Geum.ru

Предисловие

Вид материалаДокументы

Содержание


Современная теория возникновенияродовой деятельности и роль биологически активных веществ в ее регуляции
Подобный материал:
1   2   3   4   5   6   7   8   9   10
^

СОВРЕМЕННАЯ ТЕОРИЯ ВОЗНИКНОВЕНИЯРОДОВОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ И РОЛЬ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ В ЕЕ РЕГУЛЯЦИИ


Физиологическая сущность родов заключается в изгнании плода и элементов плодного яйца за пределы материнского организма после окончания цикла его утробного развития.

Следовательно, роды как физиологический процесс тесно связаны с циклом развития плода и, как будет показано ниже, в значительной степени им определяются.

Матка человека и животных относится к органам, функция которых зависит от гормональной функции яичников, имеющих, в свою очередь, сложную систему регуляции. Если матка и другие отделы половых органов лишаются влияния половых гормонов, они подвергаются в значительной степени морфологической регрессии и функциональному покою.

Циклические изменения в яичнике уже вскоре после овуляции, когда начинает проявляться функция желтого тела, сопровождаются нарастающим подавлением моторной функции матки, что создает одну из основных предпосылок для создания благоприятных условий нидации оплодотворенного яйца в пределах эндометрия. С момента физического соприкосновения оплодотворенного яйца нейро-гуморальные стимулы, поступающие в организм матери из места развивающегося эмбриона, вызывают проявления комплекса морфологических, биохимических и нервно-психических реакций, сущность которых заключается в создании оптимальных условий для развития зародыша.

С момента зачатия (нидации) возникает подавление сократительной функции мышц тела матки, снижение тонуса, спонтанной возбудимости, фармакологической реактивности и повышение растяжимости мышечных структур при значительном усилении запирательной функции шейки матки, обеспечивающей оптимальные условия для увеличения ее объема, иногда превышающего нормальные в 1,5–3 раза. Только у некоторых женщин может сохраняться более высокая возбудимость матки в первые 2–3 месяца наступившей беременности, соответствующая ритму возбудимости этого органа в межменструальном периоде, что даже может проявляться различными клиническими формами патологического течения беременности. Однако это в большей степени характеризует не физиологическое, а патологическое течение беременности.

Рассматривая роды как последственно детерминированный процесс, возникает вопрос, один или многие факторы включают на определенных этапах развития беременности сократительную функцию матки, которая заканчивается плодоизгнанием. С точки зрения причинной зависимости, возникновение нового состояния в организме женщины — процесса родов, многопричинность этого явления кажется мало обоснованной. Физиологический анализ возникновения сократительной функции матки в родах дает нам основание считать, что само сокращение мышечных клеток миометрия в родах не является новым феноменом для этого органа, а характеризуется восстановлением временно подавленного факторами беременности естественного свойства этих структур. Эта точка зрения уже не предусматривает самого термина — «пусковой механизм родов», так как расторможение сократительной функции клеток миометрия охватывает поэтапное, ступенчатое, постепенное снятие (подавление) факторов торможения и восстановление естественной его функции.

Сокращение матки в родах в качественном и количественном отношении значительно отличается от таковых в состоянии вне беременности, когда нет четкого ритма сокращений и их сила недостаточна для быстрого преодоления запирательной функции шейки матки. В родах наблюдается высокая степень возбудимости нервно-мышечного аппарата матки не только спонтанной, но и индуцированной некоторыми препаратами (эстрогенами и клеточными гормонами), нервно-психическими влияниями самой роженицы, а также повышается фармакологическая реактивность к препаратам утеротономоторного действия. Характерной особенностью физиологических родов является закономерное нарастание динамики сокращения матки и раскрытия ее шейки с очень четкой спонтанной ауторегуляцией этого процесса.

Роды — это процесс спонтанно возникших сокращений мышечных структур матки с саморегулирующей системой этой функции, происходят на базе морфологической, биофизической и биохимической готовности органа к развитию этого процесса, который определяется фетоплацентарным комплексом, то есть влиянием плода, плаценты и, по-видимому, других эмбриональных элементов (околоплодная среда и оболочки). Только адекватность реакций — материнский организм <=> фетоплацентарный комплекс создают необходимые условия для развития зародыша и возникновения родов к моменту окончания его цикла развития.

