Лікарських засобів

Вид материала

Документы

Содержание С. difficile 1.3.6. Похідні нітрофуранУ Органи дихання Гематологічні реакції Алергічні реакції

Подобный материал:

• Тематичний план лекцій з дисципліни „Контроль якості лікарських засобів для студентів, 11.5kb.
• Закону України «Про лікарські засоби», 269.92kb.
• Міністерство охорони здоров'я україни наказ від 31 грудня 2003 року №637 Про затвердження, 21.95kb.
• Шановні колеги !, 48.62kb.
• Нізацію виконання абзацу 1 пункту 4 Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарських, 109.59kb.
• Контактна інформація що до посадових осіб Державної інспекції з контролю якості лікарських, 23.48kb.
• Перелік лабораторій, які уповноважені Центром на проведення контролю якості та/або, 8.93kb.
• Настанова лікарські засоби належна виробнича практика ст-н мозу 42 0: 2010 передмова, 4997.42kb.
• Порядок проведення перевірки виробництва лікарських засобів, що подаються на державну, 142.39kb.
• Державна інспекція з контролю якості лікарських засобів моз україни, 20.61kb.

Фармакокінетика. Після прийому всередину швидко і практично повністю всмоктуються з ШКТ, біодоступність складає 80-100%. Їжа не впливає на їх всмоктування. ЛЗ трохи зв'язуються білками плазми, мають великий об'єм розподілу, добре проникають в рідини і тканини організму, в СМР, тканину мозку, грудне молоко, проходять плацентарний бар'єр. Концентрації нітроімідазолів в різних тканинах і рідинах організму досягають 70-90% від сироваткових. У СМР, залежно від стану оболонок мозку, визначається 40-80% і вище від концентрації в крові. ЛЗ створюють високі концентрації в тканині мозку, що істотно відрізняє цю групу від більшості інших антимікробних ЛЗ і має важливе значення для лікування абсцесів мозку (часто змішаної аероб-анаеробної етіології) і уражень тканини мозку при позакишковому амебіазі. ЛЗ достатньо добре всмоктуються в кров при ректальному введенні. Максимальні концентрації при інтравагінальному введенні в крові складають близько 50% від спостережуваних при прийомі всередину. При зовнішньому застосуванні у вигляді мазевих форм нітроімідазоли всмоктуються погано.

Нітроімідазоли біотрансформуються в печінці з утворенням активних і неактивних метаболітів. Активними метаболітами є гідроксипохідні, які характеризуються меншою антианаеробною і антипротозойною активністю. Відмічається синергізм початкового ЛЗ і його метаболітів.

Нітроімідазоли поволі виводяться з організму. Т½ залежно від ЛЗ коливається від 6-10 до 20 годин, різко подовжуючись у новонароджених (іноді до 25 годин). Повільне виведення частково пов'язане з реабсорбцією в ниркових канальцях. При нирковій недостатності Т½ нітроімідазолів практично не змінюється. З сечею виводиться 60-85% від прийнятої дози, переважно у вигляді метаболітів. При повторному застосуванні може спостерігатися кумуляція ЛЗ в організмі.

Резистентність. У мікроорганізмів може вироблятися стійкість до нітроімідазолів, що пов'язано із зниженням активності нітроредуктаз мікробної клітини і відповідно із зниженням ступеня внутрішньоклітинної трансформації ЛЗ, а також з порушенням транспортних систем клітини, що в даний час не є клінічно значущою проблемою, незважаючи на тривале використання цих ЛЗ в клінічній практиці. Слід враховувати розвиток стійкості у Н. pylori, що має велике значення в патогенезі хвороби виразки (інфекції шлунку і дванадцятипалої кишки).

Місце в антимікробній терапії. Нітроімідазоли є важливими засобами для лікування анаеробної і змішаної аероб-анаеробної інфекції, включаючи терапію важких генералізованних форм і інфекцію ЦНС. Системна дія досягається при комбінованій терапії з іншими ЛЗ, активними відносно бактерій аеробів. Нітроімідазоли добре поєднуються з ЛЗ інших фармакологічних груп: антибактеріальними, антимікотиками, противірусними. Розроблені ефективні лікарські форми нітроімідазолів для місцевого застосування. При важких аероб-анаеробних інфекціях показане парентеральне застосування ЛЗ або використовування схем ступінчастої терапії.

