Биохимические маркеры некроза миокарда
| Вид материала | Документы |
- «Клиническая лабораторная диагностика», 18.81kb.
- Комитета Государственной Думы по здравоохранению Академик рамн колесников С. И. 10., 163.49kb.
- Альтерация, 1013.63kb.
- Биохимические маркеры поражения кости и остеопороза, 95kb.
- Етоды консервативного лечения асептического некроза головки бедренной кости существенно, 45.17kb.
- Результаты хирургического лечения постинфарктных разрывов миокарда левого желудочка, 83.68kb.
- Маркеры неблагоприятного прогноза у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента, 647.49kb.
- Ядерный магнитный резонанс в прижизненных исследованиях метаболизма мозга. Метаболические, 12.53kb.
- Новое определение инфаркта миокарда, 621.18kb.
- «Патогенез и лечение инфаркта миокарда с подъёмом сегмента st», 159.75kb.
Биохимические маркеры некроза миокарда.
И.Р. ТРИФОНОВ
Лаборатория клинической кардиологии и Центр атеросклероза НИИ физико-химической медицины Минздрава Российской Федерации,
Москва, 119828 Москва, Малая Пироговская, la
I. Введение
Ежедневно кардиологи и врачи приемного отделения оценивают состояние больных с болью в грудной клетке, выделяя среди них пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), причиной которого наиболее часто является остро возникший тромбоз в коронарных артериях. Диагностика базируется на выяснении жалоб, данных анамнеза и интерпретации ЭКГ покоя в 12 отведениях. Только 1/3 больных с ОКС описывают боль как типичную: локализованную за грудиной, имеющую характер жжения или сдавления [1, 2]. В остальных случаях больные сообщают о дискомфорте, тяжести в груди, сильной слабости, ноющей боли слева от грудины. Иногда у ряда пациентов с ОКС, особенно часто у больных сахарным диабетом, женщин, молодых пациентов (25—40 лет) и стариков (старше 75 лет), отсутствует ощущение боли или боль носит нетипичный характер [З]. Кроме того, согласно результатам крупных эпидемиологических исследований, около 50% пациентов с подозрением на ОКС в момент госпитализации не имеют диагностически значимых изменений ЭКГ [4]. Это больные со "старой" полной блокадой левой ножки пучка Гиса, с перенесенным ранее крупноочаговым инфарктом миокарда (ИМ), аневризмой левого желудочка (при отсутствии предшествующих ЭКГ для сравнения), больные с изменениями сегмента ST, не достигающими достаточной для постановки диагноза степени. В случаях, когда диагностика затруднена в связи с перечисленными выше обстоятельствами, существенную помощь оказывает определение ъ крови маркеров некроза миокарда [5, б].
Выявление повышенного уровня маркеров некроза миокарда помогает среди больных с ОКС без подъема сегмента 5Т выделить группу больных с максимальным риском неблагоприятных исходов (ИМ или смерть), максимально нуждающихся в современном антитромботическом лечении, реваскуляризации миокарда и тщательном наблюдении [3, 6—8].
II. Краткая характеристика биохимических маркеров некроза миокарда
1. Современные требования к маркеру некроза миокарда
Идеальный биохимический маркер должен обладать наивысшей специфичностью и чувствительностью в отношении некроза миокарда, в течение короткого времени после начала симптомов ИМ достигать в крови диагностически значимого уровня, этот уровень должен сохраняться в течение многих дней. В настоящее время маркера, полностью отвечающего всем этим требованиям, не существует [б], поэтому для диагностики ИМ рекомендуется параллельно использовать два маркера — "ранний" и "поздний". Содержание "раннего" маркера при ИМ диагностически значимо повышается в крови в первые часы заболевания, "поздний" —достигает диагностически значимого уровня только через 6—9 ч, но обладает высокой специфичностью в отношении некроза миокарда [6, 9]. Кривые, иллюстрирующие изменение содержания в крови больных ИМ большинства маркеров некроза миокарда, представлены на рисунке.
Время с момента начала симптомов ИМ, ч
Рисунок, Кривые "концентрация — время" для большинства известных биохимических маркеров некроза миокарда (F. Hartmann и соавт., 1998).
