Вматериалах Всемирной Организации Здравоохранения указывается на необходимость изучения данной проблемы и практической работы по диагностике, лечению и профилактике токсоплазмоза доклад

Вид материала

Доклад

Содержание Т. gondii 2.Обзор литературы 2.1. общие сведения о токсоплазмозе Т. gondii 2.2. Состояние иммунитета при токсоплазмозе Т. gondii А, М) в диагностике токсоплазмоза крайне малочисленны (Саидов, 1990). Роль неспецифических IgE 2.3. Клиника токсоплазмоза 2.4. Роль токсоплазменной инфекции в акушерской и гинекологической 2.5. Терапия токсоплазмоза 443. Цели исследования 4. Материалы и методы исследований 4.1. Контингент больных 4.2.3. Гинекологическое обследование 4.2.4. Вспомогательные тесты диагностики 4.2.5. Общие клин и ко-лабораторные исследования 4.2.6. Определение состояния иммунитета X = общее 4..3. Методы лечения 5.1. Проверка этиологической причастности Клиника, диагностика и лечение больных генитальной формой токсоплазмоза ... Полное содержание

Подобный материал:

• Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике артериальной гипертензии у детей, 735.42kb.
• I всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых по профилактике и лечению, 222.04kb.
• С. Ж. Асфендияров атындағЫ Қазақ Ұлттық медицина университеті казахский национальный, 52.84kb.
• Ludwig Mu¨ ller (Austria), Christoph, 6616.65kb.
• Доклад. Международная клиника Medem, 38.53kb.
• Информационный бюллетень Всемирной Организации Здравоохранения (воз) о профилактике, 122.15kb.
• Методические указания по диагностике, лечению, профилактике и дезинфекции при чесотке, 147.05kb.
• «Комплексный подход к профилактике, лечению и реабилитации пациентов стоматологического, 302.12kb.
• «Комплексный подход к профилактике, лечению и реабилитации пациентов стоматологического, 331.42kb.
• Администрацияархангельской области департамент здравоохранения архангельской области, 60.74kb.

1. ВВЕДЕНИЕ

В современной акушерско-гинекологической патологии важ­ную роль играют различные инфекции (Башмакова, 1990; Вашмакова и др., 1990; Долгих, 1996). Некоторые из них (люэс, ци-томегалия, краснуха, токсоплазмоз) передаются трансплацентар-но и определяют врожденную патологию, раннюю детскую смертность или инвалидность. Среди таких инфекций в настоя­щее время токсоплазмоз занимает одно из главных мест по частоте и степени тяжести внутриутробной патологии (Витебский и др., 1988; Вольф, Левкович, 1994; Левкович, 1994; Пап, 1971; Савдов, 1977, 1989; Семенова, 1979; Фадеева и др., 1987; Beazley, Egerman, 1998; Desmonts, Couvreur, 1986; Frenkel, 1981; Kociecka etal, 1998; Mayeretal., 1986; Vergani era/., 1998).

В материалах Всемирной Организации Здравоохранения указывается на необходимость изучения данной проблемы и практической работы по диагностике, лечению и профилактике токсоплазмоза (Доклад комитета экспертов ВОЗ с участием ФАО, 1980; World Health Organization, 1987; Lebech et a/., 1998).

Исследования по токсоплазмозу проводятся во многих стра­нах мира, особенно в США и европейских странах, а также на территории бывшего СССР (Аристова, 1991; Хаев и др., 1993; Ashburn et a/., 1998; Cozon et a/., 1998; del Castillo, Herrenzo, 1998; Flegr et a/., 1998). Токсоплазмоз обнаружен также и Республиках

_ _«_ *-^ *^

Прибалтики (Гайдамавичене, Иоцявичене, 1989; Иыгисте, 1973; Юозапайтене, 1979, 1988).

В Эстонии первое исследование по токсоплазмозу было про­ведено Иыгисте в 1973 г. С помощью серологических исследова­ний в РСК токсоплазменная инфекция была обнаружена у 12% обследованных беременных и 38% беременных дали положи­тельную реакцию на внутрикожную пробу с токсоплазмином.

В 1992 году появились работы (Колесникова; Колесникова, Пехк) о роли токсоплазмоза в акушерской и гинекологической патологии. При обследовании 70 женщин с гинекологической патологией с помощью серологического теста (РСК) и твердофаз­ного иммуноферментного анализа (тИФА) на токсоплазмоз выяв­лено 67,7% серопозитивных женщин, из них: у 40 (85,1%) выяв­лены также специфические IgG антитела и у 9 (19,2%) IgM анти­тела Toxoplasma gondii.

17

В 1994 году появилась статья моего соавтора Р. Пехк. Автор
обнаружила 62% серопозитивных сывороток. Из 400 серопози-
тивных сывороток 40% было от беременных из родильного дома,
т.е. группа риска заражения ^ Т. gondii в период гестации (серон^
гативные) составила 60%. ^л

Следует отметить, что для распространения токсоплазмен-ной инфекции в Эстонии имеются благоприятные условия: невы­сокий уровень инсоляции, умеренные летние температуры возду^ хд, достаточная влажность почвы, что может способствовать дли­тельному сохранению ооцист Toxoplasma gondii во внешней среде. В пищу широко используются свинина и говядина, кото­рые могут быть заражены цистами токсоплазм. Экологическое состояние региона (факторы внешней среды, качество воды в водоемах) ^меет большое значение (Айламазян, 1991; Пярнапуу, Лойгу, 1990; Тарасов, 1990). Экологический подход к проблеме токсоплазмоза помогает ее решению.

К настоящему времени достаточно хорошо изучено влияние токсоплазменной инфекции на течение беременности и плод*, известны условия, при которых возможна трансплацентарная передача инфекции, детально изучены ее исходы в зависимости от времени инфицирования плода: внутриутробная гибель плода или рождение ребенка с врожденным токсоплазмозом - манифе*-стным или латентным, с поздними клиническими проявлениями (Лукьянова, 1986; Саидов, 1977; Тальхаммер (Thalhammer), 1975; Blaakaer, 1986; Brade et a/., 1987; Desmonts, Couvreur, 1974; Eichenwald, 1960; Fleck, 1979; Thalhammer, 1975). В среднем час­тота врожденного токсоплазмоза составляет от 1 до 8 на 1000\ новорожденных (Йыгисте, 1973; Саидов, 1989; Stray-Pedersen, 1980; Starchier, Berger, 1987; Williams et al., 1983).

Остается дискуссионным вопрос о роли хронического ток­соплазмоза в происхождении спонтанных абортов, в том числе и повторных (Асатова, 1991; Казанцев, 1993; Саидов, 1977; Jezuna, Zajac, 1983; Remington et al., 1960).

Наряду с достаточно хорошо изученной ролью токсоплаз­менной инфекции в акушерской патологии, почти нет убедитель­ных данных об участии этой инфекции в гинекологической патологии. Имеются лишь отдельные указания на такого рода патологию у женщин, больных токсоплазмозом (Казанцев, 1993; Метакса, 1987; Саркисов, 1983; Чайцев и др., 1989; Jezuna, Zajac,

18

1983). Однако причастность токсоплазмоза к этиологии этих ги­некологических нарушений остается недоказанной, поскольку они могут лишь сопутствовать заболеванию токсоплазмозом, имея другую этиологию. Кроме того, при широком распростра­нении латентной токсоплазменной инфекции она может лишь совпадать с самой различной патологией, в том числе и гинеко­логической.

Тем не менее, имеются некоторые общие предпосылки к то­му, чтббы все-таки подозревать возможность токсоплазмозных поражений генеративных органов у женщин.

Известно, что токсоплазмоз - это всегда общее заболева­ние, как туберкулез или люэс. В патогенезе токсоплазмоза имеет место стадия гематогенной диссеминации, во время которой воз­будитель может попадать с кровью практически во все органы. В некоторых экспериментальных работах (Бибилейшвили, 1964) показано, что в острой стадии токсоплазменной инфекции возбу­дитель обнаружен в ткани яичников, где вызывает дистрофиче­ские изменения - некрозы в гранулезном слое фолликулов, в жел­том теле, гибель яйцевой клетки. Посмертно у женщин с наличи­ем специфических антител, умерших от различных причин, или при жизни после гистерэктомии по поводу миомы матки возбу­дитель токсоплазмоза был изолирован из ткани NiaTKH (Remington etal, 1960).

Известен широкий полиморфизм клиники приобретенного токсоплазмоза. В его клинической классификации по домини­рую щей патологии выделяют различные органные формы: це­ребральную, глазную, кардиальную, легочную, кишечную, лим-фогландулярную, общую генерализованную (Коровицкий, 1966; Franke, Horst, 1952; Siim, 1971).