У зв'язку з високою активністю відносно клостридій нітроімідазоли показані для лікування псевдомембранозного коліту ( С. difficile) і некротичного коліту (С. perfringens).

Нітроімідазоли застосовуються для лікування бактерійних вагінозів, викликаних, зокрема, облігатними анаеробами і мікроаерофілом G. vaginalis, а також деяких форм місцевої гнійної інфекції (рожеві вугрі, себорейна екзема, дерматити, в т.ч. періоральний), в етіології яких має значення анаеробна флора.

Нітроімідазоли широко застосовуються при протозойних захворюваннях: трихомонадна інфекція, амебіаз (менш ефективні при безсимптомних формах амебної дизентерії і цистоносійстві, оскільки добре всмоктуються і не створюють необхідної при цих формах концентрації в просвіті кишечника), гострі і хронічні форми лямбліозу і балантидіазу.

Метронідазол, орнідазол, тінідазол застосовуються за широкими показаннями при анаеробних і протозойних інфекціях, в комбінованій терапії хвороби виразки шлунку і дванадцятипалої кишки, викликаних Н. pylori.

Крім того, метронідазол застосовують як радіосенсибілізуючий засіб при радіаційній терапії пухлин і при драгункульозі (ришта) для зняття запальної реакції навколо виразок.

Німоразол і секнідазол - рекомендуються головним чином для лікування протозойних інфекцій, в першу чергу, трихомоніазу.

Як профілактичний засіб нітроімідазоли використовують при ризику розвитку анаеробної інфекції під час хірургічного втручання на черевній порожнині, у ділянці малого тазу, в колоректальній ділянці і в ротовій порожнині.

Протипоказання. Гіперчутливість (звичайно, перехресна до всіх нітроімідазолів).

Особливості застосування. Нітроімідазоли протипоказані в першому триместрі вагітності; у другому і третьому триместрах їх застосування допустиме за життєвими показаннями при відсутності безпечнішої альтернативи.

На час терапії нітроімідазолами грудне вигодовування слід відмінити.

Необхідно враховувати можливість кумуляції ЛЗ у новонароджених й у дітей раннього віку, що пов'язано з повільнішим виведенням.

У разі порушення функції печінки і її метаболічної активності у осіб літнього віку, слід зменшити дозу ЛЗ.

Необхідно з обережністю застосовувати у хворих з органічними захворюваннями ЦНС і за наявності судом в анамнезі. Нітроімідазоли нейротоксичні, що необхідно враховувати при комбінованому застосуванні з фторхінолонами.

Враховуючи ризик розвитку лейкопенії і нейтропенії, застосовувати з обережністю при захворюваннях кровотворної системи.

Взаємодії.

Небажані поєднання:

• непрямі антикоагулянти: посилення їх ефекту;
  
• індуктори мікросомальних ферментів (фенобарбітал, рифампіцин): підвищення метаболізму нітромідазолів і зниження їх активності;
  
• інгібітори мікросомальних ферментів (циметидин): підвищення активності і збільшення ризику небажаних реакцій;
  
• алкоголь: більшість нітроімідазолів несумісна з алкоголем, оскільки інгібують активність ферменту альдегіддегідрогенази і можуть викликати дисульфірамоподібні реакції: спазми в животі, нудоту, блювоту, головний біль, прилив крові до обличчя, серцебиття, відчуття страху, озноб.
  

Нітроімідазоли можна комбінувати з іншими протиінфекційними засобами для дії на аероб-анаеробну асоціацію мікробів.

Побічні ефекти.

Нітроімідазоли малотоксичні, але все ж таки їх застосування може супроводжуватися деякими ПЕ.