^ 1. Ранние маркеры некроза миокарда
Миоглобин
Миоглобин — дыхательный пигмент, широко представленный в мышечной ткани человека [11]. Молекулярная масса его составляет 18 кДа [10, 11]. Содержание миоглобина при ИМ повышается в сыворотке крови наиболее рано — в пределах 2 ч после возникновения симптомов. Он в неизмененном виде выводится мочой и к 24-му часу с момента начала симптомов исчезает из кровотока [11]. Существуют методики, позволяющие определить концентрацию миоглобина в крови в течение 10 мин [6]. Большое содержание миоглобина в скелетной мускулатуре и зависимость его концентрации от функции почек делают его неспецифичным в отношении некроза миокарда и ограничивают его применение для диагностики ИМ [6, 9, 12, 13]. Наиболее целесообразно применение миоглобина для суждения об успехе тромболитической терапии. У больных с успешной реканализацией артерии, кровоснабжающей зону ИМ, концентрация миоглобина в сыворотке крови нарастает уже через 60—90 мин после начала введения фибринолитика [6, 11].
МВ-КФК (сердечная форма креатинфосфокиназы — КФК)
КФК — фермент, широко представленный в мышечной ткани человека [14, 15]. Изолированное определение в крови общей КФК в .настоящее время большинством экспертов признано нецелесообразным для диагностики ИМ из-за высокого содержания этого фермента в скелетной мускулатуре и низкой специфичности в отношении некроза миокарда [15]. MB-изоформа КФК — это гетеродимер с молекулярной массой 86 кДа. Скелетные мышцы содержат мышечную форму КФК (ММ-КФК) и менее 3% сердечной формы (МВ-КФК) [16, 17]. МД-КФК при ИМ появляется в сыворотке крови через 3—4 ч после начала симптомов и достигает диагностически значимого уровня к 4—6-му часу. Повышенный ее уровень сохраняется 48—72 ч. Доля МВ-КФК среди общей КФК, превышающая 5—6%, является специфичным признаком некроза миокарда [17]. Однако хроническая почечная недостаточность, травматичные операции, гипотиреоз, некоторые онкологические заболевания, инсульты, миастении могут привести к повышенному уровню МВ-КФК в крови и гипердиагностике ИМ [13]. При использовании MB-КФК для диагностики ИМ необходимо повторно определять концентрацию этого маркера в крови [15]. Экспертами Европейского кардиологического общества (ЕКО) в настоящее время считается предпочтительным для диагностики ИМ определять массу МВ-КФК, а не активность этого фермента в крови [15].
Сердечная форма белка, связывающего жирные кислоты
В последние десятилетия внимание исследователей обращено на сердечную форму белка, связывающего жирные кислоты (сБСЖК). Впервые предложение использовать сБСЖК в качестве маркера ИМ было высказано J. Glatz и соавт. 10 лет назад [18].
сБСЖК по последовательности аминокислот идентичен БСЖК, содержащемуся в поперечнополосатой мышечной ткани скелетных мышц, однако представлен в скелетной мускулатуре в минимальном количестве [19—26]. Максимальное количество сБСЖК находится в ткани миокарда — 0,5 мг/г [26]. Единственная мышца, в которой имеется относительно большое количество сБСЖК, — это диафрагма (примерно 25% от содержания в ткани миокарда) [26]. Некоторое количество сБСЖК содержится в тканях аорты [26], и можно предположить, что содержание его повышается, в крови при расслаивающей аневризме аорты. Согласно данным Т. Borhers и соавт. [27], в цитоплазме содержится 3,18 мкг сБСЖК на 1 мг белка, в митохондриях — 0,18 мкг, а в ядре — 0,03 мкг. Так как сБСЖК в основном свободно расположен в цитоплазме клеток, в случае повреждения клеточной мембраны кардиомиоцита он быстро попадает в кровоток [28, 29]. В крови здоровых людей циркулирует небольшое количество сБСЖК. Было выявлено, что в крови у женщин уровень сБСЖК достоверно ниже, чем у мужчин (0,7 мкг/л против 1,2 мкг/л; p<0,005). Различие в содержании в крови сБСЖК между мужчинами и женщинами, по-видимому, связано с большей мышечной массой у первых [30].
