Geum.ru

Биохимические маркеры некроза миокарда

Вид материалаДокументы
Подобный материал:
1   2   3   4   5
FRISCII и приведенных выше исследований свидетельствуют о том, что даже минимальное повышение содержания в крови сердечных тропонинов указывает на повышенный риск неблагоприятного исхода заболевания и позволяет выделить группу больных, у которых можно ожидать особой эффективности антитромботического лечения и реваскуляризации миокарда [23, 24].

6. Прогностическое значение повышения уровня сердечных тропонинов после процедуры реваскуляризации

Сердечные тропонины повышаются до диагностически значимого уровня в крови у части больных после ЧKB (ангиопластика и/или имплантации стента). Такое повышение свидетельствует о некрозе кардиомиоцитов вследствие эмболизации мелких сосудов фрагментами нестабильной атеросклеротической бляшки и/или рыхлого тромба, разрушенных во время ангиопластики [15].

В ходе исследования L. La Vecchia и соавт. у 57 пациентов уровень сердечных тропонинов был определен до и через 6, 12 и 24 ч после ЧKB (ангиопластика у 35 больных, стентирование у 22). Повышенными считались значения сТн Т более 0,2 нг/мл (9 больных — 16%), сТнIболее 1 нг/мл (15 больных — 26%). Повышенный уровень МВ-КФК отмечался достоверно реже — только у 4 (7%). Таким образом, результат исследования продемонстрировал большую чувствительность сТн Т при выявлении некроза миокарда в группе больных, подвергшихся чрескожной реваскуляризации миокарда [25].

Многими исследователями показано, что риск последующих осложнений ИБС (смерти или ИМ) связан со степенью повышения уровня сердечных тропонинов после инвазивного лечения и прогноз у больньос с таким повышением хуже, чем у тех, у кого не было повышения уровня маркеров после инвазивных процедур [26]. Например, в ходе исследования R. Teles, L. Arrieta и соавт. у 145 пациентов для определения концентрации сТн I кровь была взята до плановой ангиопластики и через 6 и 12 ч после нее. За время наблюдения (9±3 мес) учитывались случаи смерти, ИМ, возобновления стенокардии, повторной реваскуляризации и выявленных с помощью ангиографии рестенозов в коронарньк артериях. В результате исследования было установлено достоверное различие между "тропонинпозитивными" (сТнI после ангиопластики более 0,1 мкг/л) и "тропониннегативными" (сТнI<0,1 мкг/л) пациентами по количеству неблагоприятных событий, указанных выше (38,9% против 16,2%; p=0,004) [27].

В случае, если содержание в Крови больного сердечных тропонинов повышено до процедуры реваскуляризации, дальнейшее нарастание уровня этих маркеров также указывает на худший прогноз по сравнению с больными, у которых содержание тропонинов в крови после процедуры уменьшилось или осталось прежним. Об этом свидетельствуют данные, полученные S. Fuchs, R. Komowski и соавт. в результате исследования, в которое были включены 133 пациента с ОКС без подъема сегмента 5Т(62% с ИМ без зубца Q) и повышенным уровнем сТнI(более 0,15 нг/мл). Всем больным в первые 48 ч пребывания в стационаре была выполнена 4KB. Уровень сердечного тропонина в крови оценивался до вмешательства, а также через 6 и 18— 24 ч после процедуры. В дальнейшем все больные были разделены на 2 группы: на тех, у кого уровень сТнI после процедуры был выше исходного (52 больньис), и на тех, у кого он остался прежним или снизился (81 человек). Группы достоверно не различались по количеству ycпешных ЧKB. За время наблюдения (6 мес) в группе больных с увеличившейся концентрацией сТнI отмечено 12 неблагоприятньк событий (случаев смерти — 11, ИМ —1). В группе больных без нарастания содержания сТнI ни одного неблагоприятного события не было (p=0,005). При многофакторном регрессионном анализе независимыми предикторами смертности в течение 6 мес оказались наличие у пациента сахарного диабета (p=0,01) и повышение содержания сТнI по отношению к уровню до ЧKB (p=0,005) [28].