• ШКТ - сухість і неприємні відчуття в роті, порушення смаку, запальна реакція з боку навколозубних тканин, кандидоз порожнини рота, нудота, блювота, анорексія, порушення нормальної мікрофлори кишечника з розвитком кандидозу;
  
• кровотворна система - лейкопенія, нейтропенія;
  
• ЦНС - головний біль, запаморочення, порушення сну (часто), порушення координації рухів, судоми (рідко) і подразнення периферичних нервів (відчуття печіння, оніміння кінцівок);
  
• флебіт, тромбофлебіт (після в/в введення);
  
• шкірно-алергічні - висип, шкірне свербіння;
  
• фотодерматит (при зовнішньому застосуванні);
  
• при інтравагінальному застосуванні - свербіння, печіння в піхві, набряк вульви, поява або посилення виділень;
  
• забарвлення сечі в темний колір за рахунок властивостей метаболітів.
  

1.3.5. ДИамінопірИмідИни

Похідні диамінопіримідину - синтетичні антимікробні ЛЗ. В Україні зареєстровані два - піриметамін і триметоприм.

Диамінопіримідини застосовуються для лікування бактерійних або протозойних інфекцій. Значення вищеназваних ЛЗ для лікування інфекцій в монотерапії обмежене.

Враховуючи особливості механізму дії, диамінопіримідини успішно використовуються в комбінованій терапії як потенціатори дії сульфаніламідів (за принципом “подвійної” мішені) у фіксованих лікарських формах.

Диамінопіримідини можуть також потенціювати активність антимікробних ЛЗ інших класів: найбільше значення для медичної практики має потенціювання дії рифампіцину, дапсону і протималярійних ЛЗ.

Антимікробна активність. Диамінопіримідини характеризуються широким антимікробним спектром, активні відносно грампозитивних і грамнегативних бактерій аеробів, простих: пневмоцист (найбільша активність), токсоплазм, плазмодіїв малярії. Піриметамін найбільш активний відносно простих, головним чином плазмодіїв малярії.

Механізм дії. Диамінопіримідини вибірково інгібують в мікробній клітині фермент редуктазу дигідрофолієвої кислоти (дигідрофолатредуктазу), який каталізує процес біосинтезу тетрагідрофолієвої кислоти. Зниження біосинтезу тетрагідрофолієвої кислоти обмежує надалі синтез пуринових і піримідинових основ і забезпечує лише бактеріостатичний ефект.

Піриметамін більш активний відносно редуктази дигідрофолієвої кислоти простих - плазмодіїв малярії, токсоплазм, лейшманій, а триметоприм є активнішим інгібітором ферментів бактерій.

Редуктази дигідрофолієвої кислоти клітин людини слабко чутливі до похідних диамінопіримідину, і для пригнічення активності ферменту необхідна тривала дія високих концентрацій, які не досягаються при застосуванні терапевтичних доз ЛЗ.

Диамінопіримідини впливають як на безстатеві, так і на тканинні форми плазмодіїв, ушкоджують гамонти всіх видів плазмодіїв, можуть блокувати спорогенез в організмі комара, діють на джгутикові форми лейшманій.

Фармакокінетика. Диамінопіримідини добре всмоктуються з ШКТ при прийомі всередину, характеризуються високою біодоступністю, добре проникають до органів, тканин, в біологічні рідини, проходять гістогематичні бар'єри, проникають в грудне молоко, метаболізуються в печінці, виводяться переважно нирками.

Резистентність. Стійкість до диамінопіримідинів у мікроорганізмів (бактерій і простих) розвивається досить швидко.

Місце в антимікробній терапії. Диамінопіримідини в монотерапії застосовуються обмежено. Їх застосування визначається переважною активністю (антимікробною або антипротозойною) і особливостями фармакокінетики.

Піриметамін застосовується для лікування і профілактики малярії і для лікування токсоплазмозу, проте при протозойних інфекціях диамінопіримідини рекомендується поєднувати з сульфаніламідами.

Диамінопіримідини застосовуються в комбінації (частіше у фіксованих лікарських формах) з іншими антимікробними ЛЗ:

• з сульфаніламідами - для лікування бактерійних інфекцій, лікарсько-стійкої малярії, пневмоцистної пневмонії,
  
• з дапсоном - для лікування пневмоцистної пневмонії;
  
• з рифампіцином - для запобігання розвитку стійкості до рифампіцину, в першу чергу, у стафілококів і туберкульозної палички.
  

Протипоказання: гіперчутливість; вагітність, годування грудьми; застосування у дітей до трьох місяців; захворювання кровотворної системи; порушення функції нирок.

