Лікарських засобів

Вид материала

Документы

Содержание Порівняльна оцінка ряду пеніцилінів Для парентерального застосування

Подобный материал:

• Тематичний план лекцій з дисципліни „Контроль якості лікарських засобів для студентів, 11.5kb.
• Закону України «Про лікарські засоби», 269.92kb.
• Міністерство охорони здоров'я україни наказ від 31 грудня 2003 року №637 Про затвердження, 21.95kb.
• Шановні колеги !, 48.62kb.
• Нізацію виконання абзацу 1 пункту 4 Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарських, 109.59kb.
• Контактна інформація що до посадових осіб Державної інспекції з контролю якості лікарських, 23.48kb.
• Перелік лабораторій, які уповноважені Центром на проведення контролю якості та/або, 8.93kb.
• Настанова лікарські засоби належна виробнича практика ст-н мозу 42 0: 2010 передмова, 4997.42kb.
• Порядок проведення перевірки виробництва лікарських засобів, що подаються на державну, 142.39kb.
• Державна інспекція з контролю якості лікарських засобів моз україни, 20.61kb.

Порівняльна оцінка ряду пеніцилінів

Препарат	Стійкість в кислому середовищі шлунка	Всмоктуваність з ШКТ, %	Стійкість до пеніцилінази (стафілококової b-лактамази)	Спектр протимікробної дії
Грам “+”	Грам “-”
Бензилпеніцилін	-	20-30	-	+
Оксацилін	+	20-30	+	+
Ампіцилін	+	30-40	-	+	+
Карбеніцилін	-	~0	-	+	+
Тикарцилін	-	~0	-	+	+
Азлоцилін	-	~0	-	+	+

У оксациліна стійкість до пеніцилінази поєднується із стійкістю в кислому середовищі. За спектром протимікробної дії він аналогічний бензилпеніциліну. Значна частина зв'язується з білками плазми крові (>90%). Оксацилін добре проникає в різні тканини і органи. Через гематоенцефалічний бар'єр препарат не проникає. Виділяється головним чином нирками. Періодичність введення - кожні 4-6 год.

До групи препаратів, стійких до дії пеніцилінази, відноситься також нафцилін, який має високу антибактеріальну активність і проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Виділяється він в основному з жовчю, у меншій мірі - нирками. Вводять ентерально і парентерально.

Напівсинтетичні пеніциліни широкого спектру дії підрозділяються на такі групи:

1. Препарати, що не впливають на синьогнійну паличку
   

Амінопеніциліни: ампіцилін, амоксицилін.

2. Препарати, активні відносно синьогнійної палички
   

Карбоксипеніциліни: карбеніцилін, тикарцилін, карфецилін.

Уреїдопеніциліни: піперацилін, азлоцилін, мезлоцилін.

Одним з амінопеніцилінів, широко вживаних в медичній практиці, є ампіцилін. Він впливає не тільки на грампозитивні, але і на грамнегативні мікроорганізми (сальмонели, шигели, деякі штами протея, кишкову паличку, паличку Фрідлендера, паличку інфлуенци). Відносно грампозитивних бактерій він поступається за активністю бензилпеніциліну (як і всі інші напівсинтетичні пеніциліни), але перевершує оксацилін. Руйнується пеніциліназою і тому неефективний відносно пеніциліназоутворюючих стафілококів.

Фармакокінетика. Ампіцилін кислототривкий. З ШКТ всмоктується не повністю (біодоступність ~ 40%) і поволі. З білками плазми крові зв'язується в невеликій мірі (10-30%). Ампіцилін проникає в пазухи носа, перикард, накопичується в статевих органах, печінці і нирках, сечових шляхах. Виходячи з фармакокінетики препарату (накопичення його в сечі і жовчі), його застосування всередину при урогенітальних інфекціях і системних захворюваннях слід вважати методом вибору, що забезпечує стабільні концентрації антибіотика в крові. Не має нефротоксичної дії.

Через гематоенцефалічний бар'єр проникає краще, ніж оксацилін. В основному виводиться нирками. Вводять ампіцилін з інтервалом 4-8 год. Препарат малотоксичний, добре переноситься хворими.

Випускається комбінований препарат ампіокс (поєднання ампіциліну і оксациліну у співвідношенні 2:1 для парентерального введення і 1:1 у вигляді капсул).

Амоксицилін аналогічний за активністю і спектром дії ампіциліну, але абсорбується з кишечника більш повно. Завдяки меншій експозиції в кишечнику амоксицилін набагато рідше викликає диспепсичні розлади, пов'язані з дисбактеріозом, ніж ампіцилін. Вводять його тільки ентерально.

