Биохимические маркеры поражения кости и остеопороза
| Вид материала | Документы |
- Биохимические маркеры некроза миокарда, 448.42kb.
- «Клиническая лабораторная диагностика», 18.81kb.
- Комитета Государственной Думы по здравоохранению Академик рамн колесников С. И. 10., 163.49kb.
- Вывихи. Переломы, 241.71kb.
- Стандарт медицинской помощи больным, 352.67kb.
- Ядерный магнитный резонанс в прижизненных исследованиях метаболизма мозга. Метаболические, 12.53kb.
- Переломы диафиза плечевой кости, 74.58kb.
- Российской Федерации, 79.11kb.
- Приложение №1 к договору № от 2010, 55.51kb.
- Концепция настоящего стандарта основана на двух принципах: 1 Следует различать следующие, 182.68kb.
Биохимические маркеры поражения кости и остеопороза
Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения проблемы ранней диагностики, профилактики и лечения остеопороза (ОП) занимают четвертое место по значимости среди неинфекционных заболеваний, уступая только болезням сердечно – сосудистой системы, онкологической патологии и сахарному диабету.
Морфология и физиология костной ткани.
Костная ткань состоит из трех компонентов: клеток, органического матрикса и минеральных веществ.
А. Остеобласты. Основная функция остеобластов — синтез белков органического матрикса, в частности — коллагена 1 типа, остеокальцина и остеопонтина.
Б. Остеоциты — это зрелые клетки.
В. Остеокласты. Главная функция остеокластов — разрушение костной ткани.
Г. Органический матрикс. Главный компонент органического матрикса — коллаген типа I (90—95% массы всех органических веществ костной ткани).
Д. Минеральные вещества кости представлены главным образом кристаллами гидроксиапатита [Ca10(PO4)6OH2] и фосфатом кальция [Ca3(PO4)2]. Минеральные вещества связаны с белками органического матрикса.
В костной ткани постоянно происходят метаболические процессы (моделирование и ремоделирование). Моделирование – это образование новой кости. В результате изменяются размеры и пропорции частей скелета. Костная ткань постоянно обновляется в результате процессов образования и разрушения кости (ремоделирование кости). Это доминирующий процесс у взрослых.. Ремоделированию подвергается 2-10% скелета в год. Если скорость этих процессов одинакова, то масса костной ткани постоянна, если же остеогенез не может компенсировать разрушение, то эта масса (и плотность костной ткани) уменьшается.
Если преобладает разрушение, возникает остеопения.
Это собирательное понятие, означающее ненормально низкую массу костной ткани. Различают три типа остеопенических поражений:
А. Остеопороз: Это системное заболевание и синдром костей, включающее потерю костной массы и нарушение костной микроархитектоники, приводящее к увеличению хрупкости костей и повышению риска переломов. Происходит одновременная потеря органического матрикса и минеральных веществ.
Б. Остеомаляция: недостаточная минерализация костной ткани. В результате кости теряют жесткость и становятся гибкими.
В. Фиброзно-кистозный остит: усиленное разрушение основного вещества кости (органического матрикса и минеральных веществ) и его замещение фиброзной тканью.
У большинства больных с остеопенией обычно наблюдаются все перечисленные изменения костной ткани, но преобладает что-нибудь одно.
Остеопороз
Факторы риска:
Классификация
1. Первичный остеопороз
а. Постклимактерический остеопороз (остеопороз типа I) наблюдается у женщин в возрасте 50—75 лет.
б. Старческий остеопороз (остеопороз типа II) поражает женщин и мужчин старше 70 лет.
в. Идиопатический остеопороз поражает детей, подростков и взрослых мужчин и женщин; механизм развития неизвестен.
2. Вторичный остеопороз
а. Чаще всего он вызван эндокринными нарушениями: заболеваниями надпочечников, половых желез, щитовидной и паращитовидных желез.
б. Остеопорозом сопровождаются остеомаляция, фиброзно-кистозный остит, синдром нарушенного всасывания, цинга, гипокальциемия, обездвиженность, длительное лечение гепарином, системный мастоцитоз, гипофосфатазия.
в. Остеопороз может быть проявлением наследственных болезней соединительной ткани — несовершенного остеогенеза, гомоцистинурии вследствие дефекта цистатионинсинтетазы, синдрома Элерса—Данло, синдрома Марфана.
г. Другие состояния, для которых характерен остеопороз: ревматоидный артрит, недостаточное питание, алкоголизм, эпилепсия, первичный билиарный цирроз, синдром Менкеса.