Опубликованы результаты нескольких исследований, демонстрирующие преимущества определения содержания сБСЖК перед определением другого раннего маркера некроза миокарда — миоглобина [31—37]. Кинетика содержания БСЖК в крови больных ИМ сходна с кинетикой миоглобина. Его содержание при ИМ повышается в первые 3 ч после начала симптомов и возвращается к нормальному значению через 12—24 ч [33, 34]. Несмотря на то что содержание сБСЖК в миокарде меньше, чем содержание миоглобина (0,5 мг/кг против 2,5 мг/кг), минимальная определяемая концентрация сБСЖК в 15 раз ниже, чем минимальная определяемая концентрация миоглобина (2 мкг/л против 32 мкг/л) [34]. Этим обусловлено преимущество в чувствительности сБСЖК по сравнению с миоглобином при выявлении некроза миокарда [34].
В исследовании J. Glatz и соавт. [33] у 83 пациентов с подтвержденным в дальнейшем ИМ при поступлении в стационар (в пределах 6 ч после начала заболевания) определялось содержание БСЖК и миоглобина в крови. Чувствительность сБСЖК при выявлении некроза миокарда оказалась выше, чем миоглобина (78 и 53% соответственно; p=0,05). Самым большим на сегодняшний день является многоцентровое исследование сБСЖК у больных с ОКС, проведенное A. Wu и соавт. [35]. С целью сравнения диагностического значения определения сБСЖК, миоглобина, сердечного тропонина I (сТн 7) и МВ-КФК в ранние сроки ИМ У 460 больных с подозрением на ОКС при поступлении и далее через 4 ч в течение 16ч производилось серийно взятие крови для определения уровней сБСЖК, сТн I и МВ-КФК. Значения содержания в крови маркеры рассматривались как диагностически значимые, если превышали 12 мкг/л для сБСЖК, 84 мкг/л для миоглобина, 4 мкг/л для МВ-КФК и 0,9 мкг/л для сТн I-В дальнейшем у 95 больных был диагностирован ИМ» согласно критериям ВОЗ. При первом взятии крови после поступления больных в стационар чувствительность в отношении выявления ИМ для БСЖК составила 39%, специфичность — 95%. В эти же сроки чувствительность миоглобина не превышала 28% [35]. К сожалению, не было опубликовано данных сравнения уровней сБЖК и сТнI в первые часы ИМ. Несмотря на то что среди больных, включенных в исследование, основную часть составляли больные с нестабильной стенокардией, не опубликованы данные о содержании у них в крови сБСЖК. Прогностическое значение повышенных уровней биомаркеров также не оценивалось [35] В 2000 г. на ежегодном конгрессе Европейского кардиологического общества был представлен доклад, посвященный методике быстрого определения сердечного БСЖК в крови больных с подозрением на ОКС. Для проведения теста необходимо 80 мкл плазмы. Оптический считыватель обеспечивает точный количественный результат в течение 5 мин. При применении этой методики можно будет в первые минуты контакта с пациентом выявить некроз миокарда [38].
Таким образом, определение содержания сБСЖК в крови больных с ОКС с целью раннего выявления некроза миокарда представляется перспективным. Однако из-за небольшого количества исследований нет единого мнения экспертов в отношении целесообразности определения сБСЖК при ОКС и он пока не рекомендован для использования в широкой клинической практике.
3. Поздние маркеры
Лактатдегидрогеназа (ЛДГ)
ЛДГ — цитозольный белок с молекулярной массой 135 кДа, использующийся в клинической практике на протяжении четырех десятилетий. ЛДГ имеет пять изо-энзимов. В сердечной мышце содержится преимущественно изоэнзим ЛДГ-1. При ИМ концентрация ЛДГ начинает превышать нормальный уровень через 14—48 ч после начала симптомов, достигает максимального значения на 3—6-е сутки заболевания и возвращается к норме на 7—14-е сутки болезни [39]. ЛДГ-1 была обнаружена также в эритроцитах, почках, мозге, желудке, повышение концентрации этого белка в крови больных далеко не всегда связано с некрозом миокарда [6,9,15]. Отношение ЛДГ-1/ЛДГ-2, превышающее 0,76, обладает 90% специфичностью при выявлении некроза миокарда [40]. Это соотношение может увеличиваться и в случае отсутствия ИМ, если у больного имеются массивный гемолиз, мегалобластическая анемия, распространенное повреждение скелетных мышц, тяжелое заболевание печени [40]. Из-за позднего повышения концентрации ЛДГ в сыворотке крови этот маркер не применяется для ранней диагностики ИМ и суждения об успехе тромболитической терапии, однако ЛДГ длительно использовалась для диагностики ИМ в поздние сроки заболевания [б].