Перераховані напівсинтетичні пеніциліни широкого спектру дії, активні відносно синьогнійної палички, руйнуються пеніциліназою.

Карбеніцилін за протимікробним спектром дії схожий з ампіциліном. Відрізняється від нього тим, що активно діє на всі види протея і синьогнійну паличку (Pseudomonas aeruginosa).

У кислому середовищі шлунка препарат руйнується; всмоктується в незначній мірі, тому його вводять внутрішньом'язово і внутрішньовенно. Близько 50% препарату зв'язується з білками плазми крові. Через гематоенцефалічний бар'єр він проникає погано. Виділяється нирками (секрецією і фільтрацією) і частково печінкою. Тривалість дії 4-6 год.

Створено новий препарат - карбеніцилін інданіл натрій, кислототривкий, призначений для ентерального введення (при інфекціях сечовивідних шляхів).

Препарати карфецилін і тикарцилін аналогічні за своїми властивостями карбеніциліну. Карфецилін, на відміну від карбеніциліну, кислототривкий і вводиться всередину. Тикарцилін дещо активніше карбеніциліну, особливо стосовно впливу на синьогнійну паличку.

Антибактеріальна активність уреїдопеніцилінів схожа з такою карбок-сипеніцилінів. Відносно Klebsiella більш ефективні уреїдопеніциліни. За впливом на синьогнійну паличку препарати можна розташувати в такий ряд (по убуваючій активності): азлоцилін = піперацилін > мезлоцилін = тикарцилін > карбеніцилін.

Важливою проблемою є подолання резистентності ряду мікроорганізмів до β-лактамних антибіотиків, яка обумовлена здатністю певних штамів продукувати β-лактамази. Виходячи з цих даних, були синтезовані специфічні інгібітори β-лактамаз (клавуланова кислота, сульбактам, тазобактам), перешкоджаючі деструкції вказаної групи антибіотиків.

Клавуланова кислота - це оборотний інгібітор β-лактамаз. Вона проникає через бактерійну стінку і розташовується в періплазматичному просторі, де зв'язується з β-лактамазами грамнегативних бактерій, що знаходяться як усередині клітини, так і поза нею. Сулбактам необоротно зв'язується в бактеріях з центрами, що синтезують β-лактамази і руйнують пеніцилін, метицилін, а так само з пеніцилінзв’язуючими протеїнами кишкової палички.

Інгібітори β-лактамаз входять до складу ряду комбінованих препаратів (β-лактамні антибіотики + інгібітори β-лактамаз).

Одним з широко вживаних препаратів є аугментин (амоксицилін + клавуланова кислота, співвідношення - 2:1).

Аугментин має широкий антибактеріальний спектр, що включає продукуючі β-лактамази грампозитивні бактерії (стафілококи і більшість стрептококів, зокрема ентерококи) і грамнегативні бактерії (N. gonorrhoeae, V. meningitidis, N. influence, Gardenella vaginalis, Bordefella pertussis, E. coli, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, Salmonella). Висока ефективність відмічена відносно багатьох штамів анаеробних бактерій, що продукують β-лактамази.

У разі неважкої інфекції призначають по 250 міліграм кожні 8 годин, а при важких формах - 500 міліграм 3 рази на день. При ХНН і кліренсі креатиніну нижче 30 мл/хв збільшують інтервал між прийомами ліків. Всмоктується добре (74-92%). Біодоступність близько 70%. Виводяться речовини і їх метаболіти нирками.

Застосовується при інфекціях дихальних шляхів, сечостатевого тракту, при бактерійному ураженні шкіри і м'яких тканин, кісток, суглобів, при септичних станах.

Створені й інші комбіновані препарати: уназин (ампіцилін + сульбактам), амоксиклав (амоксицилін + клавуланова кислота), тазоцин (піперацилін + тазодактам) й ін.

Синтезований “атиповий” препарат Пеніциліну - певмецилінам, діючий переважно на грамнегативні бактерії. Це проліки. В організмі з нього утворюється мецилінам. Призначають препарат всередину, проте всмоктується він погано.

Напівсинтетичні пеніциліни оксацилін, диклоксацилін, нафцилін є препаратами вибору при інфікуванні стафілококами, що продукують пеніциліназу, тобто стійкими до бензилпеніциліну. Оксацилін вводять всередину і внутрішньом'язово, нафцилін - всередину, внутрішньом'язово і внутрішньовенно.