Лабораторная диагностика
Биохимические маркеры костеобразования
Щелочная фосфатаза в сыворотке крови
Среди нескольких тканей, содержащих щелочную фосфатазу, основными источниками, определяющими уровень этого фермента в сыворотке крови, являются печень и скелет. У взрослых с нормальной функцией печени примерно 50% активности общей ЩФ в сыворотке происходит из печени, а 50% - из кости. В качестве показателя костеобразования чаще всего используется общая активность щелочной фосфатазы в сыворотке, но ему свойственна низкая чувствительность и специфичность. В попытке улучшить специфичность и чувствительность определения сывороточной щелочной фосфатазы были разработаны методы, позволяющие различать изоферменты печеночного и костного происхождения. Показано, что уровень костной щелочной фосфатазы является чувствительным маркером ускоренного метаболизма кости во время менопаузы.
Остеокальцин в сыворотке крови
Его уровни коррелируют со скоростью образования кости. Уровень остеокальцина в сыворотке повышается при ряде заболеваний, которым свойственно увеличение скорости ремоделирования кости, - первичном и вторичном гиперпаратиреозе, гипертиреозе, болезни Педжета и акромегалии. Напротив, он понижается при гипотиреозе, гипопаратиреозе, гиперпролактинемическом гипогонадизме, у пациентов, получающих кортикостероиды, и в ряде случаев при множественной миеломе и гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями. При остеомаляции и почечной остеодистрофии содержание остеокальцина иногда несколько уменьшается, что обусловлено дефицитом витамина Д. Остеокальцин может считаться адекватным маркером скорости ремоделирования кости, а в тех ситуациях, когда разрушение и синтез костной ткани разобщены, - специфическим маркером костеобразования.
Биохимические маркеры костной резорбции
Определение кальция и гидроксипролина в моче (натощак)
Гидроксипролин является продуктом распада различных форм коллагена. Так как половина всего количества коллагена находится у человека в костной ткани, где его метаболизм, по-видимому, происходит быстрее, чем в мягких тканях, считается, что выделение гидроксипролина с мочой отражает процесс разрушения кости. Часть определяемого гидроксипролина может происходить из продуктов питания. Около 90% высвобождающего гидроксипролина превращается в свободную аминокислоту, циркулирующую в плазме. Суммарное содержание гидроксипролина в моче отражает распад коллагена только примерно на 10%. Его уровень в моче слабо коррелирует с показателями костного разрушения.
Гидроксилизиновые гликозиды в моче
Гидроксилизин - еще одна аминокислота, определяющая уникальность состава коллагена и белков, содержащих коллагеноподобные последовательности. Гидроксилизин, также как и гидроксипролин, не используется повторно для биосинтеза коллагена, и, хотя его содержание в молекуле коллагена меньше, чем гидроксипролина, он является потенциальным маркером деградации этого белка.
Тартрат-резистентная кислая фосфатаза в плазме
Кислая фосфатаза - фермент, присутствующий, главным образом, в костной ткани, предстательной железе, тромбоцитах, эритроцитах и селезенке. Только 5b-форма фермента может характеризовать функцию остеокластов. К числу потенциальных трудностей, которые могут ограничивать применение ТРКФ, относятся: связь активности ТРКФ в плазме не только с функцией остеокластов, нестабильность проб, подвергающихся замораживанию, и присутствие в сыворотке крови ингибиторов данного фермента.
Экскреция с мочой пиридиновых "сшивок" (crosslinks) коллагена
Пиридинолин (Пир.) и деоксипиридинолин (д-Пир) являются двумя пиридиновыми перекрестными связями ("сшивками"), присущими зрелым формам коллагена и не подвергающимися дальнейшим метаболическим превращениям. Они высвобождаются путем деградации зрелого коллагена. Так как коллагеновый матрикс в наибольшем количестве содержится в костной ткани, и благодаря тому, что скорость метаболизма здесь значительно выше, чем в некоторых других видах соединительной ткани (например, в хряще), можно предполагать, что главным источником Пир. и д-Пир. в биологических жидкостях является именно костная ткань.
У пациентов с остеопорозом позвоночника концентрации пиридиновых "сшивок" в моче, особенно уровни д-Пир., коррелируют со скоростью обмена костной ткани.
Уровень С-телопептида повышен у пациентов с костными метастазами опухолей, но, как это не удивительно, не увеличен у пациентов с болезнью Педжета. Содержание этого маркера повышается у пациентов с остеопорозом. Отмечено также достоверное снижение их уровня у пациентов с остеопорозом, получающих антирезорбционную терапию. Биохиммак предлагает тест-систему, специфичную для изомеризованных форм эпитопа α-1 цепи С-телопептида коллагена 1 типа, гарантирующую, что молекулы, измеренные с ее помощью, происходят из деградации кости, а не из новосинтезированного коллагена 1 типа, то есть отражающую именно резорбтивную функцию остеокластов.
Диагноз любого заболевания костей не может быть поставлен только на основании результатов определения костных маркеров. Они обеспечивают потенциально полезную информацию в качестве дополнения к измерению минеральной плотности кости. Они не могут использоваться для постановки диагноза остеопороза, оценки его выраженности и выбора специфической терапии.