Особливості застосування. Гіперчутливість є перехресною до всіх диамінопіримідинів.

Під час лікування рекомендується приймати препарати фолієвої кислоти, вітамін В_12, велику кількість рідини. Лейкопенія і цитопенія, до яких може привести застосування диамінопіримідинів, підвищують ризик розвитку інфекцій, уповільнюючи загоєння раневих поверхонь, сприяють появі кровоточивості ясен. Необхідно контролювати появу висипу, ангіни, блідості шкірних покривів, глоситуа, пурпури. З обережністю призначати спільно з ЛЗ, які пригнічують кровотворення.

При порушенні функції нирок і щитовидної залози слід застосовувати з обережністю, оскільки можливе ще більше їх порушення.

За дією на плід ЛЗ відноситься до категорії С (за класифікацією FDA): застосування цих ЛЗ при вагітності не рекомендується; за винятком лікування токсоплазмозу, профілактики і лікування пневмоцистної пневмонії у пацієнтів групи ризику (імунодефіцит, ВІЛ-інфіковані, пацієнти зі СНІДом).

На період застосування ЛЗ грудне вигодовування слід відмінити.

Заборонено призначати дітям до трьох місяців, що пов'язано з ризиком гематологічних порушень; винятком є застосування у новонароджених для лікування токсоплазмозу, профілактики і лікування пневмоцистної пневмонії (у ВІЛ-інфікованих матерів, хворих на СНІД, при інших іммунодефіцитних станах). У цих випадках диамінопіримідини слід призначати в комбінованій терапії з сульфаніламідами.

З обережністю застосовувати за наявності в анамнезі судом.

Взаємодії.

Диамінопіримідини підвищують ризик антикоагулянтної активності варфарину; мієлосупресії при застосуванні з антифолієвими ЛЗ і цитостатиками (даунорубіцином, цитозин-арабінозидом); нефротоксичної дії при одночасному застосуванні з циклоспорином; судомних реакцій (особливо у дітей) при захворюваннях ЦНС, на фоні лейкопенії, при поєднанні з метотрексатом. Негативні взаємодії найбільш характерні для піриметаміну в порівнянні з триметопримом.

Диамінопіримідини підвищують антимікробну активність сульфаніламідних і протималярійних ЛЗ.

Побічні ефекти.

Шкірно-алергічні: висип, свербіння;

гематологічні: анемія мегалобластна і фолієводефіцитна, лейкопенія, цитопенія, агранулоцитоз й ін.;

• ШКТ: біль в животі, нудота, блювота, діарея, атрофічний глосит й ін.;
  
• ЦНС: млявість, головний біль, лихоманка, поліневрити;
  
• сечовивідна система: кристалурія, особливо при кислій реакції сечі або при тривалому застосуванні високих доз ЛЗ;
  
• органи дихання (дуже рідко): легеневі інфільтрати типу алергічного або еозинофільного альвеоліту (перші симптоми - кашель, задишка).
  

1.3.6. Похідні нітрофуранУ

До цієї групи сполук відносяться багато препаратів. Одні використовуються переважно як антисептики для зовнішнього застосування (наприклад, фурацилін), інші - в основному для лікування інфекцій кишечника і сечовивідних шляхів (фуразолідон, фурадонін, фурагін).

Нітрофурани характеризуються переважно антимікробною активністю. Деякі представники цього класу мають антипротозойну і протигрибкову дію. За клінічною ефективністю нітрофурани поступаються більшості вживаних в даний час антимікробних ЛЗ, що в значній мірі пов'язане з особливостями їх фармакокінетики (ЛЗ не забезпечують тривалих терапевтичних концентрацій в органах і тканинах).

Позитивною рисою нітрофуранів є повільний розвиток стійкості до них клінічних штамів мікроорганізмів. В першу чергу, нітрофурани мають значення в медичній практиці як ЛЗ для лікування неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів і кишкових інфекцій.

Антимікробна активність.

Нітрофурани характеризуються широким антимікробним спектром дії, який включає грамнегативні (Enterobacteriaceae) і грампозитивні (Staphylococcus spp., Streptococcus spp.) бактерії, а також деякі прості (Т. vaginalis, Giardia, Lamblia).