Трудно допустить, что при гематогенной диссеминации воз­будитель токсоплазмоза, поражая многие органы и системы^об-ходит стороной только генеративные органы. Исходя из сказан­ного, основной целью нашего исследования было изучение воз­можной роли токсоплазменной инфекции в гинекологической патологии, а также дискуссионного вопроса о роли хронического токсоплазмоза в этиологии невынашивания беременности.

19

^ 2.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О ТОКСОПЛАЗМОЗЕ

Токсоплазмоз - паразитарная (протозойная) инфекция, имеющая повсеместное распространение среди людей и многих -более 350 видов - домашних и диких животных (Бейер, 1989; Йыгисте, 1973; Ausman, 1993; Senet, 1981).

Возбудитель его - ^ Т. gondii - облигатный внутрикле­точный паразит из отряда кокцидий, имеет сложный цикл разви­тия. Человек и большинство видов теплокровных животных яв­ляются промежуточными его хозяевами. В организме промежу­точного хозяина Toxoplasma gondii существует в двух формах: эндозоитов (тахизоитов) - свободных одноклеточных паразитов полулунной или аркообразной формы размером 2x7 микрон, и цистозоитов, находящихся во множестве внутри цист - ок­руглых образований, имеющих плотную оболочку, размером от 40 до 100 микрон в диаметре (Senet, 1981).

Бурно размножающиеся эндозоиты характерны для ост­рой стадии токсоплазмозного процесса. Свободные тахизоиты высоко вирулентны и если их размножение не контролирует им­мунная система, развивается общий токсоплазмоз, который все­гда является фатальным (Denkers, Gazzinelli, 1998). С переходом в хроническую стадию на фоне развития иммунитета хозяина большинство тахизоитов погибает, оставшиеся сохраняются в клетках преимущественно нервной и мышечной тканей и дают начало цистозоитам и формированию цист. Окончательным (де­финитивным) хозяином Т. gondii является домашняя кошка, а также дикие представители семейства кошачьих, в кишечнике которых, в клетках эндотелия, происходит гаметогенез - половой процесс и формирование ооцист, которые выделяются с фека­лиями кошки во внешнюю среду (Senet, 1981; Лысенко, 1984).

Процент лиц среди мужчин и женщин с резистентностью к токсоплазме составляет соответственно 26,6 и 21,6 процента (Flegr^a/, 1998).

Заражение человека происходит чаще всего али­ментарно, при употреблении в пищу недостаточно термически обработанного или сырого мяса, в котором содержатся цисты токсоплазм (Bobic et al, 1998; Flegr et al, 1998), а также через грязные руки, контаминированные почвой, в которой могут со-

20

держаться ооцисты токсоплазм, или при употреблении плохо вымытых овощей, ягод. Возможно заражение и через поврежден­ную кожу рук, при контакте с домашними сельскохозяйственны­ми животными, больной кошкой (Васильев, 1995; Федичкина, 1978; Broadbent et a/., 1981; del Castillo, Herruzo, 1998; Starchier, Berger, 1987). Возможно заражение ооцистами Т. gondii через питьевую воду (Isaac - Renton et al, 1998). Факторами риска яв­ляются также возраст, образование, место жительства (в цен­тральной или пригородной зоне), год включения в исследование. Частота инфекции увеличивается с возрастом, колеблясь в преде­лах от 57 - 93 процентов, в основном - 77 процентов. Беремен­ность выдвигается как фактор наибольшего риска (Bobic et al, 1998). Представления о патогенезе токсоплазмоза складываются из анализа экспериментальных данных и клинических наблюде­ний. При алиментарном заражении лабораторных животных цис­тами или ооцистами токсоплазм в тонком кишечнике формирует­ся первичный очаг инфекции: в ответ на внедрение и размноже­ние паразитов в клетках эпителия слизистой развивается десква-мативно-катаральный энтерит, увеличиваются пораженные пейе-ровы бляшки, возникает регионарный - мезентериальный аденит (Васильев, 1995; Федичкина, 1978; Dubey, Frenkel, 1973; Frenkel, 1973). Судя по клиническим наблюдениям, внедрение возбудите­ля может происходить и через слизистую полости рта, глотки, пищевода, с развитием регионарных лимфаденитов в подчелюст­ных, заднешейных, медиастинальных лимфатических узлах (Пейчева, Крыстчетев, 1983; Siim, 1971). Независимо от места внедрения возбудителя вслед за первичным очагом развивается регионарный лимфаденит, а затем паразиты попадают в кровь, и происходит гематогенная диссеминация инфекции с поражением многих других органов.

В острой стадии инфекции объектом поражения для эндо-зоитов токсоплазм могут стать клетки всех типов тканей -соединительной, эпителиальной, нервной и мышечной.

В печени, селезенке, легких, головном мозге и других органах образуются очажки внутриклеточного размножения па­разитов с лимфоидно-гистиоцитарной инфильтрацией и гипер­плазией ретикулярной ткани; в мышце сердца развивается очаго­вый или диффузный миокардит, отдельные мышечные волокна разрушаются вследствие размножения в них паразитов, в очагах

21

воспаления - в зонах некроза клеток - обнаруживаются свобод­ные эндозоиты или их скопления внутри еще не разрушенных клеток (псевдоцисты).

Эта генерализация инфекции, если она протекает на фоне сниженной иммунореактивнести, может приводить организм хозяина к гибели. Известно немало случаев смертельного исхода острого генерализованного токсоплазмоза (Казанцев, 1985; Ме-такса, 1987; Geramilac et а/., 1978; Granz, 1985). Однако значи* тельно чаще, благодаря включению клеточных и гуморальных механизмов иммунитета, большинство эндозоитов разрушается, воспалительные явления в пораженных органах стихают. Такие органы, как печень, селезенка, легкие, полностью освобождаются от возбудителя, но в мозге, сетчатке глаз, скелетной мускулатуре, миокарде и миометрии паразиты инцистируются и могут дли­тельное время сохраняться внутри цист. Гемато-энцефалитический и гемато-офтальмический барьеры, а также сарколемма мышечного волокна в определенной степени защи­щают их от губительного воздействия антител (Шевкунова, Йы-гисте, 1980).

В зависимости от степени ^ражения эта хроническая стадия инфекции может протекать манифестно, или бессимптом­но, если процесс не достигает клинического порога. Относитель­ное равновесие между организмом хозяина и возбудителем опре­деляет латентное течение токсоплазменной инфекции.

Цистозоиты, находящиеся внутри цист, медленно раз­множаются (делением), цисты увеличиваются в размере, и это приводит к их разрыву и освобождению цистозоитов, что, в свою очередь, приводит к вторичной активизации инфекции - ее рецидиву. В пораженном органе (головном мозге, глазу, мио­карде) вновь возникает локальное воспаление с деструкцией по­раженных паразитами клеток, инфильтрацией очага гистиоцита­ми, лимфоцитами, плазматическими клетками, эозинофилами (Frenkel, 1961).

Большое значение в патогенезе хронического токсоплаз­моза имеет сенсибилизация организма продуктами распада и жизнедеятельности токсоплазм, вследствие чего развивается ги­перчувствительность замедленного типа (Скавинский, 1971; Шпак, 1978; Frenkel, 1961).

22

Как и при других хронических инфекциях, при хрониче­ском токсоплазмозе имеют значение аутоиммунные процессы с образованием аутоагрессивных антител (формируется аутоагрес-сивный синдром). При хроническом токсоплазмозе обнаружены аутоантитела к ткани головного мозга, миокарда, печени, селе­зенки. Они могут участвовать в развитии патологических изме­нений в органах своего происхождения (Котков и др., 1968; Пья-нова, Воропаева, 1994; Щеглова, 1975).

Наконец, важную роль в патогенезе токсоплазмоза имеет иммунитет.

^ 2.2. СОСТОЯНИЕ ИММУНИТЕТА ПРИ ТОКСОПЛАЗМОЗЕ

Известно, что иммунный ответ осуществляется лимфоид-ной системой (Авербах и др., 1985; Мечников, 1951; Петров, Хаитов 1976; Петров, 1976). Установлено, что система Т-лимфоцитов осуществляет реакции клеточного иммунитета, эффектором которого является сенсибилизированный лимфоцит. Система В-лимфоцитов ответственна за реакции гуморально­го иммунитета, где эффектором являются антитела (Петров, За­харова, 1976; Покровский и др., 1979).

Определенные наследственные иммунологические дефек­ты приводят к первичным иммунодефицитным состояниям. Они связаны с недостаточностью как клеточного, так и гуморального иммунитета и выявляются с помощью определения общих неспе­цифических иммуноглобулинов классов G, А, М методом ради­альной иммунодиффузии в геле по Манчини (Бабошко и др., 1984; Саидов, 1990). Хронические воспалительные заболевания инфекционного генеза могут приводить к вторичным нарушени­ям иммунитета (Шуйкина, 1978).