В отличие от костной болезни Педжета и почечной остеодистрофии - метаболических костных заболеваний, характеризующихся резкими изменениями обмена костной ткани, остеопорозу свойственны малозаметные изменения активности ремоделирования, которые приводят к утрате значительной массы кости лишь спустя длительный период времени. Эта особенность патологического процесса объясняет, почему у отдельно взятой женщины после недавно развившейся менопаузы или у пациента с явным остеопорозом позвоночника уровень большинства ранее использовавшихся маркеров не выходит за границы нормы. Присутствие маркеров не является необходимым свойством потери кости.
Маркеры костного ремоделирования, особенно маркеры разрушения, позволяют выявить пациентов со значительно увеличенным костным ремоделированием при нормальной минеральной плотности кости. В дальнейшем у таких пациентов происходит потеря кости. Поэтому желательно провести предупредительные лечебно-профилактические мероприятия до значительного снижения костной массы.
Хотя показатели ремоделирования разделяются на маркеры синтеза и разрушения кости, следует учитывать, что в патологических условиях, когда процессы перестройки костной ткани сопряжены и изменены в одном направлении, любой из указанных маркеров будет отражать суммарную скорость метаболизма кости -изменения числа сайтов ремоделирования. Они отражают итоговые изменения разрушения и костеобразования, направленные в ту или иную сторону. Можно предполагать, что преобладание разрушения костной ткани над ее синтезом, устанавливаемое при сравнении значений какого-либо маркера разрушения и маркера костеобразования, будет в действительности соответствовать такому дисбалансу. Можно считать доказанным, что костные маркеры, особенно разработанные в последнее время, вполне пригодны для выявления нарушений ремоделирования при различных типах остеопороза.
Увеличение маркеров резорбции предвосхищает увеличение маркеров образования на несколько месяцев.
BMD – минеральная плотность кости
Увеличение уровней маркеров разрушения и остеокальцина независимо от минеральной плотности кости ассоциируется с увеличенным риском переломов бедра, позвоночника и других, в том числе С-телопептиды (двукратное увеличение риска при превышении верхней границы нормы пременопаузальных женщин). Эффективность прогноза возрастает при их одновременном использовании с оценкой минеральной плотности кости. Особенно эффективны маркеры разрушения. Риск переломов существенно возрастает, если выявлено одновременно снижение минеральной плотности кости и повышение уровней маркеров ремоделирования. Таким пациентам показана ранняя агрессивная терапия остеопороза.
Менопаузальная потеря костной массы может варьировать от 1 до 5% в год. Женщины с высокой скоростью потери костной массы (3-5%) определяются как «быстрые теряльщики». Эта категория женщин (около 35% от всех менопаузальных женщин) может иметь более высокий риск переломов и подлежит раннему началу лечения. Невозможно различить быстрых и медленных теряльщиков на основе простого измерения костной массы из-за относительной недостаточности точности измерений плотности кости, к тому же изменения костной массы не наблюдаются в течение 2 и более лет. Поэтому измерение в моче или сыворотке маркеров костного ремоделирования предназначено для разграничения таких женщин.
Исследования последних лет показали, что выявление нормального или значительно повышенного уровня маркера разрушения при однократном определении уже имеет диагностическое значение, в то время как выявление умеренного повышения для большей достоверности информации требует повторного его измерения. Диагностическая значимость используемых в настоящее время маркеров процесса формирования кости различна, поскольку каждый из них отражает различные функции костеобразующих клеток.
Два основных терапевтических подхода:
1.Терапия, препятствующая дальнейшей потере костной массы;
2.стимулирующая костеобразование терапия, способствующая увеличению костной массы.
Женщины с высокой скоростью костного ремоделирования имеют максимальный ответ костной ткани на гормональную заместительную терапию. У женщин с повышенным уровнем остеокальцина и нормальными показателями маркеров разрушения максимален ответ на терапию кальцитонином, паратиреоидным гормоном. У женщин с повышенным уровнем маркера разрушения максимален ответ на антирезорбтивные препараты.
Для оценки эффективности лечения заболеваний скелета используют, как правило, маркеры разрушения, поскольку их снижение под влиянием терапии начинается уже через 2-3 недели и достигает плато через 3-6 месяцев, в то время как снижение маркеров формирования кости отсроченное и достигает плато через 6-12 месяцев.
Анализ анамнеза и данных лучевой диагностики не позволяет предсказать результат терапии остеопороза. Повышение минеральной плотности кости всего на 2-3% требует длительной терапии, поэтому реальный терапевтический эффект выявляется лишь после 2-3 лет лечения. Маркеры костного метаболизма могут использоваться для прогнозирования действия антирезорбционной терапии на массу костной ткани. Повторное определение уровня костных маркеров позволяет, по-видимому, сократить этот срок до 3 месяцев