биохимические маркеры поражения кости и остеопороза, 95kb.
• Етоды консервативного лечения асептического некроза головки бедренной кости существенно, 45.17kb.
• Результаты хирургического лечения постинфарктных разрывов миокарда левого желудочка, 83.68kb.
• Маркеры неблагоприятного прогноза у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента, 647.49kb.
• Ядерный магнитный резонанс в прижизненных исследованиях метаболизма мозга. Метаболические, 12.53kb.
• Новое определение инфаркта миокарда, 621.18kb.
• «Патогенез и лечение инфаркта миокарда с подъёмом сегмента st», 159.75kb.

ST убедительно показана во многих крупных многоцентровых исследованиях. Результаты основных таких исследований, большинство из которых были двойными, слепыми, рандомизированными, приведены ниже.

ТIМI-IIIВ (Thrombolysis in Myocardial Ischemia). Целью исследования было изучить эффективность тром-болитической терапии тканевым активатором плазми-ногена у больных с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ. В исследование были включены 1473 больных, наблюдение осуществлялось в течение 6 нед. Повышенной считалась концентрация сТнI, превышавшая 0,4 нг/мл. У 41% больных с нестабильной стенокардией, включенных в исследование, уровень сТнI был повышен. Смертность в группе "тропонинпозитивных" больных к 42-му дню наблюдения была достоверно выше почти в 4 раза, чем в группе больных без повышения содержания сТнI (3,7 и 1,0% соответственно) [12].

GUSTO-Ш (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries in Acute Coronary Syndromes). Целью этого исследования бьыо сравнить эффективность лечения рекомбинантным гирудином и гепарином у больных с подозрением на ИМ. В исследование включались как больные с преходящими или постоянными подъемами сегмента ST на ЭКГ более чем на 0,5 мм, так и с эпизодами снижения сегмента ST на ЭКГ, превышавшего 0,5 мм, в пределах 12 ч после начала боли. Всего в исследование были включены 2564 пациента, из них у 855 проводилось взятие крови для определения содержания сТн Т сразу после рандомизации, а также спустя 8 и 16 ч. В некоторых случаях первые образцы крови были утеряны (50), взятия крови пропущены (71), 7 больных умерли в пределах 8 ч после рандомизации. Таким образом, учитывались значения, полученные при определении концентрации сТн Т в сыворотке крови 734 пациентов. Повышенными считались значения сТн Т более 0,1 нг/мл. 260 (35,4%) пациентов имели повышенный уровень сТн Т уже при рандомизации, через 8 ч число таких больных достигло 323 (44%). У 151 (20,6%) больных при серийном взятии крови повышенного уровня сТн Т не было выявлено.

За 30 дней наблюдения в группе с повышенными значениями сТн Т при рандомизации умерли 10% больных, в группе "с поздним повышением" содержания тропонина — 5% и ни один пациент не умер в группе без повышения содержания сТнT (p=0,0001). Различие по количеству случаев смерти за 1 год наблюдения между группами "тропонинпозитивных" и "тропониннегативных" пациентов также было статистически значимым (14,1 и 4,5% соответственно; p<0,0001).

Уровень сТн T был сильным независимым предиктором летального исхода в первые 30 дней и в течение 1 года наблюдения в группе больных как с подъемами сегмента ST, так и без подъемов сегмента ST. У "тропонинпозитивных" пациентов, не имевших подъемов сегмента ST, была такая же частота неблагоприятных событий, как и у больных с диагнозом крупноочагово-го ИМ [13]. Кривые, иллюстрирующие выживаемость "тропонинпозитивных" и "тропониннегативных" пациентов, включенных в исследование GUSTO-lla, представлены на рис.2.

FRISC I (Fragmin During Instability in Coronary Artery Disease). Целью этого исследования было изучение эффективности лечения низкомолекулярным гепарином (дальтепарином) больных с ОКС без подъема сегмента ST. В исследование были включены 1506 пациентов старше 40 лет с симптомами, свидетельствующими об ухудшении течения ИБС, и признаками ишемии миокарда на ЭКГ в покое, а именно со снижением сегмента ST и/или инверсией зубца Г в двух смежных отведениях. Кровь для определения содержания маркеров некроза миокарда была взята у 971



Дни с момента включения в исследование

^ Рис.2. Кривые Каплана—Меиера, иллюстрирующие выживаемость больных, включенных в исследование GUSTO-IIa, в группах "тропонинпозитивных" и "тропониннегативных" пациентов (L. Newby, R. Chrirtenson и соавт., 1998).