Иммунитет при токсоплазмозе носит нестерильный ха­рактер, антитела к ^ Т. gondii образуются только при наличии в организме живого возбудителя (Ковалев, 1972; Коновалова, 1979; Frenkel, 1973). Играют роль как гуморальные, так и клеточные факторы иммунитета (Лысенко, Шуйкина, 1983). Проявлением гуморального иммунитета являются циркулирующие в крови специфические антитела, которые выявляются с помощью серологических реакций (РСК, РИФ, ИФА и др.), имеющих

23

большое значение в диагностике токсоплазмоза. На разных эта­пах токсоплазмозного инфекционного процесса формируются антитела разных классов: для острой стадии характерны имму­ноглобулины класса М (IgM), в хронической стадии преобладают иммуноглобулины класса G (IgG). Длительность сохранения ка­чественно различных специфических антител не одинакова. IgM могут сохраняться от 3-5 месяцев до 1-2 лет. Иммуноглобулины G (IgG) могут определяться длительно, в течение многих лет, возможно, в течение всей жизни (Ashburn et а/, 1998; Aspock 1983; Fuccillo et al, 1986; Herrmann, Stewart, 1983; Knapen, Panggabean, 1986; Saathoff, Seitz, 1985; Valkoun, 1986). Ключевым шагом в жизненном цикле Т. gondii (в стадии тахизоита), опреде­ляющим выживание промежуточного хозяина и самого паразита является возбуждение специфических Т-клеточных иммунных ответов и сопротивления. Однако Т. gondii вызывает и неспеци­фический иммунитет, не зависящий от Т-клеток. Это показано в исследованиях, указывающих на то, что Т. gondii инфекция огра­ничивает заражение патогенами типа Listeria monocitogenes и Schistosoma mansoni, заражение некоторыми вирусами и развитие некоторых опухолей. Дальнейшие исследования показали, что на ранних стадиях инфекции Т. gondii происходит неспецифическая активация клеток иммунной системы - макрофагов и NK клеток, что приводит к синтезу ими цитокинов (IFN-y ЛЖ-клетками) и монокинов - как результата бактерицидной функции макрофага (TNF-a, IL-10, IL-12, IL-I5). Однако если не контролировать этот индуцированный паразитом Т-клеточный иммунный ответ, он может привести к серьезным иммунопатологическим изменениям и даже к смерти. Поэтому, сила клеточного иммунитета хозяина, вызванного Т. gondii, должна строго регулироваться - для ус­пешного сосуществования между паразитами и их позвоночным хозяином. В то время как макрофаги стимулируют цитокины первого сильного типа, эти клетки также способствуют регули­рованию клеточного иммунитета через производство IL-10 и фак­тора роста преобразования /? (7UF-/?), которые регулируют выра­жение и функцию IL-12 и других монокинезов. Цитокин - у явля­ется центральным в сопротивлении Т. gondii как в острой, так и в хронических стадиях инфекции. Большинство патологических результатов, сопутствующих хроническому токсоплазмозу у лю­дей, вызвано недостатком соответствующего иммунитета Т-

24

клетки. Истощение Т-клеток в становлении хронической инфек­ции быстро ведет к реактивации инфекции и смерти. Таким обра­зом, воспалительные цитокины обладают благоприятным и не­благоприятным воздействием на хозяина, и результат инфекции зависит от жесткого регулирования этих медиаторов (Denkers, Gazzinelli, 1998).

Клеточный иммунитет является основным при токсо-плазмозе, он проявдяется фагоцитозом. Фагоцитоз носит, как правило, незавершенный характер (Йыгисте, 1973; Ковалева и др., 1982; Мотавкина, 1990; Ухов, 1980). Эндозоиты Т. gondii могут свободно транспортироваться макрофагами. Таким обра­зом, фагоциты из средств защиты макроорганизма от инфекции превращаются в место длительного сохранения, размножения и рассеивания их. Известно, что макрофаги поддерживают уровень циркулирующих моноцитов, являющихся источником мобилиза­ции макрофагов в очаг воспаления (Фрейдлин, 1984).

В клинических наблюдениях ряда авторов обнаружено, что у больных токсоплазмозом выявляется вторичный иммуно­дефицит. Последний определяли по активности популяций Т- и В-лимфоцитов методом розеткообразования (Ноева и др., 1981), а также по реакции бласттрансформации (Ковалева и др., 1982; Теплинская, Калибердина, 1977).

В экспериментальных исследованиях (Фрейдлин, 1974, 1984) было показано, что при различных инфекциях и воспали­тельных процессах часто наблюдаются количественные сдвиги в системе мононуклеарных фагоцитов (СМФ). В острой стадии инфекционного процесса имеет место активация СМФ. Очаг ост­рого воспаления сразу же вызывает резкое увеличение продукции моноцитов в костном мозге, что является положительным факто­ром, поскольку активированные макрофаги осуществляют за­щитную роль.

При хронических персистирующих внутриклеточных инфекциях наблюдалось, наоборот, истощение моноцитопоэза, -следствием чего было уменьшение пула циркулирующих моно­цитов. Это состояние определяет Фрейдлин, как вторичный им­мунодефицит с избирательным количественным дефектом СМФ (Фрейдлин, 1984).

Моноциты в периферической крови составляют от 3 до 11% всех лейкоцитов (Фрейдлин, 1984). Это соответствует абсо-

25

лютному количеству не менее чем 0,200 - 0,900-10⁹ клеток в лит­ре крови взрослого человека (Фрейдлин, 1984; Воробьев и др., 1997).

Для оценки состояния иммунитета и тяжести течения заболевания показатель абсолютного количества моноцитов был

•

применен у больных с дизентерией (Сельков, 1982). У женщин с физиологической беременностью и с острой дизентерией Флекс-нера и у небеременных средние значения его были изучены Бе­ляевой (1995). Данных об использовании этого показателя для характеристики состояния иммунитета при токсоплазмозе мы в литературе не встретили.

Специфические иммунологические реакции имеют боль­шое значение в иммунодиагностике токсоплазмоза. Применяют реакции: с красителем Сейбина-Фельдмана, связывания компле­мента (РСК), гемаглютинации (РИГА), иммунофлюоресценции (РИФ) (Градковская и др., 1985; Грачева, 1988; Теплинская, Ка-либердина, 1977; Herrmann, Stewart, 1983; Knapen, Panggabean, 1986; Stray-Pedersen et a/., 1979). В последние годы находит все большее применение новый тест - твердофазный иммунофер-ментный анализ - ИФА (Дероин и др., 1994), а также диагностика с помощью иммуносорбента с иммобилизированными фермента­ми иммуноглобулинов IgM, IgG, IgA и Rop 2196-561 в качестве антигенного субстрата. Toxoplasma gondii Rop 2 вызывает силь­ный гуморальный ответ уже в начальной стадии инфекции, по­этому предполагается, что рекомбинантный Rop можно исполь­зовать в диагностических целях в комбинации с другими Т. gondii антигенами - для обнаружения специфических антител IgG₉ IgM и IgA (Martin et a/., 1998). Модель распознавания антигенов тка­невых цист антителами класса IgG исследуется в периоды острой и хронической фаз токсоплазменной инфекции. Реакции IgG на Т. gondii изучается способом иммуноблоттинга. Несмотря на то, что антигены тахизоитов и тканевые цисты, опознанные сыво­роткой являются разными молекулами, их молекулярная масса, в основном, совпадает. Реакция, направленная против тканевых цист, начинается на самой ранней стадии заболевания, антитела обладают сильно выраженной реактивностью против широкого спектра антигенов, Положительность реакции в более чем 50% исследованных сывороток фиксируется лишь со скоплениями с молекулярной массой 132Ша. Смесь этих антигенов можно ис-

26

пользовать для дифференциации острой и хронической фаз ин­фекции (Villavedra et al., 1998) . Методом вестернблоттинга вы­являются антигены в случае первичной инфекции Т. gondii в ди­агностике реинфекции. В случае первичного токсоплазмоза от­мечается преобладание антител, направленных против антигенов 6, 20, 22, 23, 25, 28, 29 и 36kDa. Обнаружение четырех или более антигенов 6, 20, 22, 23, 25 и 36kDa является признаком положи­тельной реакции вестернблоттинга. Обнаружение антигенов низ­кой молекулярной массы, которые можно выявить даже при нор­мальных титрах окрасочной реакции, является диагностическим признаком реинфекции токсоплазмоза. Появление этих антиге­нов, возможно, является результатом высвобождения брадизои-тов разорванными тканевыми цистами (Ashburn et al., 1998).