Механізм дії.

Нітрофурани, як акцептори кисню, порушують процес клітинного дихання бактерій, інгібують біосинтез ДНК (у меншій мірі - РНК) в мікробній клітині. В процесі внутрішньоклітинної трансформації (відновлення нітрогрупи під впливом бактерійних флавопротеїнів) утворюються метаболіти нітрофуранів, які чинять цитотоксичну дію. Залежно від структури сполуки, концентрації і експозиції, ЛЗ діють бактеріостатично або бактерицидно. Цитотоксична дія нітрофуранів і порушення ними клітинного дихання обумовлює активність деяких ЛЗ у високих концентраціях (фуразолідон, ніфурател) стосовно не тільки бактерій, але і простих (лямблії, трихомонади, дизентерійна амеба).

За особливостями механізму антимікробної дії нітрофурани близькі до антисептиків, але, на відміну від останніх, нітрофурани менш токсичні і можуть застосовуватися перорально для системної дії.

Фармакокінетика.

Нітрофурани (за винятком ніфуроксазиду) досить добре всмоктуються з ШКТ; біодоступність цих ЛЗ коливається від 50 до 95%. Вони не створюють терапевтичних концентрацій в крові і тканинах, оскільки швидко виводяться з організму, головним чином, нирками. Період напіввиведення нітрофуранів знаходиться в межах 0,3-1 години. Дані ЛЗ інтенсивно метаболізуються в печінці, частково в м'язовій тканині і в стінці кишечника. Засоби, які метаболізуються в організмі у меншій мірі (нітрофурантоїн, фуразидин), містяться в сечі у високих концентраціях, забезпечуючи бактерицидну дію відносно збудників інфекцій сечовивідних шляхів. Терапевтичні концентрації в тканинах нирок при цьому досягаються не завжди, що обмежує ефективність нітрофуранів при пієлонефритах.

Після прийому всередину ряд ЛЗ (нітрофурал, фуразолідон, ніфуроксазид) створює високі концентрації у вмісті кишечника.

Нітрофурани легко проникають через гістогематичні бар'єри (плацентарний, гематолікворний, гематоенцефалічний) і в грудне молоко.

Місце в антимікробній терапії:

• інфекції сечовивідних шляхів: уретрит, цистит;
  
• кишкові інфекції бактерійної етіології: дизентерія, сальмонельоз, харчові токсикоінфекції, паратиф, шигельоз, холера;
  
• лямбліоз;
  
• кишковий амебіаз;
  
• місцева гнійна інфекція (гостра, неускладнена): інфіковані рани, кон'юнктивіт, отит;
  
• трихомоніаз: кольпіт, уретрит.
  

ЛЗ системної дії (нітрофурантоїн, фуразидин) застосовують для лікування:

• інфекцій сечовивідних шляхів бактерійної етіології, викликаних чутливими до ЛЗ штамами мікроорганізмів;
  
• трихомонадної інфекції (трихомонадні кольпіти, уретрити), як правило, в поєднанні з місцевим інтравагінальним введенням.
  

ЛЗ, створюючі терапевтичні концентрації в кишечнику (фуразолідон, ніфуроксазид, ніфурател), застосовують для лікування гострих кишкових інфекцій (дизентерії, сальмонельозу, холери й ін.); лямбліозу й амебної дизентерії.

Розчини і порошки нітрофуранів (нітрофурал, хініфурил) застосовують місцево для лікування гнійної інфекції: інфікованих і опікових ран, кон'юнктивітів, отитів, вагінітів, циститів (внутрішньопорожнинне введення, спринцювання). Для місцевої терапії використовують розчини і мазеві форми.

Нітрофурани застосовують (всередину або місцево) для профілактики інфекцій при операціях на сечовивідних шляхах, при цистоскопії, катетеризації.

Резистентність до нітрофуранів розвивається поволі, будучи перехресною тільки в межах даного класу хіміотерапевтичних речовин.

Протипоказання:

• гіперчутливість;
  
• недостатність функції нирок і печінки;
  
• дефіцит глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази;
  
• вагітність, годування грудьми;
  
• застосування у дітей першого місяця життя.
  

Особливості застосування.