Таким образом, любое увеличение содержания в крови сердечных тропонинов после ЧKB по отношению к исходному уровню свидетельствует о повышенной опасности тяжелых осложнений ИБС и, согласно новому определению ИМ, принятому в 2000 г. экспертами ЕКО и АКК, должно рассматриваться как ИМ [26].

7. Рекомендации по определению маркеров некроза миокарда для оценки риска осложнений

Таким образом, пациенты с повышенным содержанием в сыворотке крови тропонинов имеют неблагоприятный кратко- и долгосрочный прогноз по сравнению с больными, не имеющими такого повышения. Появление в крови маркеров некроза миокарда, особенно сердечных тропонинов при ОКС, связано с высоким риском смерти и развития ИМ. Риск последующих осложнений пропорционален степени повышения содержания тропонинов в крови. В большинстве исследований уровень сердечных тропонинов был независимым предиктором неблагоприятного исхода ИБС [5, 12-—18]. Кроме того, выявление пациентов с повышенным содержанием тропонинов в крови среди больных с нестабильной коронарной болезнью важно в случае выделения группы пациентов для более "агрессивного" антитромботического и инвазивного лечения [5, 6, 26].

На основании результатов крупных рандомизированных исследований повышенное содержание сердечных тропонинов в сыворотке крови было признано экспертами ЕКО маркером, указывающим на больший риск тяжельк осложнений ИБС, и определение сердечных тропонинов было рекомендовано для широкого применения при оценке состояния больньк с ОКС без подъема сегмента ST [5].

В 2000 г. была дополнена классификация нестабильной стенокардии Е. Braunwald. Больных, относящихся к классу III В (приступ стенокардии покоя за 48 ч до поступления при отсутствии экстракардиальных причин такого ухудшения), предложено разделять на основании наличия или отсутствия диагностически значимого повышения в крови сердечных тропонинов на "тропонинпозитивных" и "тропониннегативньк" [29]. "Тропонинпозитивные" имеют более высокий риск сердечно-сосудистой смерти и ИМ и нуждаются в госпитализации в специализированное отделение для активного антитромботического лечения. У больных с ОКС С. Hamm и Е. Braunwald предлагают следующий алгоритм использования сердечных тропонинов для вьывления пациентов с наиболее высоким риском неблагоприятных исходов.

Если концентрация тропонина повышена при поступлении в стационар, то у больного с нестабильной стенокардией или ИМ без зубца Q (однако, поскольку, согласно новому определению ИМ, у всех этих пациентов должен быть установлен диагноз ИМ без зубца Q [26], это положение представляется устаревшим).

Если концентрация тропонина не повышена и после начала затяжного болевого приступа прошло более 6 ч, вероятность ОКС у такого больного мала. Необходимо исключить причины боли, не связанные с обострением ИБС.

Если с момента начала болевого приступа прошло менее 6 ч, следует повторить определение содержания тропонинов через 4 ч с момента поступления. Полученный результат оценивается аналогично [29].

II. Проблемы биохимической диагностики ИМ

1. Внесердечные причины повышения содержания в крови сердечных тропонинов

Несмотря на то что в настоящее время сердечные тропонины признаны лучшими биохимическими маркерами для вьывления некроза миокарда, они имеют ряд недостатков [3,4]. Специфичность их велика, но не является абсолютной. В нескольких исследованиях было убедительно показано, что сТн Т повышается до диагностически значимого уровня в крови больньк с хронической почечной недостаточностью без признаков ОКС [30—33]. Такое повышение указывает на большую вероятность неблагоприятного исхода у этих больных, но не из-за осложнений ИБС, а из-за нарастающего ухудшения функции почек, и это повышение не является поводом рассматривать пациента с хронической почечной недостаточностью как больного с повышенной угрозой развития ИМ и назначать ему антитром-ботическое лечение [30—33].