Данные об использовании общих неспецифических им­муноглобулинов (G, ^ А, М) в диагностике токсоплазмоза крайне малочисленны (Саидов, 1990). Роль неспецифических IgE при токсоплазмозе освещена также недостаточно (Бережная, Ялкут, 1983; Geller et al., 1980). На повышение их уровня при токсо­плазмозе указывают Geller et al. (1980). Бережная и др. (1983) не выявили специфических /#Е-антител к антигенам токсоплазм. В диагностике токсоплазмоза также используется аллергическая проба (ВКП) - как показатель специфической сенсибилизации организма.

Для диагностики церебрального токсоплазмоза, часто ди­агностируемого у пациентов с синдромом приобретенного имму­нодефицита (СПИД), особенно в эндемических районах, пред­почтение отдается магнитно-ядерному резонансу, а не компью­терной томографии (Chang, Han, 1998).

^ 2.3. КЛИНИКА ТОКСОПЛАЗМОЗА

Клиника токсоплазмоза отличается чрезвычайным полиморфизмом. Это обусловлено гематогенной диссеминацией возбудителя и способностью токсоплазм паразитировать в клет­ках всех типов тканей. При токсоплазмозе - в разных его стадиях - описаны поражения лимфатических узлов, печени, селезенки, легких, кишечника, сердца, надпочечников, скелетных мышц, щитовидной железы, головного мозга и глаз (Васильев, 1995;

27


Гайдамавичене, Йоцявичене, 1989; Казанцев, 1985; Калибердина, Теплинская, 1980; Пейчева, Крыстчетев, 1983; Сивуха, 1980; Трякина, 1992; Федичкина, 1978; Шпак, 1978, Granz, 1985; Siim, 1971). Реже встречаются указания на поражение генеративных органов (Беляева, 1988; Саркисов, 1983; Remington et al.₉ 1960; Stray-Pedersen, Lorentzen, 1977).

В связи с полиморфизмом клиники предложен ряд классификаций токсоплазмоза. Наиболее распространенной является классификация Siim (1971), построенная по принципу локализации процесса. В ней выделяется 5 основных клинических форм: лимфогландулярная, экзантемная, энцефалитическая, глазная, миокардитическая.

В классификации Коровицкого (1966) выделены врож­денный и приобретенный токсоплазмоз, отражена преимущест­венная локализация процесса по органам, а также характер тече­ния (острый и хронический). Те же принципы положены в основу классификаций Berengo (1974), "Методических рекомендаций" Центра по токсоплазмозу в Москве (1981, 1990), а также в Киеве (1986). Матэрнова, Чатар (1985) выделяют и полисимптомную форму токсоплазмоза с указанием преимущественной органной патологии (ЦНС, сердца, опорно-двигательного аппарата). В классификации Казанцева (1985) выделяются: острый токсоплаз­моз, первично-латентный, первично-хронический, вторично-хронический, вторично-латентный с резидуальными явлениями или без них. Эта классификация, отражая динамику инфекцион­ного процесса, по нашему мнению, не вполне удачна, т. к. в ней отсутствует указание на ведущие клинические проявления, ор­ганную патологию.

В большинстве клинических работ в настоящее время используется классификация токсоплазмоза по органному прин­ципу и характеру течения.

Токсоплазмозные лимфадениты характерны для нача­ла заболевания, острой его стадии. Поражаются обычно подче­люстные, заднешейные, мезентериальные, медиастинальные, реже - другие лимфатические узлы. Они малоболезненны, размер их варьируется от 0,5 до 4 см в диаметре, они не связаны между собой и подлежащей тканью и кожей, а кожа над ними не изме­нена, нагноений не бывает. Они обычно сопровождаются повы­шением температуры и общим недомоганием (Васильев, 1995;

28

Казанцев, 1993; Лукьянова, 1986; Пейчева, Крыстчетев, 1983; Трякина и др., 1985; Фадеева и др., 1987; Kociecka et al._t 1998; Kocieckae/я/., 1998; Siim, 1971; Welch etal, 1980).

Экзантемная форма - это тяжелое генерализованное заболевание, протекающее остро, с высокой температурой, маку-лопапулезной сыпью, пневмонией, миокардитом, увеличением печени и селезенки, явлениями энцефалита и полиаденитом. Этот генерализованный токсоплазмоз протекает по типу паразитарно­го сепсиса и нередко заканчивается летально (Кузьменко и др., 1973; Лукьянова, 1986; Geramilac etal, 1978; Granz, Klein, 1985).

Энцефалитическая форма токсоплазмоза также име­ет тяжелое течение. В острой стадии в процесс могут вовлекаться и оболочки мозга. Токсоплазмозный менингоэнцефалит начина­ется высокой температурой, сильной головной болью, рвотой, повышенной возбудимостью, могут развиваться симптомы оча­гового поражения черепно-мозговых нервов, бульбарные рас­стройства речи, парезы (Казанцев, 1985; Коровицкий, 1966; Grant, Klein, 1987; Kartin etal, 1976; Leport etal, 1987).

В хронической стадии токсоплазмозный энцефалит про­текает без повышения температуры или на фоне субфебрилитета с симптомами поражения разных отделов головного мозга: спа­стическим гемипарезом, экстрапирамидной патологией, эпилеп-тиформными судорогами, явлениями паркинсонизма, нередко диэнцефальной патологией, иногда в форме тяжелых кризов, часто с вегето-сосудистыми расстройствами. Возможны наруше­ния психики в виде депрессий, страхов, эмоциональной неустой­чивости, приобретающие порой астеноипохондрический или астено-депрессивны и характер. Возможны нейроэндокринные нарушения, связанные с поражением диэнцефальной области и гипофиза, но они могут быть следствием и первичного пораже-

%*>

ния эндокринных желез (Гайдамавичене, Иоцявичене, 1989; Ка­занцев, 1985; Коровицкий, 1966; Сивуха, 1980).

Глазная форма протекает в виде хориоретинита, грану-лематозного увеита, пигментной дегенерации сетчатки с частич­ной, иногда - полной утратой зрения. Возможно развитие про­грессирующей близорукости вследствие миопического хориоре­тинита (Васильев, 1995; Калибердина, Теплинская, 1980; Шпак, 1978;Oniki, 1983).

29

Миокардитическая форма может протекать с очаго­вым или диффузным поражением миокарда, с увеличением гра­ниц сердца, глухостью тонов, аритмиями, с изменениями на ЭКГ (низкий вольтаж зубцов, синусовая аритмия или брадикардия, изменения зубца Т, увеличение длительности комплекса QRST, нарушения проводимости, блокада ножки пучка Гиса).

В отличие от ревматического поражения сердца, как пра­вило, в процесс не вовлекается эндокард и не формируются кла­панные пороки сердца. Исходом токсоплазмозного миокардита является миокардиосклероз (Аверина, 1971; Варламова, 1978; Матэрнова, Чатар, 1985; Метакса, 1987; Leak, Meghji, 1979).

В гемограмме при токсоплазмозе отмечаются умеренная лейкопения, лимфоцитоз, моноцитоз, эозинофилия - чаще во вре­мя рецидивов (Метакса, 1987; Пейчева, Крыстчетев, 1983; Grant,

Klein, 1987; Jezuna, Zajac, 1983).

Хронические формы токсоплазмоза диагностируются

значительно чаще, чем острые, имеют многолетнее течение, но с нарастанием симптомов поражения ЦНС, сердца, глаз в период рецидива.

Рецидивы токсоплазмоза связаны с сохранением возбуди­теля в пораженных органах в форме цист - с разрывом цист, вы­ходом цистозоитов в окружающие ткани, их внедрением в клетки и пролиферацией в них. Нередко они возникают на фоне имму-нодепрессии различнрго происхождения, например, после лече­ния кортикостероидами.

В последнее время появилось много сообщений о тяже­лых обострениях латентного или хронического токсоплазмоза (энцефалиты) с генерализацией его у больных с иммунодепрес-сией и больных СПИДом, как правило, с быстро наступающим летальным исходом (Heinemann, Jonathan, 1986; Kaurkouche et.al., 1985; Lanjewar et al., 1998; Leport et al., 1987; Luft et al., 1993; Navia et al., 1986; Nistal et al., 1986; Tang et al., 1986; Wanke et al., 1987). У Г0*0/?/ош<7-инфицированных пациентов со СПИДом, паразит может повторно появляться, вызывая множественные повреждения ЦНС с энцефалопатией и центральными невроло­гическими повреждениями. У 30% ///F-положительных пациен­тов, инфицированных Т. gondii, разовьется энцефалит, вызванный паразитом. Причина этого - бесконтрольное размножение пара­зита. Исследования устанавливают двойное воздействие HIV-

30

инфекции на хроническую Toxoplasma-инфекщпо: I. HIV-1 под­рывает приобретенный иммунитет к паразиту (реактивация хро­нического токсоплазмоза) и 2. TsgOndii увеличивает размножение HIV-1. Токсоплазма может стремиться стимулировать сильный защитный иммунитет хозяина, т.к. без такой реакции паразит быстро преодолевает, хозяина, что приведет к смерти хозяина, следовательно, минимальной возможности для паразита передать себя новому хозяину. Поэтому направление исследований на ближайшие годы - выработка вакцин, способных предотвратить серьезные проявления токсрплазмоза (Denkers, Gazzinelli, 1998).