С 2000 г. ЕКО и Американской коллегией кардиологов (АКК) определение ЛДГ для диагностики ИМ не рекомендовано из-за низкой тканевой специфичности этого маркера [6, 15].
Аспартатаминотрансфераза (АсАТ)
АсАТ несколько десятилетий используется для диагностики ИМ. У больных ИМ уровень АсАТ превышает норму через 8—12 ч после начала боли, достигает максимального значения к 24—З6-му часу и возвращается к норме за 3—4 дня. Большое количество этого фермента содержится в тканях печени, что сильно снижает его специфичность в отношении некроза миокарда [6, 9]. АсАТ неудобна как для ранней, так и для поздней диагностики ИМ, она используется только в сочетании с более чувствительными и специфичными маркерами. Низкая специфичность в отношении некроза миокарда послужила причиной того, что использование этого маркера, как и ЛДГ, для диагностики ИМ в настоящее время также признано нецелесообразным [6, 9, 15].
Сердечные тропонины I и Т
Тропониновый комплекс, регулирующий процесс мышечного сокращения в кардиомиоцитах, состоит из трех субъединиц: Т, I и С [8,41]. Сердечные тропонины и тропонины скелетных мышц имеют различную аминокислотную последовательность, что позволяет создавать высокоспецифичные диагностикумы для определения концентрации сердечных тропонинов I и Т (сТн 7) в сыворотке крови [8]. Молекулярная масса сТн Т составляет 37 кДа, сТн I —23,8 кДа. Сердечные тропонины при ИМ обычно достигают в крови больных диагностически значимого уровня через б ч после начала симптомов, повышенный их уровень сохраняется в дальнейшем в течение 7—14 сут, что делает их удобными для поздней диагностики ИМ [40—43]. Из-за высокой специфичности и чувствительности определение сердечных тропонинов стало "золотым стандартом" в биохимической диагностике ИМ [43].
4. Маркеры некроза миокарда, не нашедшие широкого применения в клинической практике
С целью вьывления некроза миокарда предлагалось использовать определение в крови содержания легких цепей миозина, гликогенфосфорилазы ВВ и белка, связывающего кальций S100a. Ни один из этих маркеров не продемонстрировал превосходства над хорошо известными по чувствительности или специфичности при вьывлении некроза миокарда и не рекомендован к широкому применению. Так, по данным F. Hartmann и соавт. [44], уровень гликогенфосфорилазы ВВ был значимо повышен у 8% пациентов с болезнями почек и без заболеваний сердца, у 46% больных с заболеваниями печени и у 67% людей с повреждением скелетных мышц. Уровень белка, связывающего кальций S100а, также часто повышается у пациентов с травмой мышц [45], а уровень легких цепей миозина в крови повышается при ИМ слишком поздно для раннего маркера и специфичность этого протеина в отношении некроза миокарда слишком мала для позднего маркера [46].