больного в момент включения в исследование и через 12, 24, 48 и 120 ч после первого взятия крови. За 5 мес наблюдения у 12% пациентов развился ИМ, 5% умерли, 37% больных были подвергнуты инвазивному лечению (коронарное шунтирование или баллонная ангиопластика). В зависимости от уровня сТнT все больные были разделены на 3 группы: с концентрацией его менее 0,06 мкг/л, от 0,06 до 0,18 мкг/л и более 0,18 мкг/л. Риск сердечно-сосудистой смерти в этих группах составил соответственно О, 3 и 4% (во всех случаях p<0,0001). Риск сердечно-сосудистой смерти или ИМ составил 4, 11 и 14% соответственно (во всех случаях p<0,0001). Согласно уровню сТн 7, пациенты были разделены на тех, у кого содержание маркера было менее 0,1 мкг/л, и на тех, у кого его содержание было большим или равно 0,1 мкг/л. В этих двух группах риск сердечнососудистой смерти составил 2,1 и 5,8% (p<0,01), риск сердечно-сосудистой смерти и ИМ — 8,0 и 17,3% соответственно (p<0,001). Таким образом, было убедительно показано, что риск сердечно-сосудистой смерти и ИМ среди "тропонинпозитивных" пациентов был достоверно выше, чем среди больных без повышения содержания тропонинов в крови, и чем выше был уровень тропонинов, тем более неблагоприятным был прогноз, причем осложненное течение заболевания предсказывало повышение уровня как сТнT , так и сТн I. По способности предсказывать сердечно-сосудистую смерть и ИМ определение тропонинов превосходило определение MB-КФК и С-реактивного белка [14].

TRIM (A Thrombin Inhibition in Myocardial Ischemia). Целью этого исследования, в которое были включены 1209 больных с подозрением на нестабильную стенокардию или ИМ без зубца Q, было сравнить эффективность лечения гепарином и специфическим ингибитором тромбина (иногатран). У 516 больньк была однократно (в момент включения в исследование) взята кровь для определения концентрации биохимических маркеров некроза миокарда (сТн Т, сТнI, миоглобин и МВ-КФК). Повышенными считались уровни сТнT , превышавшие 0,1 мкг/л, сТнI — 2 мкг/л. За 30 дней наблюдения 9 больных (1,7%) умерли, у 33 (6,4%) развился ИМ. В группе больных с серьезными осложнениями были достоверно более высокими уровни сТн Т (p<0,0003) и сТнI(p<0,01). По способности предсказывать неблагоприятное течение заболевания определение тропонинов достоверно превосходило определение миоглобина и МВ-КФК. Однако в этом исследовании повышенный уровень тропонинов в отличие от большинства исследований не являлся независимым предиктором неблагоприятного течения заболевания. Независимыми предикторами в этом случае были только снижение сегмента ST и инверсия зубца T на ЭКГ [15].

PRISM (Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management). Целью этого исследования было сравнить эффективность лечения тирофибаном (блокатор IIb/IIIа гликопротеиновьк рецепторов тромбоцитов) и нефракционированным гепарином больных с ОКС без подъема сегмента ST. В исследование были включены 3232 пациента с ухудшением течения стенокардии и приступом боли в грудной клетке в предшествовавшие рандомизации 24 ч и имевших изменения на ЭКГ, которые свидетельствовали о наличии ишемии миокарда (снижение сегмента ST на ЭКГ или инверсия зубца T). Наблюдение за больными осуществлялось в течение 30 дней; учитывались случаи развития ИМ, смерти, а также повторные эпизоды стенокардии с изменениями на ЭКГ, свидетельствующими об ишемии миокарда. Взятие крови для определения концентрации маркеров некроза миокарда при включении в исследование было осуществлено у 2222 человек (1125 из них получали гепарин, 1097 — тирофибан). "Тропонинпозитивными" считались пациенты, у которых содержание маркера в крови превышало 1 мкг/л для сТнIи 0,1 мкг/л для сТнT. 1593 (72%) пациента не имели повышения сТн I, у 629 (28%) больных уровень этого маркера был повышен. При определении концентрации сТнT у 1578 (71%) больных содержание этого маркера не было повышено, у 644 (29%) больных бьш выявлен повышенньш его уровень. За время наблюдения умер 61 (2,7%) человек, у 78 (3,5%) развился ИМ. Частота случаев смерти и ИМ была выше в группе больных с повышенным уровнем сТн I, чем в группе больных без такого повышения (13 и 4,9% соответственно; p<0,001). Сходный результат был получен для сТн Т: осложнения отмечались у 13,7% "тропонин-T-позитивных" и только у 3,5% "тропонин- T-негативных" больных (p<0,001). Таким образом, в этом случае повышенный уровень обоих сердечных тропонинов был связан с неблагоприятным течением заболевания [16].