При нарушении правильных взаимоотношений между этими Функциональными системами нередко возникают в фетоплацентарном комплексе различные по своим последствиям изменения, которые на отдельных стадиях их возникновения приводят к реакции отторжения или полной инертности матки. Реакция отторжения имеет большой биологический смысл, заключающийся в защите вида от рождения потомства с дефектами его морфологических и функциональных систем.

В настоящее время накоплено значительное число фактов, анализ которых дает возможность исследователям создавать биологические модели сокращения матки у животных, близкие по реакциям половых органов на многие биологически активные раздражители к реакциям человека, которые могут, в пределах допустимых аналогий, создать определенное представление о механизмах, обеспечивающих развитие беременности и родов — конечной стадии этого процесса. Ниже мы кратко изложим роль отдельных факторов в растормаживании сократительной функции мышечных клеток ко времени родов и возможных механизмов их комплексного влияния на матку в динамике развития родов.

Половые гормоны в развитии родов. Мы отметили выше, что ко времени возникновения беременности, а точнее уже в предымплантационном периоде сократительная функция матки в значительной степени подавлена в связи с изменением соотношения половых гормонов в сторону повышения синтеза прогестерона. Этот феномен выявлен более 40 лет тому назад Огино и Кнаусом и был использован в клинике.

Было установлено, что заряд цитоплазматической мембраны клеток миометрия находится в пределах 50 мв и имеет видовые различия.

Воздействие на миометрий прогестероном приводит к смещению электрического потенциала цитоплазматических мембран до 65 мв и выше и стабилизации трансмембранного транспорта ионов.

Клетки при таком состоянии значительно изменяют порог чувствительности к синаптической передаче раздражения и прерывают распространение возбуждения на соседние клеточные структуры. Мышечные клетки миометрия становятся малочувствительны к механическим раздражителям со стороны плода, изменениям кровенаполнения маточных сосудов и мышечных органов брюшной полости; физическим, гормональным (окситоцин) и фармакологическим стимуляторам. Так как источником прогестерона является плацента, то было показано, что миометрий на стороне плаценты блокирован в большей степени, чем на внеплацентарных участках, что укрепляло еще в большей степени теорию о прогестероновом блоке миометрия беременных (Csapo). В матке, в динамике развития беременности, происходит значительная перестройка морфологических структур и накопление веществ, обеспечивающих биоэнергетические процессы при возникновении сокращения (гликоген, АТФ, АДФ, КФ, ферментные белки), электролиты, витамины, микроэлементы и биологически активные вещества (серотонин, катехоламины и др.). Увеличивается содержание сократительныхбелков. Матка становится своеобразным аккумулятором соединений,которые обеспечивают наиболее оптимальные условия пластических процессов зародыша, а с наступлением родов — энергетические затраты сократительной функции мышечных клеток. Однакоэтого недостаточно для растормаживания сократительной функциимиометрия беременной. Только эстрогенные гормоны способны конкурентно снять прогестероновую блокаду миометрия и восстановить сокращение мышечных клеток матки.

Ко времени возникновения родов и в динамике их развития в крови женщин увеличивается содержание эстрогенов, что, несомненно, может быть поставлено в связь с родовым процессом. Вне беременности яичник синтезирует в период максимальной активности около 100–150 мкг эстрогенов в сутки (фолликулиновая фаза) и около 20 мг прогестерона на высоте функциональной активности желтого тела. В динамике развития беременности значительно возрастает содержание эстрогенов и прогестерона в крови (Janno-nе, 1968; Knapstein, 1970; Персианинов Л. С. и соавт., 1973; Ильин И. В. и соавт., 1972; Мануйлова И. А. и соавт., 1973, и др.). В настоящее время имеются сообщения о содержании половых гормонов в крови рожениц с анализом зависимости полученных показателей от характера и длительности родов. В этом отношении заслуживает большого внимания исследования, проведенные Персианиновым Л. С. и большой группой его сотрудников (Ильин И. В., Мануилова И. А., Баграмян Э. Р., Бархатова Т. П., Донскова Л. В., Орлова В. Г. и др.).

Для этих целей был использован метод конкурентного связывания белка с меченным С14 гормоном с последующим определением степени радиоактивности связанных и свободных его форм, а также метод спектрофлюориметрического исследования выделенных из крови стероидов модифицированным методом Brawn.