Описан случай синдрома Guilliain-Barre у человека с ак­тивной иммунной системой в ассоциации с острым диссеминиро-ванным токсоплазмозом, причиной которого является новый, пока не описанный зимодим (популяция трипоносом, имеющих одинаковый набор специфических ферментов - Zymodeme 12). Состояние пациента улучшилось уже при применении пиримета-мина и сульфадиазина. Эффективным оказалось лишь стандарт­ное лечение, тогда как внутривенное введение иммуноглобули­нов оказалось нерезультативным (Bossi etal., 1998).

^р *р ^г

Наряду с вышеуказанной органной патологией для токсо­плазмоза характерна трансплацентарная передача инфекции пло­ду и связанная с этим патология беременности и плода. Имеются указания и на поражения генеративных органов у женщин.

Более детальный обзор литературы по этим вопросам, яв­ляющимся предметом нашего исследования, представлен ниже.

^ 2.4. РОЛЬ ТОКСОПЛАЗМЕННОЙ ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСКОЙ И ГИНЕКОЛОГИЧЕСКОЙ

ПАТОЛОГИИ

Токсоплазмоз остается актуальной проблемой акушерства и педиатрии во многих странах мира, включая государства Бал­тии и СНГ (Байоринене, Арлаускене, 1990; Михневич и др., 1990; Мороз и др., 1984; Семенова, 1979; Тагиев и др., 1983; Хаев и др., 1993; Шевкунова, 1990; Юозапайтене, 1979; Ausman, 1993; Chang, 1996). Эта паразитарная инфекция - одна из причин внут­риутробной патологии плода, врожденных пороков развития, ранней детской смертности и инвалидности (Фадеева и др., 1987; Филиппова-Нутрихина, Шевкунова, 1989; Юозапайтене, 1988; Coradello, Thalhammer, 1984; Desmonts, Couvreur, 1986). Европей­ская исследовательская сеть врожденного токсойлазмоза призна­ла неспособность используемой системы классификации или определений заболевания решать выдвинутые вопросы и сфор­мировала рабочую группу для решения этой проблемы. Обнару­жено, что врожденная форма Т. gondii инфекции встречается в четырех разных группах пациентов: у беременных женщин, у плодов, у младенцев и у детей одного года. Вероятность заболе­вания токсоплазмозом разделена на пять взаимоисключающих категорий: явная (высокая вероятность), вероятная, возможная, маловероятная, невероятная. Отношение к конкретной категории зависит от определения заболевания, в свою очередь основы­вающегося на серологических, паразитологических и клиниче­ских критериях. Включенные в классификацию замечания необ­ходимы для повышения достоверности и качества диагноза (Le-bechetal., 1998).

К настоящему времени наиболее изученными являются патология плода при врожденном токсоплазмозе, его клиника и симптоматика, а также условия внутриутробной передачи инфек­ции. Считается доказанным, что заражение плода происходит только при свежей, первичной инфекции у беременной, когда в результате паразитемии токсоплазмы попадают в плаценту и че­рез нее - в плод. При старой, хронической инфекции, приобре­тенной до данной беременности, плод защищен уже сформиро­вавшимся иммунитетом у матери, паразитемия отсутствует и

32

заражения плода не происходит (Асатова, 1991; Иыгисте, 1973; Aspock, 1983; Desmonts, Couvreur> 1974; Thalhammer, 1975).

Известно, что не все дети, заразившиеся токсоплазмозом внутриутробно, при рождении имеют клинические проявления заболевания, а лишь в одной трети случаев, две трети родятся с инаппарантной инфекцией, которая, как правило, проявляется клинически позднее - на первом году жизни или в 5-14 лет (Coradello, Thalhammer, 1984; Desmonts, Couvreur, 1975; Mayer et a/., 1986; Wilson, Remington, 1980).

В зависимости от времени внутриутробного заражения в клинике врожденного токсоплазмоза выделяют три формы: ост­рую - с признаками генерализованной инфекции (желтуха, сыпь, пневмония, миокардит, увеличение печени и селезенки, отеки, асцит), подострую - с явлением энцефалита (менингоэнцефа-лита) (рвота, беспокойство, тремор, судороги, парезы, параличи, начальные симптомы гидроцефалии) и хроническую, или ста­дию постэнцефалитических дефектов (гидроцефалия, пороки развития глаз типа микрофтальма, анофтальма - как последствия внутриутробно прошедшего увеита), или текущий увеит, хорио­ретинит, олигофрения, судорожный синдром, нейроэндокринные расстройства, кальцификаты в ткани мозга, выявляемые на рент­генограмме черепа.

Поздние проявления врожденного токсоплазмоза - это те же энцефалопатии, поражения глаз, олигофрения, эпилепсия, неироэндокринная патология, рецидивирующий хориоретинит, как правило, со значительным нарушением зрения.

Наиболее тяжелые проявления врожденного токсоплазмо­за отмечаются при заражении женщины в первом триместре бе­ременности, более легкие и асимптомные - при заражении в третьем триместре.

Диагноз врожденного, а также приобретенного токсо­плазмоза у детей и беременных женщин требует лабораторного подтверждения («Диагностика и лечение нейротоксоплазмоза», 1986; «Клиника, диагностика и лечение приобретенного токсо­плазмоза у беременных женщин. Профилактика врожденного токсоплазмоза», 1990). Это, в основном, иммунологические тес­ты, внутрикожная проба с токсоплазмином (ВКП), реакция им-мунофлюоресценции (РИФ), реакция гемагглютинации (РИГА), полимеразная цепная реакция (ПЦР) (Pelloux et я/., 1998), имму-

33

ноферментный анализ (ИФА), (Байоринене, Арлаускене, 1990; Градковская и др., 1985; Грачева, 1988; Кузьмин и др., 1989; Саи-дов, 1990; Ashburn et al., 1998; Ho-Yen, 1989; Joynson et al, 1989; Cozon et al., 1998; Miller, 1979; Muller et al., 1978). Определение степени сродства IgG для рутинного диагноза хронической ток-соплазменной инфекции у беременных женщин, учитывая, что используемая серодиагностика недостаточно эффективно диффе­ренцирует фазы острого и хронического токсоплазмоза у бере­менных женщин (особенно когда одновременно имеются антите­ла класса IgG и IgM на Т. gondii) проводится простым тестом для разделения антител с высокой степенью сродства, появляющихся обычно при хронических инфекциях и антител с низкой степе­нью сродства, типичных для острой инфекции. Наличие антител на Т. gondii определяется в сыворотке, используя коммерческий ферментно-иммунологический метод, но лунка с дубликатом тщательно промывается в 6М мочевине для разрыва комплексов низкой степени сродства. Количество антител, резистентных влиянию мочевины, обозначается в процентах. Значение больше 35% резистентных действию мочевины антител всегда связано с хронической инфекцией и исключают недавнюю (меньше 3 ме­сяцев) инфекцию. Значения меньше 35% требуют повторного тестирования четыре недели спустя, для того, чтобы подтвердить статус пациентки, т. к. у части пациенток с хроническим токсо-плазмозом антитела с низкой степенью сродства могут циркули­ровать длительное время. Этот недорогой и простой метод спо­собен достоверно подтвердить наличие хронической инфекции (Cozon et al, 1998).

По Nabias et al., 1998 IgG серопозитивными являются 71,2% беременных женщин, из них 2,6% - IgM серопозитивными. В Норвегии отмечается низкий процент (10,9 - 13,4% в южных округах) серопозитивных беременных женщин (Jenum et al., 1998).

Реже применяются паразитологические методики с целью обнаружения возбудителя. Токсоплазмы обнаруживают в органах погибших плодов и детей, в плаценте методом биопробы на белых мышах в амниотической жидкости, в соскобе эндомет­рия. Stray-Pedersen (1980) методом иммунофлюоресценции обна­ружил тахизоиты токсоплазм в амниотической жидкости, и этот метод он предлагает как перспективный для дородовой диагно-

34

стики. Поиск методов дородовой диагностики токсоплазмоза продолжается. С помощью ультразвукового исследования у пло­да может быть обнаружен асцит (Blaakaer, 1986). По мнению автора, ультразвуковое исследование беременной на наличие фетального асцита в дополнение к серологическим данным дает основание для уточнения диагноза врожденного токсоплазмоза, прогноза заболевания для новорожденного и планирования адек­ватных мер врача.