GUSTO-TV (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries in Acute Coronary Syndromes). Целью этого исследования было оценить эффективность лечения блокатором IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов абциксимабом у больнь1х с ОКС без подъема сегмента ST, не подвергавшихся ранней реваскуляризации миокарда. Всего в исследование были включены 7800 пациентов, наблюдение продолжалось 30 дней. Часть пациентов кроме абциксимаба/плацебо получала дальтепарин (974), остальные — внутривенную инфузию нефракционированного гепарина. Из получавших дальтепарин в группе с содержанием сТнT в крови при поступлении более 0,1 нг/мл умерли 9,7% пациентов, в группе больных без такого повышения тропонина — 5,3%. Различие между группами высокодостоверно (Lars Wallentin, Доклад на XXII конгрессе ЕКО, Амстердам, 2000 г.). Результаты GUSTO-W пока опубликованы лишь частично, данные о прогностическом значении сердечньк тропонинов для всех больных, включенных в исследование, на момент написания обзора были недоступны [17].

Мета-анализ 13 рандомизированных исследований, проведенный Р. Heidenreich и соавт. с использованием баз данных MEDLINE и EMBASE, показал, что риск неблагоприятного исхода у "тропонинпозитивных" больных с ОКС без подъемов сегмента ST в 4 раза выше, чем у таких же больных с нормальным содержанием тропонина в крови. Это утверждение справедливо как для сТнT , так и для сТн I [18].

4. Исследования связи повышения содержания сердечных тропонинов и эффективности современного антитромботического лечения у больных с ОКС без подъема сегмента ST

В крупных рандомизированных исследованиях был0 показано, что современное антитромботическое лечение (низкомолекулярные гепарины и блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIа-рецепторов тромбоцитов) эффективно у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКТ, имеющих повышенное содержание сердечных тропонинов в крови. Например, среди пациентов, включенных в исследование FRISC I, с содержанием сТн Т в крови 0,1 мкг/л при включении в группе получавших лечение дальтепарином за 40 дней наблюдения было достоверно меньше неблагоприятных исходов (смерть или ИМ), чем в группе получавших плацебо (7,4% против 14,2%; p<0,01). Среди больных с низким исходным содержанием в крови сТн Т (менее 0,1 мкг/л) достоверного различия между группой плацебо и группой дальтепарина по числу случаев смерти и ИМ не было (4,7 и 5,7%) [14]. Кривые, иллюстрирующие зависимость частоты ишемических осложнений у больньк, включенных в исследование FRISC I, от характера лечения и исходного уровня сТнT, представлены на рис.3.

В исследование ^ FRISC II были включены 2267 больных с ОКС без подъема сегмента ST, получавших в течение 3 мес лечение дальтепарином или плацебо. У 2103 больных до включения в исследование определяли содержание в крови сТн Т. "Тропонин-T-позитивны-ми" считались пациенты с содержанием сТнT в крови более 0,1 нг/мл. За 3 мес суммарное число случаев смерти и ИМ в группе "тропонин-T-позитивных" больньк, получавших плацебо, было на 2,7% выше, чем в группе "тропонин-T-позитивных", леченных дальтепарином, однако различие не было достоверным (p=0,07).

При оценке результатов наблюдения за 6 мес повышенным считался уровень сТн Т, превышавший 0,03 нг/мл. За этот срок количество случаев смерти и ИМ в группе "тропонинпозитивньк" больных, получавших дальтепарин, было достоверно меньшим, чем в группе "тропонинпозитивньтх" больных, получавших плацебо (2,1% против 3,9% соответственно; p==0,045). В обоих случаях использование дальтепарина у "тропонинне-гативньтх" больных не сопровождалось заметным уменьшением количества неблагоприятньк исходов.

Таким образом, именно минимальное повышение содержания сТн Т имело значение для выделения подгруппы больных, нуждавшихся в лечении дальтепарином [19, 20].

В исследовании ^ PRISM было продемонстрировано, что блокатор гликопротеиновьк IIb/IIIа-рецепторов тромбоцитов тирофибан по сравнению с нефракционированным гепарином при лечении больньк с нестабильной стенокардией значительно снижал частоту тяжелых осложнений (смерть или ИМ). У пациентов с повышенным содержанием сТнI, получавших тирофибан, достоверно реже, чем у лечившихся только гепарином, повторялись приступы стенокардии в течение 48 ч наблюдения (3,0% против 9,0%; p=0,003). У них за этот же период достоверно реже возникала необходимость в инвазивном вмешательстве (17,3% против 34,0%; p<0,001) и время пребывания в стационаре было значительно меньшим (в среднем 8 дней против 15 дней; p<0,001). В течение 30 дней количество ИМ в группе "тропонин-I-позитивных" пациентов, получавших лечение тирофибаном, было достоверно меньшим, чем среди "тропонин-I-позитивных" пациентов, получавших гепарин (4,3% против 13%; p