В начале первого периода родов общее содержание эстрогенов в периферической крови составляет 16,9 ± 1,1 мкг/100 мл плазмы, к концу родов достигает 20,64 мкг/100 мл. Фракционный состав эстрогенов в родах также подвергается некоторому изменению. В конце беременности содержание в плазме эстриола составляет 13,0 ± 1,04 мкг/100 мл плазмы, к концу родов этот показатель уменьшается до 9,0+0,34 мкг/100 мл, а по данным Мануиловой И. А. и соавторов — остается высоким — 14,2 ± 1,1 мкг/100 мл. Фракция эстрадиола увеличивается на 46%, эстрона — на 18% (Донскова Л. В., 1973). Было также показано, что общее содержание эстрогенов у повторно родящих женщин выше (26,67 ± 3,14) по сравнению с первородящими (18,23 ± 2,16), что может иметь связь с продолжительностью и интенсивностью родовой деятельности.

Изучая поглощение эстрадиола—17β, меченного тритием, Тchernitchin (1973) показал, что в матке интенсивно фиксируется радиоактивный эстрогенный гормон в ядерном веществе всех клеток, кроме эозинофильных. Связывающая система 8S—5S, по мнению автора, является основной системой, осуществляющей истинный эффект роста, индуцируемого эстрогенами.

Особый интерес вызывают исследования содержания в крови прогестерона, которому, как мы указывали выше, принадлежит роль блокирующего сокращение матки гормона. Освобождение его из тканей матки к началу родов является основным фактором растормаживания миометрия и включения в цепь стимуляции сокращения мышечных клеток других гуморальных биологически активных соединений.

Персианиновым Л. С. и соавторами (1972) было показано, что по мере развития родов уровень содержания прогестерона закономерно снижается. Так, в начале первого периода родов среднее содержание прогестерона в крови составляло 134 нг/мл (колебания в пределах 76–200 нг/мл), во втором — 77 нг/мл (колебания — 60–140 нг/мл) и в третьем периоде — 59 нг/мл (колебания — 50–100 нг/мл).

Наблюдается значительная вариабельность показателей у отдельных рожениц, хотя общая закономерность снижения содержания прогестерона в крови статистически достоверна. Авторы отмечают, что имеется прямая зависимость между динамикой падения содержания прогестерона в крови и открытием шейки матки. Также показано, что чем быстрее период изгнания, тем ниже уровень прогестерона в крови. Высокие уровни прогестерона в крови были выявлены у рожениц с длительным течением родов.

Однако многие другие авторы не получили столь выраженной закономерности в отношении этих гормонов в рядах, что может указывать на различие точности методик исследования, времени забора крови в родах и числа обследованных рожениц. Кроме того, содержание половых гормонов в крови зависит от активности метаболизма их в печени и уровня экскреции с мочой. Достоверно известно, что чем выше содержание эстрогенов в крови, при нормальной реакции к ним «органов мишеней», тем более высоким будет ответ эффекторного органа на их действие. В родах это должно означать увеличение сократительной функции матки и усиление биоэнергетических процессов. Уменьшение содержания прогестерона в крови может являться косвенным признаком освобождения организма матери (плаценты, матки) от этого гормона и растормаживания моторной функции миометрия. Причем плод и плацента ответственны за синтез половых гормонов, а синтез прогестерона находится в непосредственной и исключительной зависимости от плода. Следовательно, снижение уровня прогестерона в крови, а возможно,и степень растормаживания функции миометрия в родах может, а возможно, и определяется состоянием эндокринной системы плода.

Если считать теоретически доказанным, что возникновение, а точнее восстановление, сократительной функции матки ко времени родов находится в зависимости от снятия ингибирующего эту функцию тканевого прогестерона на фоне нарастания в миометрии и крови содержания эстрогенов, то дальнейшее превращение возникших сокращений в родовые схватки должно определяться влиянием других биологически активных соединений, специфически действующих на этот орган. Многие гуморальные факторы проявляют свое действие опосредованно через нервнорефлекторные механизмы и функциональные системы, рассмотрение степени участия некоторых из них является целесообразным. Ниже дан их краткий анализ.