Частота врожденного токсоплазмоза, по данным разных авторов, составляет от 1 до 8 на 1000 новорожденных (Йыгисте, Засухин, 1976; Саидов, 1989; Шевкунова, Саидов, 1986; Williams et al., 1983). В США ежегодно рождается 3300 детей с врожден­ным токсоплазмозом - 2,7 на 1000 новорожденных (Wilson, Remington, 1980). Во Франции из 840 000 рождающихся ежегод­но 2460 заражены конгенитально токсоплазмозом, 180 из них погибают вскоре после рождения, у 340 имеются поражения глаз (хориоретиниты), у 240 - энцефалопатия и у 1700 - латентный токсоплазмоз (который манифестирует позднее) (Senet, 1981).

Данные о смертности при врожденном токсоплазмозе противоречивы. По данным Paul (1962), 40% детей с врожденным токсоплазмозом погибает перинатально. Но эта цифра, вероятно, завышена, т.к. автор анализировал только манифестные формы заболевания. Если учитывать все случаи врожденного токсоплаз­моза, включая формы, асимптомные при рождении, смертность составляет от 5 до 15% (Филиппова-Нутрихина, Шевкунова, 1989).

Многие больные с врожденным токсоплазмозом являются инвалидами с детства вследствие грубых органических пора­жений ЦНС и глаз, в других случаях поздние проявления заболе­вания, хронически рецидивирующее его течение, могут посте­пенно приводить больного к инвалидности в старшем возрасте. По данным Института экспертизы трудоспособности (Москва), из 54 наблюдавшихся там взрослых больных с врожденным ток­соплазмозом у 40 была установлена инвалидность в связи с оли­гофренией, эпилепсией, диэнцефальной патологией, утратой зре­ния (Сивуха, 1974).

Среди врожденных инфекций по частоте токсоплазмоз занимает второе место после цитомегалии (Байоринене, Арлау-

35

скене, 1990; Башмакова и др., 1990; Вольф et я/., 1993; Hunter et a/., 1983).

Значительная частота врожденного токсоплазмоза, при ограниченных возможностях терапии в связи с грубыми органи­ческими поражениями ЦНС и глаз, выдвигает на первое место задачи профилактики.

Профилактика врожденного токсоплазмоза, проводи­мая в ряде стран, направлена на выявление беременных с пер­вичной (свежей) инфекцией, то есть заразившихся токсоплазмо-зом во время данной беременности, и их лечение. Для этого про­водится минимум двукратное серологическое обследование - в начале беременности и на 20-24-й неделе. Переход отрицатель­ной (при первом исследовании) реакции в положительную - так называемая положительная сероконверсия, а также высокие и нарастающие титры специфических антител свидетельствуют о том, что данная женщина заразилась токсоплазмозом в период между двумя исследованиями. Диагноз токсоплазмоза у бере­менных женщин ставится при серологическом обнаружении ан­тител IgM и значительном повышении титра антител класса IgG (Beazley, Egerman, 1998). Им назначается противотоксоплазмоз-ная терапия, чтобы предотвратить передачу инфекции плоду. Для профилактики заболевания беременная женщина должна быть предупреждена о надобности избегать контактов с фекалиями кошек и употреблять в пищу лишь достаточно обработанное тер­мически мясо - говядину, свинину, баранину (Beazley, Egerman, 1998).

Лечение проводится протистоцидным препаратом пи-риметамином (аналоги - тиндурин, дараприм, хлоридин) в сочетании с сульфаниламидами, усиливающими его действие, или совместно со спирамицином или только спирамицином. Кровь новорожденного исследуют на наличие специфических иммуноглобулинов класса М (IgM), и при их обнаружении (пока­затель того, что внутриутробное заражение все-таки произошло) ребенку также проводится специфическое лечение. Выявление и лечение женщин, заразившихся во время беременности, а также новорожденных, получивших инфекцию внутриутробно, и пред­ставляет собой общепринятую в настоящее время систему хими-опрофилактики врожденного токсоплазмоза (Балыкина и др., 1992; Йыгисте, 1973; Шевкунова, Саидов, 1985; Beazley,

36

Egerman, 1998; Broadbent et a/., 1981; Coradello, Thalhammer, 1984; Desmonts, Couvreur, 1985; Douche et a/., 1996; Mayer et a/., 1986; Stray-Pedersen, 1992; Thalhammer, 1975, 1979; Vergani et al, 1998).

Однако, по мнению Frenkel (1981), эта система профилак­тики врожденного токсоплазмоза не идеальна. У большинства детей, родившихся от матерей, прошедших такое лечение, в даль­нейшем, тем не менее, развивались, хотя и более поздние, проявления врожденного токсоплазмоза. Поэтому более надеж­ной автору представляется предложенная система профилак­тики заражения беременных токсоплазмозом, основанная на знании источников заражения и факторов передачи токсоплаз-мозной инфекции. Следовательно, серонегативные на токсоплаз-моз беременные, то есть свободные от этой инфекции, должны избегать контактов с кошкой и не употреблять в пищу плохо про­варенного мяса - это снижает для них риск заражения токсоплаз-мозом (Beazley, Egerman, 1998). Подтверждающие это положение результаты, полученные Stiirchler et al. (1987) свидетельствуют, что риск заражения токсоплазмозом во время беременности можно снизить с помощью таких "защитных факторов", как: 1) хранение мяса в глубокозамораживающем холодильнике (уменьшает риск в 2,4 раза); 2) исключение контактов с кошкой в доме (уменьшает риск в 1,9 раза); и 3) достаточное употребление витаминов А, Е, р-каротина, повышающих барьерную функцию кожи и слизистых.

Вопрос о роли токсоплазмоза в этиологии самопроиз­вольных абортов широко обсуждается в специальной литера­туре. Не вызывает сомнения возможность спонтанного прерыва­ния беременности, внутриутробной гибели плода и выкидыша при острой первичной инфекции у беременной. На такие небла­гоприятные исходы беременности указывали многие авторы (Саидов, 1977, 1990; Lapierre Tourte-Schaefer et я/., 1983; Stray-Pedersen, 1980). Что касается невынашивания беременности при старой хронической токсоплазменной инфекции, то этот вопрос до настоящего времени остается дискуссионным. Некоторые авторы отрицают такую возможность, исходя из того, что на этой стадии инфекции нет паразитемии, и, таким образом, повторное заражение плода у одной и той же женщины исключено (Асато­ва, 1991; Desmonts, Couvreur, 1975). Однако накапливаются дан-

37

ные, ставящие под сомнение эту концепцию. Впервые Remington et al. (1960) методом биопробы изолировали возбудителя токсо-плазмоза из стенки матки женщин с хронической токсоплазмен-ной инфекцией и высказали гипотезу, что находящиеся в мио-метрии цисты токсоплазм с ростом матки во время беременности могут разрушаться и токсоплазмы таким образом проникать в плод. Это объясняло возможность и генез спонтанных абортов у женщин с хронической токсоплазменной инфекцией.

Stray-Pedersen et al. (1977) исследовали биопсии эндомет­рия от 61 женщины с привычными и случайными абортами мето­дом иммуно-флюоресцентной микроскопии и у 7 из них обнару­жили эндозоиты (свободные токсоплазмы). После полного курса противотоксоплазмозной терапии, проведенной женщинам с "токсоплазма-положительным" эндометрием, эндозоитов в кон­трольных пробах эндометрия не было обнаружено, и последую­щие беременности закончились рождением в срок здоровых де­тей. Авторы приходят к выводу, что феномен привычных абортов может быть связан с токсоплазмозной инфекцией в матке.

Giorgino et al. (1981) также признают возможность как однократных, так и повторных самопроизвольных абортов при старой хронической инфекции у матери. По мнению авторов, трансмиссии паразитов к плоду из локальных очагов токсоплаз-моза в матке (из цист, персистирующих в мио- и эндометрии) способствует иммунологическая недостаточность.

В пользу возможности невынашивания беременности у женщин с хронической токсоплазменной инфекцией говорят и многие статистические исследования. У женщин, имеющих в анамнезе самопроизвольные аборты, однократные и повторные, значительно чаще выявляются положительные реакции на токсо-плазмоз, т.е. зараженность этой инфекцией (Беляева, 1988; Мель­ников, 1988; Саидов, 1977, 1990). Саидов с соавт. (1984) обнару­жил, что женщины, имевшие в анамнезе самопроизвольные вы­кидыши, как однократные, так и повторные, инфицированы ток-соплазмозом в два раза чаще, чем контрольная группа - женщины с нормально протекавшими беременностями, не имевшие само­произвольных абортов.