В 2000 г. Р. Godon и Е. Bonnefoy сообщили о том, что содержание сердечного тропонина в крови может быть повышено у больньк с расслаивающей аневризмой аорты [34]. В ходе их исследования определялось содержание сТн Т в крови 64 пациентов с расслаивающей аневризмой аорты типа А, выявленной с помощью компьютерной томографии при поступлении в специализированный стационар. У 15 из них сТн Т был повышен (более 0,4 нг/мл), а у 5 (8%) достигал уровня, который рассматривался производителем диагностикума как достоверный в отношении ИМ (более 1,5 нг/мл). В ближайшие дни количество случаев смерти как до оперативного лечения, так и после операции было большим в группе больных с повышенным уровнем сТн Т (6 из 12 пациентов — 50%) по сравнению с больными без такого повышения маркера (6 из 46 пациентов — 13%). Различие между группами по количеству случаев смерти было статистически достоверным (p=0,005). Таким образом, результаты этого небольшого, но очень важного исследования свидетельствуют о том, что у больньис с подтвержденной расслаивающей аневризмой аорты типа А повышение содержания сТн Т в крови указывает на неблагоприятный прогноз заболевания. В то же время не менее важно, что в этой ситуации определение сТн Т не помогает в дифференциальной диагностике расслаивающей аневризмы аорты типа А и ОКС, а повышенный уровень сТн Т может послужить причиной ошибочного назначения этим больным смертельно опасного для них антитромботического лечения [34].

2. Повышение содержания сердечных тропонинов, в крови больных с заболеваниями сердца, но без ОКС

Как и все биохимические маркеры некроза миокарда, уровень сердечных тропонинов в крови повышается у больньк как с ОКС, так и с другими заболеваниями сердца. Частой причиной повышения сердечных тропонинов в крови является миокардит [5, 26]. Лечение цитостатиками также может привести к возрастанию содержания сердечных тропонинов в крови [34— 36]. Так, по данным Е. Missov, С. Calzolari и соавт., у 25 пациентов с аденокарциномой различной локализации (почки, предстательная железа, легкие), получавших лечбние доксирубицином, средний уровень сТнI в крови был достоверно выше, чем у 30 здоровых людей контрольной группы (70,5±15,7 пг/мл против 10,6±15,7 пг/мл; p=0,001) [34]. Повышение содержания сердечных тропонинов в сыворотке крови вызывает также лечение другими противоопухолевыми препаратами — антрациклином и циклофосфамином [35, 36].

Е. Bonnefby, P. Godon и соавт. показали, что диагностически значимый уровень сТн I (более 1,5 нг/мл) часто вьывляется в крови пациентов с идиопатическим перикардитом без признаков ОКС, причем чаще у молодых пациентов (средний возраст "тропонинпозитивных" пациентов составил 37±14 лет, "тропониннегативных" - 52±16; pp=0,002) [38].

Опубликованы данные, свидетельствующие о том, что уровень сТнIповышается в крови больных без ОКС и с тяжелой недостаточностью кровообращения (НК). Например, в исследование L. La Vecchia и соавт. было определено содержание сТнI в крови 66 пациентов с НК (I—rV функциональный класс по NYHA). Маркер оказался значимо повышенным (0,9±0,4 нг/мл) у 10 пациентов (у 5 была дилатационная кардиомиопатия, у 4 — клапанные пороки, у 1 — легочное сердце). У 8 (80%) из них выраженность симптомов достигала IV функционального класса. Таким образом, такое небольшое, но диагностически значимое повышение уровня сТн I может привести к гипердиагностике ИМ у рациентов с тяжелой НК и ошибочному выбору лечебных мероприятий [39].