Роль других гормональных факторов (окситоцин, простагландин, катехоламины) и биологически активных веществ (серотонин, ацетилхолин, гистамин, кинины) в родовой деятельности. В настоящее время опубликовано большое число исследований о специфическом действии гуморальных факторов на матку, а также биологически активных соединений общего действия, накопление которых в организме беременных в предродовом и родовом периодах значительно увеличивается в крови, моче, беременной матке и других биологических средах. Априорно можно полагать, что стимуляция синтеза или освобождение органов и тканей от некоторых из этих соединений к началу родов и в динамике их развития может иметь отношение к обеспечению некоторых физиологических реакций организма женщины в процессе родового акта.

Окситоцин. До недавнего времени полагали, что окситоцин (по гречески — быстрое рождение) является единственным гормоном, который осуществляет пусковые механизмы родов и регулирует их течение. В крови рожениц выявлена ферментная система — окситоциназа, активность которой определяет концентрацию гормона. Так как эстрогены повышают эффект действия окситоцина, некоторые авторы (Николаев А. П. и др.) полагали, что этот механизм определяется блокированием активности фермента. Последние данные указывают, что активность окситоциназы крови до, во время и после родов не подвергается существенным изменениям (Vor-herr, 1968), что вызывает сомнение о существенной роли этого фермента крови в регуляции уровня активного окситоцина, осуществляющего развитие родовой деятельности (фиксированного в матке). Определение уровня окситоцина в плазме крови во время беременности и родов, проведенное у 285 женщин (радиоиммунологический метод), показало (Kumaresan и соавт., 1973), что содержание окситоцина в ранние сроки беременности (4 недели) составляло 66 ± 17 мкед/мл с постепенным увеличением его уровня с 29-й недели до родов. К 40-й неделе содержание окситоцина увеличилось до 165 ± 14 мкед/мл, а в родах до 181 ± 10 мкед/мл. У 16 рожениц кровь исследовали за 10 минут до рождения плода. Содержание окситоцина составило 207 ± 30 мкед/мл. В крови пуповины его уровень был ниже показателей материнской крови. Наряду с этим Vorherr (1973) при определении содержания окситоцина в крови беременных и рожениц (биологический метод) не выявил отчетливо определяемых концентраций гормона (менее 1 мкед/мл), в то время как при родовызывании окситоцином его содержание удерживается на уровне 10–30 мкед/мл. Автор приходит к парадоксальному выводу, что окситоцин не имеет значения в возникновении и поддержании родовой деятельности. Противоречивость данных, полученных отдельными авторами, по-видимому, связана с несовершенством методик количественного определения этого гормона, что диктует необходимость дальнейших исследований.

Введение больших доз окситоцина роженицам приводит к перевозбуждению матки, удлинению продолжительности родов, увеличению риска для плода, частоты кровотечений в последовом и раннем послеродовом периоде, а также оперативных вмешательств (Petrescu, 1973).

Как видно, пока мало последовательно и достаточно убедительно проведенных исследований уровней окситоцина в крови беременных и рожениц в динамике родовой деятельности.

Мы уже отметили выше, что клетки миометрия автоматически осуществляют генерацию импульсов для их сокращения. Усиление или торможение сокращения клеток осуществляется через систему рецепторов клеточных мембран: α-адрено-, М-холино-, серотонино- и гистаминорецепторы участвуют в стимуляции и обеспечении автоматизма этого процесса и тонического напряжения мышечных клеток, β-рецепторы оказывают торможение этих процессов. Возбуждающее действие окситоцина, вызывающее сокращение миометрия, может находиться на уровне стимуляции α-адренорецепторов. При возбуждении β-адренорецепторов матки изадрином предупреждается и снимается эффект окситоцина. Механизм метилэргометрина имеет аналогичный механизм (Кудрин А. Н. и соавт., 1973). Следовательно, местом приложения стимулирующего действия окситоцина является мембрана мышечной клетки, поляризация которой снижается под его действием до оптимальных пределов, обеспечивающих спонтанную возбудимость и сокращение. Эффект действия окситоцина снижается после действия прогестерона, что, по мнению Csapo (1961), обусловлено связыванием Ca++ прогестероном. Следовательно, и это биологическое соединение утеромоторного действия находится в непосредственной зависимости от соотношения: эстроген <=> прогестерон <=> кальций.