Аналогичный эффект был продемонстрирован в группе "тропонин-T-позитивных" пациентов. У "тропониннегативных" пациентов лечение тирофибаном не предупреждало осложнений ИБС [16]. Изменение количества ишемических осложнений за время наблюдения за больными, включенными в исследование PRISM, в зависимости от характера лечения и уровня сердечного тропонина показано на рис. 4. У 1093 больньк с ОКС без подъема сегмента ST, включенных в исследование CAPTURE, при рандомизации определялся уровень сТн Т в крови. У 226 (41%) пациентов, получавших лечение абциксимабом, и у 219 (40%) - получавших плацебо, был выявлен повышенный уровень сТн Т (более 0,1 нг/мл). В течение 36 ч после рандомизации учитывались случаи смерти и ИМ. Среди "тропонин-Т-позитивных" больных количество этих неблагоприятньк событий было достоверно меньшим у тех, кто получал абциксимаб, чем у больных, получавших плацебо (0,9% против 4,1%; p==0,03). Лечение абциксимабом у "тропониннегативных" пациентов не предотвращало осложнений заболевания [21].

Дни наблюдения
	ТнТ<0,1 мкг/л + плацебо (n-170)
	ТнТ<0,1 мкг/л + дальтепарин (n=157)
	ТнТ>О,1 мкг/л + плацебо (n=318)
	ТнТ>0,1 мкг/л + дальтепарин (n=326)

Рис.3. Частота ишемических осложнений (смерть/повторный ИМ) у больных, включенных в ислелование ^ FRISC I, в зависимости от характера лечения (дальтепарин или плацебо) и исходного уровня сТн Т.

	"Тропонинпозитивные", получавшие гепарин
	"Тропониннегативные". получавшие тирофибан
	"Тропонинпозитивные". получавшие тирофибан
	"Тропониннегативные", получавшие гепарин
Дни наблюдения

Рис.4. Зависимость частоты ишемических осложнений у больных, включенных в исследование ^ PRISM, от характера лечения (гепарин или тирофибан) и исходного уровня сТнI в крови (С. Heeschen, С. Hamm и соавт., 1999).

Противоположный результат был получен в исследовании ^ GUSTO IV. В исследование были включены 7800 больных с ОКС без подъема сегмента ST, из них 2590 получали инфузию абциксимаба в течение 24 ч, 2612 больных — в течение 48 ч и 2598 человек получали плацебо. За 30 дней наблюдения количество случаев смерти и ИМ у "тропонин- Т- позитивных" лиц составило 10% в группе плацебо, 10% в группе с 24-часовой инфузией и 11,6% в группе с 48-часовой инфузией. В настоящее время эксперты связывают отсутствие положительного влияния вмешательства на исходы заболевания в основном с малым по сравнению с другими исследованиями числом случаев ранней реваскуляризации миокарда и рекомендуют использовать абциксимаб только для лечения больных с ОКС без подъема сегмента ST, у которых планируется чрескожное вмешательство (4KB) [17].

5. Эффективность инвазивного лечения у больных с повышенным уровнем сердечных тропонинов

Не только современное медикаментозное лечение, но и ранняя реваскуляризация наиболее эффективна у больных с ОКС и поышенным содержанием в крови сердечного тропонина, о чем свидетельствуют данные S. Fuchs, R. Komowski и соавт. В исследование были включены 860 пациентов с ОКС без подъемов сегмента ST, подвергшихся в первые 3 сут лечению с использованием баллонной ангиопластики или стентирования. У всех больных до процедуры определялся уровень сТнI. Повышенным считался его уровень более 0,45 нг/мл (72 больных). За 8 мес наблюдения учитывались случаи ИМ, смерти и повторной реваскуляризации. Количество указанных выше неблагоприятных событий в группах "тропонинпозитивных" и "тропониннегативньк" больных достоверно не различалось. Авторами был сделан вывод, что инвазивное лечение улучшает прогноз у больных с повышенным уровнем сТнI и "нейтрализует" неблагоприятное прогностическое значение такого повышения, выявленного до процедуры [22].

В исследовании FRISC II (2457 больньк) было показано, что "тропонин-T-позитивные" больные (сТн Т более 0,03 нг/мл), подвергшиеся раннему инвазивному лечению, имели достоверно меньшее число случаев смерти и ИМ в течение 1 года наблюдения по сравнению с "тропонин-T-позитивными" пациентами, леченными консервативно (11,6 и 16,5% соответственно;

p=0,005). Таким образом, результаты