3. Недостатки методики определения содержания сТнI в крови

Существенной проблемой по-прежнему является недостаточная стандартизация диагностикумов для определения содержания сТнI. При сравнении диагностикумов разньк производителей значения, считающиеся повышенными, сильно различаются [40]. Причина этого в том, что сТнI как в некротизированной ткани миокарда, так и в сыворотке крови подвергается действию протеаз, отщепляющих аминокислотные остатки как с С-, так и с N-терминала полипептидной цепи [41—43]. Длительное время считалось, что первые с N-терминала 32 аминокислотных остатка представляют оптимальный стабильный участок (эпитоп) для взаимодействия с антителами. Однако в дальнейшем было показано, что и этот участок также подвергается протеолизу и диагностикуму с использованием антител, специфичных в отношении этого участка, выявляет только часть сердечного тропонина, циркулирующего в сыворотке крови. В последние годы наиболее стабильным считается участок, локализованный между 30-м и 110-м аминокислотным остатком [41—43]. Однако, несмотря на то что оптимальный эпитоп известен, различие по степени чувствительности между диагностикумами для определения сТнI, созданными разными производителями, все еще сохраняется [40, 43].

4. Проблема раннего выявления некроза миокарда:
позднее повышение уровня сердечных тропонинов и низкая специфичность ранних биомаркеров

Для снижения смертности от ИМ особо важной является ранняя диагностика некроза миокарда. По данным регистра MONICA, на 3729 наблюдаемых больных с крупноочаговым ИМ количество смертельных исходов в первые 28 дней наблюдения составило 58% от всех случаев. 28% случаев смерти произошли в течение 1-го часа с момента начала симптомов, 40% — в течение первых 4 ч заболевания. Причиной см.ерти в большинстве случаев была фибрилляция желудочков [44]. Важнейшей задачей медицинских служб является сокращение времени от момента начала симптомов до начала лечения. Однако применение высокочувствительных и высокоспецифичных диагностикумов для определения содержания сердечных тропонинов в крови в первые часы заболевания, когда вероятность смертельного исхода является максимальной, ограничено из-за позднего повышения уровня тропонинов в крови [3, 4].

В ходе исследования A. Schuchert, С. Hamm и соавт. у 153 пациентов с подозрением на острый ИМ в машине скорой помощи во время транспортировки в стационар была взята кровь для определения уровня сТнT . Из 40 больных с подтвержденным с помощью серийного определения MB-КФК ИМ на догоспитальном этапе уровень сТн T был повышен только у 7% [45]. Из-за позднего повышения в крови сердечных тропонинов в настоящее время не рекомендуют судить о наличии некроза миокарда по уровню сердечных тропонинов, если с момента начала симптомов прошло менее 6 ч [3—7, 29].

Из-за указанных выше обстоятельств для быстрого суждения о наличии некроза миокарда в первые часы заболевания необходимо опираться на определение ранних маркеров некроза миокарда [3, 4]. Миоглобин — маркер, наиболее рано повышающийся в крови больных ИМ, не специфичен в отношении некроза миокарда и для его повышения существуют десятки разных причин [3, 4, 46, 47]. Более специфичным маркером некроза миокарда является МВ-КФК, однако необходимо, чтобы прошло 3—5 ч с момента начала симптомов, чтобы можно было определить повышенный уровень этого маркера в крови больного ИМ [3, 4]. Новый ранний маркер некроза миокарда сердечный белок, связывающий жирные кислоты, недостаточно исследован и пока не рекомендован для применения в широкой клинической практике [48—68]. Таким образом, проблема ранней биохимической диагностики ИМ еще не решена.

Заключение

Несмотря на изложенные выше затруднения, применение современных биохимических маркеров некроза миокарда позволяет с большой точностью выявлять пациентов с некрозом миокарда, выделять из группы больных с ОКС без стойких подъемов сегмента ST на ЭКТ лиц с высоким риском неблагоприятного исхода и тех, кто больше всего нуждается в активном антитромботическом лечении и реваскуляризации миокарда. В то же время это позволяет ускорить выписку из стационара больных с низким риском и правильно распределить средства при вторичной профилактике осложнений. Широкое внедрение в клиническую практику современных биомаркеров некроза миокарда способно не только снизить количество неблагоприятньк исходов ИБС, но и реально уменьшить стоимость лечения.