Простагландины. За сравнительно небольшой промежуток времени (с 1964 г.), когда было осуществлено благодаря биосинтезу in vitro выделение чистого простагландина, а в дальнейшем его лабораторный синтез, появилось большое число исследований по механизму его действия и физиологической роли в организме человека и животных. В настоящее время выделено 4 больших группы простагландинов, обозначаемых буквами Е, F, А, В. Число позади буквы означает количество двойных связей в молекуле простагландина. Простагландин F является аналогом простагландина Е. Эти оба соединения оказывают высокоэффективное действие на тонус и моторную функцию беременной и небеременной матки in vitro и in vivo, а также гладких мышц других органов, кроме сосудов. Простагландины оказывают вазодилатацию и снижают кровяное давление, за исключением простагландина F, который вызывает периферическую веноконстрикцию.

Простагландины проявляют физиологический эффект в очень малых концентрациях (in vitro 0,01 нг/мл, a in vivo 10 нг/кг), вырабатываются многими тканями, вследствие чего их относят к клеточным гормонам.

С наступлением спонтанной родовой деятельности был обнаружен простагландин F2α, концентрация которого увеличивалась с нарастанием родовой деятельности. Причем была установлена четкая корреляция между концентрацией простагландина в крови матери и сокращением матки. Концентрация простагландина повышалась непосредственно перед схваткой, достигала высшего предела во время схватки и падала после нее; в период между схватками не обнаруживалась (Karim, 1968). Высокие цифры простагландина определяются в околоплодных водах только в процессе родовой деятельности. Такое же состояние выявлено и в отношении серотонина.

Начиная с 1968 г., простагландин начали впервые применять в клинике для родовозбуждения и усиления родовой деятельности при ее слабости (Karim, 1968; Bygdemann и др., 1968, 1970; Embe-rey, Morrison, 1968; Emberey, 1969). К настоящему времени имеется большое число сообщений об успешном применении простагландина Е и F для родовозбуждения и усиления родовой деятельности, что указывает на важную роль этого гормона в возникновении стимуляции родовой деятельности. В предыдущих разделах нами было показано, что сокращение мышечных клеток сопряжено обязательным высвобождением ионизированного Са из цитоллазмы, пассивного, активного его транспорта из внешней среды внутрь клетки, перераспределение в мембранозных структурах органелл, с последующим включением в комплекс сократительных белков. Если считать доказанным, что прогестерон блокирует сокращение клеток миометрия путем связывания Са++ в цитоплазме или в мембранах органелл клеток, то простагландин должен разрушать комплекс — прогестерон + Са++ + рецепторный белок. Внутри- клеточная система разблокирования кальция является лишь частью системы транспорта этого элемента между клеткой и внеклеточной средой, которая связана со всей сложной организацией ее функции. Для изменения биофизических свойств актомиозина (сокращение <=> расслабление) необходимо взрывоподобное накопление ионизированного Са, содержание которого превышает состояния физиологического покоя в десятки и даже сотни раз. Надо полагать, что только при оптимальных соотношениях в клетке прогестерона и простагландина возможна реакция растормаживания сокращения клетки. После введения простагландина беременным с целью родовозбуждения имеет место латентный период, продолжительность которого находится в пределах 6–18 часов в зависимости от метода введения. В течение этого времени создаются необходимые условия для восстановления спонтанной возбудимости и сократительной функции клетки. Эта крайне упрощенная схема отражает только одну из основных сторон очень сложного механизма регуляции функции сокращения мышечных клеток матки. В естественных условиях развития родовой деятельности в формировании сократительной функции миометрия участвуют многие другие соединения и физиологические системы, обеспечивающие не только процесс рождения плода, но и его физиологическое состояние.

Как видно из представленных выше данных, не один гормон, как полагали до недавнего времени (окситоцин), а два гормона (окситоцин и простагландин) участвуют в стимуляции пусковых механизмов родовой деятельности, изменяя функцию цитоплазматических мембран мышечных клеток в направлении появления потенциалов действия и саморегулирующей системы их сокращения. Вне беременности механизм действия простагландина объясняют его лютеолитическими свойствами (Pharris и др., 1968, 1969), что подтверждается морфофизио-химическими исследованиями (Oshima и соавт., 1973).