Ампіцилін, який має широкий спектр дії, представляє найбільший інтерес як засіб для лікування захворювань, викликаних грамнегативними мікроорганізмами або змішаною флорою. Його застосовують всередину при інфекціях сечовивідних, жовчних, дихальних шляхів, ШКТ, у разі гнійної хірургічної інфекції. Натрієву сіль ампіциліну (пентрексил) вводять внутрішньом'язово і внутрішньовенно. Амоксицилін має аналогічні показання до застосування. Вводять його ентерально.

Карбеніцилін, карфецилін, тикарцилін, азлоцилін й інші препарати цієї групи особливо показані при інфекціях, викликаних синьогнійною паличкою, протеєм, кишковою паличкою (при пієлонефриті, пневмонії, септицемії, перитоніті й ін.).

Особливості застосування. Всі β-лактами відносяться до категорії В: дослідження на тваринах не виявили токсичної дії на плід і новонародженого, проте спостереження на людях не проводилися. При необхідності β-лактами можна застосовувати для лікування інфекцій у вагітних.

Побічна і токсична дія пеніцилінів. Токсичність пеніцилінів низька, широта терапевтичної дії велика. До основних ПЕ відносяться алергічні реакції, які спостерігаються у значної кількості хворих (1-10%). Вони пов'язані з утворенням в організмі антитіл. Звичайно алергічні реакції виникають через декілька днів після початку застосування Пеніциліну. Проте ці терміни коливаються в широких межах (від хвилин до тижнів). Кореляції між дозою пеніцилінів, часом, необхідним для розвитку алергічних реакцій, і ступенем їх вираженості не відмічено. Останній може бути різним. У ряді випадків алергічні реакції обмежуються шкірними висипаннями, дерматитом, лихоманкою. Важчі форми супроводжуються набряком слизових оболонок, артритом, артралгією, ураженням нирок, еритродермією та іншими порушеннями. Анафілактичний шок (падає артеріальний тиск, можливий бронхоспазм, болі в ділянці живота, набряк мозку, втрата свідомості і багато інших проявів) - це важка алергічна реакція, що швидко розвивається (іноді із смертельним результатом).

При гіперчутливості до Пеніциліну в анамнезі існує ризик перехресної реакції з іншими β-лактамами: частота алергічних реакцій на цефалоспорини збільшується до 10% у пацієнтів з гіперчутливістю до Пеніциліну. При вказівці в анамнезі на важкі реакції гіперчутливості до Пеніциліну (анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм) застосування інших β-лактамів не допускається. При вказівці в анамнезі на помірні реакції до Пеніциліну (кропив'янка, риніт, еозинофілія й ін.) у разі крайньої необхідності допускається застосування цефалоспоринів або карбапенемів. В цьому випадку, зважаючи на можливу перехресну реакцію на інші β-лактами, перше введення антибіотика можливе тільки в умовах, що гарантують надання невідкладної допомоги.

Лікування алергічних реакцій полягає у відміні препаратів Пеніциліну, а також у введенні глюкокортикоїдів (мають виражену протизапальну і десенсибілізуючу дію), протигістамінних засобів (блокують гістамінові Н₂-рецептори і усувають ефекти гістаміну, що виконує важливу роль в розвитку алергічних реакцій), кальцію хлориду і ряду інших засобів. При анафілактичному шоку внутрішньовенно вводять адреноміметики, стимулюючі α- і β-адренорецептори (підвищують артеріальний тиск, усувають бронхоспазм), адреналіну гідрохлориду (є препаратом вибору) або ефедрину гідрохлориду, а також гідрокортизону, димедролу, кальцію хлориду.

Крім того, пеніциліни викликають деякі побічні і токсичні ефекти неалергічної природи. До них відноситься подразнююча дія пеніцилінів. При прийомі препаратів всередину вони можуть викликати запалення слизової оболонки язика (глосит), ротової порожнини (стоматит), нудоту, діарею. Внутрішньом'язове введення може супроводжуватися больовими відчуттями, розвитком інфільтратів і асептичного некрозу м'яза, а внутрішньовенне - флебітом і тромбофлебітом.

При використовуванні надмірно високих доз натрієвої солі бензилпеніциліну (особливо ендолюмбально) можлива нейротоксична дія (арахноїдит, енцефалопатія, епілептиформні приступи). Це ускладнення іноді виникає і при призначенні препарату на фоні ниркової недостатності.

Токсична дія пеніцилінів в окремих випадках негативно позначається на діяльності серця. Транзиторне підвищення рівня трансаміназ і лужної фосфатази можливе при застосуванні будь-яких b-лактамів. Ці реакції проходять самостійно і не вимагають відміни ЛЗ. Описаний розвиток гепатиту при використанні оксациліну і азтреонаму. Прийом кислототривких пеніцилінів (особливо широкого спектру дії, наприклад ампіциліну) може бути причиною дисбактеріозу (частіше - кандидамікозу).