III. Требования к современной биохимической диагностике ИМ в свете нового определения ИМ
В 2000 г. был опубликован совместный документ ЕКО и АКК, отражающий современный подход к диагностике ИМ и содержащий новые диагностические критерии ИМ [15]. Причиной пересмотра диагностических критериев ИМ послужило внедрение в клиническую практику диагностикумов для определения сТн I и сТн T, имеющих высокую как чувствительность, так и специфичность в отношении повреждения миокарда и поэтому выявляющих даже минимальную зону некроза миокарда. Важно так же то, что любое, даже самое небольшое, повышение содержания сердечных тропонинов связано с опасностью тяжелых осложнений ИБС. За повышенный уровень сердечного тропонина был принят уровень, превышающий 99-й персентиль эталонной контрольной группы здоровых лиц. Допустимое отклонение от 99-го персентиля не должно превышать 10%. В случае, если определение сердечных тропонинов недоступно, лучшей альтернативой признано определение массы МВ-КФК. Определение общей КФК не рекомендовано этим документом для рутинной диагностики ИМ из-за широкого распространения этого фермента в других тканях. При использовании общей КФК с эпидемиологической и научной целью определение общей КФК должно комбинироваться с определением более чувствительных биомаркеров, таких как сердечный тропонин или MB-КФК. Диагностически значимое повышение общей КФК должно быть большим, чем сердечного тропонина (минимум в 2 раза выше верхней границы нормы для КФК). АсАТ, ЛДГ и изоэнзимы ЛДГ не рекомендуется использовать для диагностики ИМ из-за низкой специфичности этих маркеров. У большинства пациентов с подозрением на ИМ рекомендовано брать кровь для исследования содержания маркеров некроза при поступлении в стационар, через 6—9 ч и вновь через 12—-24 ч в случае, если результаты предшествующих определений были негативными, а подозрение на ИМ сохраняется. В табл.1 приведены данные о том, какое повышение содержания биохимических маркеров в крови, согласно этому документу, следует считать диагностически значимым.
Таблица 1. Биохимические маркеры некроза миокарда
| Биохимические маркеры некроза миокарда следующие: 
Примечание. J Am Coll Cardiol 2000;36:3:959-969. |
IV. Применение биохимических маркеров для диагностики и оценки состояния у больных с подозрением на ИМ в конкретных клинических ситуациях:
обобщение современных рекомендаций
Очевидно, что при длительной боли в грудной клетке в сочетании со стойкими диагностически значимыми подъемами сегмента SТ на ЭКГ нет необходимости ожидать результата определения маркеров некроза миокарда в крови [б]. В этом случае информации для принятия решения о лечебной тактике достаточно: скорее всего у больного имеется окклюзия крупной эпикардиальной коронарной артерии. Необходимо немедленно, если это возможно, предпринять попытку восстановления ее проходимости (тромболитическая терапия — ТЛТ или ангиопластика) [47]. Определение концентрации биохимических маркеров в этой ситуации не влияет на лечебную тактику, однако для подтверждения диагноза ИМ необходимо повторное определение маркеров некроза миокарда [6, 9].
При ОКС с подъемами сегмента ST использование биохимических маркеров является целесообразным также для суждения об успехе ТЛТ [6, 9, 48]. С этой целью рекомендуют взять кровь для оценки уровня маркера некроза до начала ТЛТ и через 90 мин после ее начала [9, 48]. Некоторые исследователи считают необходимым дополнительное взятие крови через 120 мин после начала ТЛТ {б]. Полагают, что многократное повышение содержания в крови маркера некроза миокарда к 90-й минуте по сравнению с исходным содержанием является чувствительным признаком успешной реканализации инфарктсвязанной артерии [6, 9, 13, 48]. Это явление обозначается в литературе как wash-out-феномен — феномен быстрого вымывания биомаркера в кровоток через открытый в результате реканализации сосуд [6, 9].
Если же по каким-либо причинам ТЛТ не проводится, для подтверждения диагноза целесообразно повторно определить содержание маркера некроза миокарда в крови через 8—12 ч после поступления больного [6, 9].
В "дотромболитическую эру" было выполнено большое количество работ, показывающих, что уровень биохимических маркеров при крупноочаговом ИМ характеризует размеры некроза и, следовательно, связан и с фракцией выброса левого желудочка и прогнозом заболевания [49, 50,52]. Так как лечение, направленное на коронарную реперфузию, в последние годы стало обычной практикой, использование биохимических маркеров для определения размера ИМ и оценки прогноза заболевания становится сложным из-за "феномена вымывания" в случае медикаментозной, механической или спонтанной реперфузии. Высокое содержание маркера некроза миокарда в крови в этих случаях скорее свидетельствует не о размерах очага некроза, а о быстро наступившей реканализации коронарной артерии [6, 9]. В настоящее время считается нецелесообразным использовать широко распространенные маркеры для определения размера ИМ [6, 9]. Наиболее перспективным для оценки объема некроза представляется определение в крови содержания легких цепей миозина, так как на их содержание в крови мало влияет наличие реперфузии миокарда [44,46]. Однако в настоящее время еще не разработан недорогой и удобный для применения в клинической практике диагностикум [6, 14, 44].