В исследованиях Мельникова (1988) у женщин с положи­тельными реакциями на токсоплазмоз (777 женщин) выявлено, что частота однократных выкидышей была вдвое выше, а по-

38

вторных - в 4 раза выше по сравнению с контролем (226 женщин с отрицательными реакциями). По данным Казанцева (1993), у 25% больных токсоплазмозом женщин наблюдалось невынаши­вание беременности.

Jezuna et al. (1983) у женщин с хроническим токсоплазмо­зом обнаружили высокую частоту самопроизвольных абортов.

Хаев с соавт. (1993) также приходит к выводу, что одним из проявлений хронического приобретенного токсоплазмоза яв­ляется невынашивание беременности в ранние сроки беременно­сти.

Однако попытки изолировать возбудителя токсоплазмоза из абортного материала, взятого от женщин с хронической ток-сопл азменной инфекцией, оказались неудачными. Не было также обнаружено специфических IgM в крови новорожденных, ро­дившихся у женщин с хронической токсоплазменной инфекцией, что ставило под сомнение передачу инфекции в плод на этой стадии (Шевкунова и др., 1976). В этой связи приходится при­знать, что самопроизвольный аборт при хроническом токсоплаз-мозе имеет иную, чем при остром, причину - он не связан с пора­жением плода возбудителем. Токсоплазмозная инвазия вызывает выраженные изменения в обмене макро - и микроэлементов у небеременных женщин, которые усиливаются у беременных, -гипокальциемию, гипомагниемию, гипоцинкемию, гипокупре-мию, а также нарушения синтеза и инактивацию биологически активных веществ ацетилхолина и гистамина - ацетилхолине-мию, снижение активности ацетилхолинэстеразы с повышением гистамина, а также снижение уровня гемоглобина и железа в сы­воротке крови (Аристова, 1991). Авторы считают аллергию ос­новным компонентом патогенеза хронического токсоплазмоза.

По мнению Пьяновой (1989), Пьяновой, Воропаевой (1994), причиной акушерской патологии (невынашивания, слабо­сти родовых сил) у женщин с хроническим токсоплазмозом явля­ется аутоиммунизация и формирующийся аутоагрессивный син­дром.

Связь повторной акушерской патологии в форме невына­шивания беременности с хроническим токсоплазмозом подтвер­ждается и высокой эффективностью специфического противо-токсоплазмозного лечения. Саидов с соавт. (1984), Саидов (1990) подверг лечению хлоридином и сульфаниламидными препарата-

39

ми вне беременности 396 женщин с хроническим токсоплазмо­зом и самопроизвольными выкидышами в анамнезе (101 - одно­кратные и 295 - повторные от 2 до 6 и более). Анализ течения и исходов последующей за курсом лечения беременности в сравне­нии с контролем (нелеченные - 105 женщин) показал, что у ле­ченных значительно реже отмечалась угроза прерывания бере­менности (9,1% против 43,7% в контроле), так же, как и состояв­шиеся выкидыши (4,8% против 29,5%). На положительный эф­фект этиотропной терапии при невынашивании у женщин с хро­ническим токсоплазмозом указывает и ряд других авторов (Ка­занцев, 1985; Хаев и др., 1993; Чайцев и др., 1989).

Гинекологическая патология при токсоплазмозе ма­ло изучена. Имеются единичные сообщения о нарушениях мен­струальной функции при токсоплазмозе (Беляева, 1988; Петре-нюк, 1976). Саркисов (1982) наблюдал 4 больных токсоплазмо­зом женщин с сальпингоофоритами, страдавших бесплодием. Метакса (1987) в условиях инфекционной клиники из 89 больных хроническим приобретенным токсоплазмозом у 2 отмечала бес­плодие. Трякина (1992) выявила у 2 больных сальпингоофорит. Некоторые авторы обнаруживали повышенную частоту сальпин-гоофоритов и бесплодия у женщин с токсоплазменной инфекци­ей (Беляева, 1988; Саркисов, 1983; Шевкунова, Сивуха, 1975). Обнаружение токсоплазм в эндо- и миометрии (Stray-Pedersen, Lorentzen, 1977), а также в яичниках (Бибилейшвили, 1964) (экс­периментальные данные) также позволяет предполагать, что ток-соплазмоз может играть определенную роль в возникновении гинекологической патологии. В пользу этого говорят также неко­торые экспериментальные данные. Бибилейшвили (1964) при экспериментальном токсоплазмозе у беременных и неберемен­ных крольчих и белых крыс обнаружил, что токсоплазмы при остром и подостром токсоплазмозе проникают в яичники и обна­руживаются как в виде отдельных особей, так и цистоподобных образований в строме яичников. Наблюдалась дистрофия парен­химы яичника с преобладанием нарушения овогенеза: количество фолликулов уменьшалось из-за дистрофии и разрушения их, по­ражались и желтые тела, где выявлены некробиоз и некроз об­ширных групп клеток. При хроническом, а также латентном экс­периментальном токсоплазмозе нарушалась зачаточная функция, что выражалось в уменьшении количества плодов. Нарушение

40

зачаточной функции обусловлено, по мнению автора, в первую очередь, уменьшением фолликулов до оплодотворения и гибелью некоторых яйцеклеток после оплодотворения.

Структурные сдвиги и нарушения генеративной функции, обнаруженные у экспериментальных животных, позволяют пред­положить, что при хроническом токсоплазмозе у женщин в яич­никах могут возникнуть аналогичные изменения, что неизбежно обусловит нарушения гормонального баланса в организме и, сле­довательно, нарушение и генеративной функции. Патология бе­ременности у женщин, больных токсоплазмозом, а именно - пре­рывание ее, особенно в ее ранние сроки, возможно следует по­ставить в связь с поражением желтых тел, которые обеспечивают соответствующий гормональный фон, необходимый для нор­мального течения беременности.

Йыгисте (1973) в экспериментах на зараженных токсо­плазмозом курах обнаруживал в яйцеводах и яичниках скопления лимфоидных элементов, а у зародышей кур - мелкоочаговые нек­розы тканей и множество токсоплазм внутри и вне клеток.

В настоящее время во всем мире, а также в Эстонии, при лечении бесплодия все более широкое распространение получа­ют программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбриона (ПЭ) в полость матки. В целях безопасности для здоровья матери и будущего ребенка необходимо выявить элементы риска при проведении этой программы. В последние годы Н. Д. Фанченко, Р. Н. Щедрина (1998), Л. Н. Кузьмичев (1998) в схему предварительного обследования супружеских пар обязательно вводят обследование на наличие инфекции (опреде­ление инфекционного статуса супружеской пары) - на TORCH -комплекс, в который входит токсоплазмоз, краснуха, цитомега-лия, герпес (серотипов 1 и 2), хламидиоз, сифилис, гепатит А и В, гонококковая инфекция и листериоз.

Л. Н. Кузьмичев (1998), изучая роль инфекционного фак­тора в реализации программы ЭКО и ПЭ и исходя из риска акти­вации инфекции в период беременности, неожиданно выявил в 100% случаев выраженную активацию инфекций, входящих в TORCH - комплекс, в подострую и острую фазу во время стиму­ляции суперовуляции в программе ЭКО и ПЭ. Этих пациенток временно исключают из программы ЭКО и назначают им лече­ние, так как все эти инфекции в острой и подострой фазе могут

41

вызвать прерывание беременности, инфицирование и уродство или внутриутробную гибель плода. Попытка лечения выявленной инфекции, по данным автора, приводит к улучшению инфекци­онной ситуации, более частому наступлению беременности и ее нормальному развитию, что уменьшает риск неудачи ЭКО. Исхо­дя из этих данных, диагностика и лечение токсоплазмоза, входя­щего в TORCH - комплекс, обязательного предварительного об­следования в программе ЭКО и ПЭ, становятся более актуальны­ми

Значительная частота врожденного токсоплазмоза, пери­натальная смертность, инвалидизирующие последствия делают токсоплазмоз важной социальной проблемой. Учитывая, что ме­дицинская наука располагает методами диагностики, лечения и профилактики врожденного токсоплазмоза, их необходимо шире внедрять в практику. При наличии огромной литературы и де­тальной изученности роли токсоплазмоза в акушерской патоло­гии гинекологическая патология при токсоплазмозе изучена не­достаточно, что и обосновывает актуальность нашей работы.

^ 2.5. ТЕРАПИЯ ТОКСОПЛАЗМОЗА

В настоящее время в терапии токсоплазмоза общепри­знанным является применение антипротозойного препарата пи-риметамина (дараприм, хлоридин, тиндурин) в сочетании с суль­фаниламидами, усиливающими его действие.