ЛИТЕРАТУРА
1. 1999 Update ACC/AHA AMI Guidlaine (Web version).
2. Schwaizer P. The electrocardiografic diagnosis of acute myocardial infarction in thrombolytic era. Am Heart J 1990; 119:642—654.
3. Wu A., Apple F., Gibler B. et al. Use of cardiac marker in coronary artery disease. 1998 NACB SOLP Recommendations. National Meeting American Association of Clinical Chemistry. Chicago (Illinois) 1998.
4. Wu A., Apple F., Gibler B. et al. National Academy of Clinical Biochemistry standarts of laboratory practice: recomendations for the use of cardiac marker in coronary artery disease. Clin Chem 1999;45:1104—1121.
5. Management of acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Recomendation of task force of European Society of Cardiology. Eur Heart J 2000;21:1406-1432.
6. ACC/AHA Guidelines for unstable angina. J Am Coil Cardiol 2000:36:3:970-1062.
7. Roberts R., Fromm R. Management of acute coronary syndrome based on risk stratification by biochemical markers. An idea whose come. Circulation 1998;98:1831—1833.
8. Xue-Qiao Zhao, Snapinn S., Ik-Kyung Jang et al. Association of presense of intracoronary thrombus and troponin I levels in patients with unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction in PRISM-PLUS. J Am Coil Cardiol 2000;Suppl N:362A.
9. Heeschen C., Van de Brand M. Angiographic findings in patients with refractory unstable angina according to troponin T status. Circulation 1999;100:1509-1514.
10. Lagerqvist В., Diderholm E., Lindal B. et al. Coronary angiography in relation to troponin T level in patients with unstable coronary artery disease (UCAD) — a FRISC-II substudy. Eur Heart J 2000;21:Suppl:Abstr:469.
11. Freeman M., Williams A., Chisholm R. et al. Intracoronary thrombus and complex morphology in unstable angina: relation of timing of angiography and in-hospital cardiac events. Circulation 1989;80:17.
12. Antman E., Tanasijevic M., Thompson B. et al. Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes. New Engi J Med 1996;336:1342—1349.
131 Newby К., Cristenson H.,.0hman M. et al. Value of serial troponin T measures for early and late risk stratification in patients with acute coronary syndromes. Circulation 1998;98:1853—1859.
14. Lindahl В., Venge P., Wallentin L. The FRISC experience with troponin T. Eur Heart J 1998;19:Suppl N:16—24.
15. Holmvang L., Luscher M., Clemmensen P. et al. Very early risk stratification using combined ECG and biochemical assessment in patients with unstable coronary artery disease (A Thrombin Inhibition in Myocardial ischemia (TRIM) Substudy). Circulation 1998;98:2004—2009.
16. Heeschen C., Hamm C., Goldman B. et al. Troponin concentrations for stratification of patients with acute coronary syndromes in relation to therapeutic efficacy of triofiban. Lancet 1999:354:1757— 1762.
17. The GUSTO IV-ACS Investigators. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptors blocker abciximab in patients with acute coronary syndromes without early coronary revascularisation: the GUSTO IV-ACS randomised trial. Lancet 2001;357:1915-1924.
18. Heidenreich P., Alloggiamento Т., Hagan V. et al. The Prognostic Value of Troponin in Patients With Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes: A Meta-Analysis. J Am Coil Cardiol 2000;35:2:Suppl A:267.
19. Swahn C, Saftsrom K., Lagerqvist B. et al. A gender-perspective on the use Imw-heparin (dalteparin) in the FRISC II medical trial. Eur Heart J 2000:21: Suppl: Abstr:363.
20. Wallentin L. Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary artery disease: FRISC II prospective randomised multi-centre study. Lancet 1999:354:701—708.
21. Hamm C, Heeschen C., Goldman В. et al. Troponin T predict the benefit of abciximab in patients with unstable angina in CAPTURE study. N Engi J Med 1999;340:1623-1629.
22. Fuchs S., Komowski R., Lovell F. etal. Cardiac Troponin I Levels and Clinical Outcomes in Patients With Acute Coronary Syndromes: The Role of Early Percutaneous Revascularization. J Am Coil Cardiol 1999;Suppl:Abstr:1094.
23.