Пеніциліни звичайно не мають нефротоксичної дії, вони безпечні в терапевтичних дозах, зокрема, у пацієнтів із захворюваннями нирок. Хоча при використовуванні метициліну описаний розвиток інтерстиціального нефриту, з лихоманкою, шкірним висипом, еозинофілією, протеїнурією, гематурією.

Гематологічні реакції (лейкопенія, тромбоцитопенія) мало характерні для пеніцилінів. Можливий розвиток геморагічного синдрому на фоні застосування карбеніциліну або тикарциліну, пов'язаний з порушенням функції мембран тромбоцитів. Дані ЛЗ слід також з обережністю призначати перед операціями і контролювати час кровотечі.


1.1.2. ЦЕФАЛОСПОРИНИ

З гриба Cephalosporinum acremonium був виділений ряд антибіотиків, зокрема цефалоспорин С. Його напівсинтетичні похідні одержали назву «цефалоспорини». До них відносяться цефалотин, цефалексин, цефаклор, цефотаксим, цефуроксим, цефоперазон, цефепім, цефтриаксон й ін. (табл. 1.3);

Хімічною основою цих сполук є 7-аміноцефалоспоранова кислота.

За будовою цефалоспорини схожі з пеніцилінами. Так, обидві групи антибіотиків містять β-лактамне кільце. Проте є й істотні відмінності: структура пеніцилінів включає тіазолідинове кільце, а цефалоспоринів - дигідротіазинове.

Антимікробна активність. За протимікробним спектром цефалоспорини відносяться до антибіотиків широкого спектру дії. Вони стійкі до стафілококової пеніцилінази, але багато цефалоспоринів руйнується β-лактамазами, продукованими деякими грамнегативними мікроорганізмами (наприклад, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes; нерідко цей тип β-лактамаз називають цефалоспориназами).

Цефалоспорини умовно підрозділяють на 4 покоління. Представники 1 покоління особливо ефективні відносно грампозитивних коків (пневмококів, стрептококів, стафілококів). До них чутливі і деякі грамнегативні бактерії (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis). Вони практично не діють на синьогнійну паличку, Enterobacter, Serratia marcescens, індолпозитивні протеї, бактероїди (Bacteroides fragilis).

Спектр дії цефалоспоринів II покоління включає такий для препаратів I покоління і доповнюється Enterobacter, індолпозитивними протеями. Ряд препаратів ефективний також відносно Bacteroides fragilis і деяких штамів Serratia (цефокситин, цефметазол, цефотетан). Всі препарати цієї групи менш активні, ніж препарати I покоління, за впливом на грампозитивні коки. Синьогнійна паличка нечутлива до них.

Для III покоління цефалоспоринів характерний ширший спектр дії відносно грамнегативних бактерій. На грампозитивні коки вони діють у меншій мірі, ніж цефалоспорини II покоління. Для цефтазидима і цефоперазона відмічена виражена дія на Pseudomonas aeruginosa. Цефотаксим також діє на цей збудник, але в невеликій мірі. Цефтизоксим і моксалактам мають антибактеріальну активність відносно Bacteroides fragilis. Ця група цефалоспоринів діє на Enterobacter, Serratia, Acinetobacter, а також на штами Haemophilus і Neisseria, що продукують β-лактамази. Важливою властивістю більшості цефалоспоринів III покоління (окрім цефоперазона і цефіксима) є їх здатність проникати через гематоенцефалічний бар'єр.

У цефалоспоринів IV покоління ще ширший протимікробний спектр, ніж у препаратів III покоління. Вони більш ефективні відносно грампозитивних коків. Мають високу активність відносно синьогнійної палички і інших грамнегативних бактерій, включаючи штами, що продукують β-лактамази, гідролізуються хромосомальними і трансферабельними β-лактамазами. На бактероїди впливають більш виражено.

Виходячи з шляхів введення, цефалоспорини підрозділяють на 2 групи:

1. Для парентерального застосування: цефалотин, цефуроксим, цефотаксим, цефепім.

2. Для ентерального застосування: цефалексин, цефаклор, цефіксим.

Механізм дії. Діють цефалоспорини бактерицидно, що пов'язано з їх пригнічуючим впливом на утворення клітинної стінки (за рахунок ацетилювання мембранних транспептидаз). Аналогічно Пеніциліну вони пригнічують активність ферменту транспептидази, що бере участь в біосинтезі клітинної стінки бактерій.