При нирковій і печінковій недостатності, а також при віковому зниженні їх функцій збільшується ризик небажаних реакцій за рахунок підвищення концентрації в крові початкового ЛЗ і зниження метаболізму, у зв'язку з чим слід понизити дози.

В експерименті показана мутагенна дія нітрофуранів. Високі дози цих ЛЗ (значно перевищуючі терапевтичні) можуть пригнічувати сперматогенез, викликати затримку зростання і (досить рідко) вади розвитку плоду (клінічних досліджень щодо впливу нітрофуранів на перебіг вагітності не проводилося). Застосування нітрофуранів при вагітності (особливо в Ш триместрі), а також під час пологів не рекомендується, оскільки у плоду в цей період недостатньо розвинені ферментні системи і можливий розвиток гемолітичної анемії.

З цієї ж причини нітрофурани не слід застосовувати в період годування грудьми (ЛЗ проникають в грудне молоко) і у дітей першого місяця життя. При показаннях до застосування грудне годування слід відмінити.

Взаємодія.

Небажані поєднання:

• антациди і магнію трисилікат можуть затримувати всмоктування нітрофуранів з ШКТ;
  
• пробеніцид і сульфінпіразон, блокуючі канальцеву секрецію нирок, уповільнюють виведення нітрофуранів (знижується антимікробна дія ЛЗ в сечі) і підвищують концентрацію нітрофуранів і їх метаболітів в крові (підвищується ризик токсичних реакцій);
  
• хінолони, фторхінолони знижують антимікробну активність нітрофуранів;
  
• хлорамфенікол, ристоміцин гепатотоксичні, пригнічують кровотворення. Підвищується ризик небажаних реакцій.
  

Фуразолідон при сумісному застосуванні з алкоголем може викликати дисульфірамоподібну реакцію. Цей ЛЗ, що є інгібітором моноаміноксидази (МАО), небажано суміщати з іншими інгібіторами МАО (трициклічними антидепресантами, симпатоміметиками, тіамінвмісними харчовими продуктами), що пов'язано з ризиком розвитку гіпертонічного кризу.

Протигрибкова активність потенціюється при сумісному застосуванні нітрофуранів і ністатину.

Побічні ефекти частіше розвиваються при застосуванні нітрофуранів системної дії, зокрема, нітрофурантоїну.

Органи дихання. Гострий пневмоніт (біль в грудній клітці, озноби, кашель, підвищення температури, утруднене дихання) частіше зустрічається у хворих літнього віку. Симптоматика реєструється звичайно протягом першого тижня лікування. Гострий пневмоніт найчастіше оборотний після відміни ЛЗ. Крім того, при використовуванні нітрофуранів можливе виникнення бронхоспазма. Хронічний дифузний інтерстиціальний пневмоніт і пневмосклероз можуть розвинутися при тривалих курсах лікування (на перших етапах перебіг безсимптомний), причому можливе тривале збереження порушень функції легенів навіть після відміни нітрофурана.

Гематологічні реакції: гранулоцитопенія; лейкопенія; мегалобластична анемія; зниження агрегації тромбоцитів і підвищення кровоточивості; дуже рідко - гемолітична анемія.

Реакції з боку нервової системи. Нейротоксичні прояви (запаморочення, сонливість, головний біль, сильно виражені втомлюваність і слабкість), а також полінейропатії (оніміння, коління, печіння шкіри обличчя або в порожнині рота, периферичні полінейропатії, виражена м'язова слабкість).

Алергічні реакції. Шкірний висип і свербіння, еозинофілія, лихоманка, артралгія і міалгія, дуже рідко можливий розвиток вовчакоподібного синдрому, анафілактичного шоку.

ШКТ (виникають часто): біль, неприємні відчуття у ділянці живота; втрата апетиту, нудота, блювота; діарея; транзиторне підвищення активності трансаміназ; гепатит; холестаз.

В процесі лікування нітрофуранами можлива зміна забарвлення сечі від іржаво-жовтого до коричневого кольору, що залежить від впливу метаболітів.

З метою зменшення ПЕ при прийомі похідних нітрофурана рекомендуються блокатори гістамінових Н₁-рецепторів, вітаміни групи В, багато пити