Высокий терапевтический эффект этих препаратов при токсоплазмозе подтвержден в многочисленных клинических на-

\^

блюдениях и исследованиях (Гайдамавичене, Иоцявичене, 1989; Казанцев, 1993; Метакса, 1987; Тарасова и др., 1992; Чайцев и др., 1989; Dorangeon et я/., 1992; Kachel et al, 1992, Stray-Pedersen, 1992).

При лечении пириметамином с сульфапрепаратами реко­мендуется включать в курс фолиевую кислоту - для профилакти­ки отрицательного влияния препаратов на гемопоэз (Leport et a/., 1987;Switalae/a/., 1993).

Наряду с этим, применяются и некоторые антибиотики: спирамицин, клиндамицин, тетрациклин, эритромицин, метацик-лин («Клиника, диагностика и лечение токсоплазмоза», 1981; «Клиника, диагностика и лечение приобретенного токсоплазмоза

42

у беременных женщин. Профилактика врожденного токсоплаз­моза», 1990; Cenger et я/., 1992). Лечение острого токсоплазмоза в период беременности с комбинированием пириметамина - суль-фонамида не является более эффективным в профилактике не-онатальной инфекции по сравнению с непрерывным лечением только спирамицином (Vergani et al, 1998). В последнее время ведутся исследования по изучению некоторых новых антибиоти­ков в плане перспективного использования их в лечении токсо­плазмоза: азитромицина, кларитромицина, атоваквона (Behbahani et al, 1995; Chang, 1996, Derouin, 1995; Georgiev, 1994; Spencer, Goa, 1995).

Вышеназванные препараты губительно действуют на пролиферативные формы возбудителя токсоплазмоза (эндозои-ты), значительно более эффективны при острых формах, чем при хронических, когда возбудитель находится внутри цист и защи­щен таким образом их плотной оболочкой.

Рецидивы хронического токсоплазмоза с различной ор­ганной патологией - ЦНС, сердца, глаз и других органов, требуют повторных курсов лечения (Казанцев, 1985; Калибердина, Теп-линская, 1980; Лукьянова, 1986; Сивуха, 1980; Шпак, 1978).

Принимая во внимание выраженную специфическую сен­сибилизацию организма при токсоплазмозе, многие авторы ис­пользовали десенсибилирующую терапию токсоплаз-м и н о м в лечении хронических форм токсоплазмоза (Горячкина и др., 1989; «Диагностика и лечение нейротоксоплазмоза», 1986; Казанцев, 1985; Метакса, 1987; Скавинский, 1971; Шишко, 1988; Шпак, 1978).

Аристова (1991) как у небеременных, так и беременных женщин предлагает проводить лечение наряду с этиотропным (хлоридин - сульфадимезин) патогенетическую коррекцию уров­ня К, Са, Mg, Fe, Zn, Си - для профилактики развития гипоксии в системе «мать - плод», у беременных - магнезиальную терапию, препараты кальция, богатую калием и цинком диету.

Некоторые авторы в связи с обнаружением вторичного иммунодефицита у больных токсоплазмозом наряду с этиотроп­ным лечением применяли и иммунокоррегирующий препарат левамизол (Есакова и др., 1988; Мороз и др., 1984; Муковозова, 1988; Ноева и др., 1981; Щеулов и др., 1989).

43

Имеются данные о применении препарата интерферона -плаферона - для лечения больных хроническим приобретенным токсоплазмозом ввиду обнаруженного у них угнетения системы интерферона (Дидебулидзе, 1989).

У детей раннего возраста с ОРВИ с сочетании с ПИ (токсо­плазмозом, герпесом, цитомегаловирусом) или без них со сни­женным уровнем эндогенного альфа-интерферона (менее 1 ОМе/мл) и активацией процессов интерфероногенеза (более 70,0 Me/мл) в крови применяются в ранние сроки заболевания реафе-рон ректально (в свечах или клизмах) по 500 тыс. ME через 12 часов в течение 5 дней совместно с антиоксидантным препаратом (витамин Е) с целью иммунокоррекции (Родионова, 1994). Это улучшало клиническое течение и укорачивало сроки заболева­ния.

^ 443. ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основной целью нашего исследования было:

1. Изучение возможной роли токсоплазменной инфекции в
   гинекологической патологии, а также дискуссионного вопроса о
   роли хронического токсоплазмоза в этиологии невынашивания
   беременности.
   
2. Дать рекомендации по диагностике и терапии больных
   токсоплазмозом в гинекологической практике.
   Соответственно, настоящее исследование ставило перед собой
   следующие задачи:
   

1. проверить причастность токсоплазмоза к некоторым ви­
   дам акушерской и гинекологической патологии с помощью ста­
   тистического сопоставления частоты изучаемых видов патологии
   в двух группах женщин: с токсоплазменной инфекцией и свобод­
   ных от нее;
   
2. определить при получении данных от этиологической
   связи токсоплазмоза с гинекологической патологией критерии
   токсоплазмоза в гинекологической практике;
   
3. провести детальный анализ клиники, характера течения и
   состояния иммунитета у больных токсоплазмозом с доминирую­
   щей гинекологической патологией;
   
4. дать оценку результатов лечения таких больных в зави­
   симости от клинических проявлений, остроты процесса, методов
   терапии
   

45

^ 4. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Работа велась на базе женской консультации Вяйке-Ыйсмяэ, Родильного дома больницы Пельгулинна г. Таллинна, где нами проводился консультативный прием по токсоплазмозу больных, направляемых из остальных четырех консультаций города и Ме­дицинского центра.

За период работы с 1982 по 1997 год было обследовано 520 больных с различной акушерско-гинекологической патологией, из них 270 (51,9%) оказались серопозитивными на токсоплазмоз. Для последующей клинико-статистической разработки из них отобрано 244 женщины, наиболее полно обследованных и не выпавших из динамического наблюдения.

^ 4.1. КОНТИНГЕНТ БОЛЬНЫХ

Наши больные были в возрасте от 18 до 60 лет. Все они на­правлялись к нам с подозрением на токсоплазмоз. У большинства из них были общие признаки: 1) отягощенный акушерский анам­нез; 2) жалобы общеинфекционного характера; 3) сопутствующая общая патология (лимфадениты, патология ЦНС. глаз, сердца и т.д.); 4) наличие воспалительного процесса гениталий (таблица

1).

Таблица 1. Данные о контингенте больных (п=344)

Группы больных	Диагностические иммунологические тесты
	РСК						вкп
	п			/0	п		(-)	п	/0	(+)
	(-)		Т 1:5-20		Т 1:40	%
	п	%
Серопозитив-ные женщины (п=244)	-	-	162	66.4	82	33.6	7	62	25.4	55
Серонегатив-ные женщины (п=100)	100	100	-	-	-	-	20	20	20	-
Острый (подострый) токсоплазмоз (п=30)	7	23.3	8	26.7	22	73.3	7	9	30	2
Хронический токсоплазмоз (п=150)	4	2.7	146	97.3	-	-	-	31	100	31

46

Группы больных	Диагностические иммунологические тесты
	Общие /g£		Неспецифические G4A/
	n	%	n	%
Серопозитивные женщины (n=244)	60	24.6	26	10.7
Серонегативные женщины (п=100)	11	11	-	-
Острый (подострый) токсо­плазмоз (п=30)	7/снижение у 6	23,3/85,7	-	-
Хронический токсоплазмоз (п=150)	38/ снижение у 16	25,3/42 Д	26	17.3

Группы больных	Диагностические иммунологические тесты
	ИФА
	на токсоплазмоз							снуху	на хламидии
					^HKHvearaHpyq		на кра<
	/0	п«	0	/0	n	/0	n	/0	n	/0
	22.5	91 7gA/+/30	5	37.3 67.13 2.9	8/8	3.3/+ 100	2/	0.8/+ 50	67/ 27(+)	27.5/ 40.5+
(JipOIXBH- тивные
			5	5.0					52/ 28	52/ 53.9+
жншны (nplOO)
Острый (гкдхлрый)	6.7	25 IgM+6 IgM+IgG/ 19		83.3 24.07 6.0					1/ К+)	3.3/ 100+
моз(п=30)
Хрсничэ- СЮЙ		51 /gG+/32 IgG+IgM /+19		34.0 62.83 7.2	w,	5.3/+ 100	2/	1.3/+ 50
моз(п=150)

4.2. ДИАГНОСТИКА ТОКСОПЛАЗМОЗА 4.2.1. Иммунологические исследования

Больные проходили иммунологические исследования:на токсоплазмоз: а) реакцию связывания комплемента (РСК) с су-

47

хим токсоплазменным диагностикумом, г. Одесса - всем боль­ным; б) внутрикожную пробу с токсоплазмином - у 82-х больных; в) твердофазный иммуноферментный анализ (тИФА) с использо­ванием финской тест-системы "Labsystems", Г.Хельсинки - у 96 больных (таблица 2).