Патогенетические механизмы формирования наружного генитального эндометриоза и его стадий у пациенток репродуктивного возраста 14. 00. 01- акушерство и гинекология
| Вид материала | Автореферат |
- Современные методы лечения маточных кровотечений у пациенток репродуктивного возраста., 314kb.
- Клинико-морфологическая характеристика изменений эутопического и эктопического эндометрия, 417.6kb.
- Бесплодие у женщин позднего репродуктивного возраста: принципы диагностики и лечения, 587.77kb.
- Особенности клинического течения и диагностики урогенитальных инфекций, обусловленнных, 284.85kb.
- Механизмы формирования тромбоопасности при эндоскопических вмешательствах на органах, 460.72kb.
- Особенности репродуктивного здоровья девушек-подростков с ожирением различного генеза, 333.79kb.
- Значение аблации эндометрия в терапии гиперпластических процессов эндометрия пациенток, 411.8kb.
- Громова Алина Валерьевна Состояние репродуктивного здоровья девушек-подростков с вирусными, 354.32kb.
- Примерная программа наименование дисциплины «акушерство и гинекология» Рекомендуется, 499.66kb.
- Новые направления организации перинатальной помощи в охране и реализации репродуктивного, 838.72kb.
Результаты исследований и их обсуждение
Известная на данный момент полиэтиологичность НГЭ, представленная различными концепциями, не в состоянии объяснить ключевой момент развития заболевания – имплантацию и превращение клетки эндометрия в эндометриоидный очаг (Л.В.Адамян и соавт., 2005; В.М.Пашков, В.А.Лебедев, 2007; В.А.Бурлев и соавт., 2008).
В проведенном исследовании нами предпринята попытка на системном и местном уровнях изучить некоторые аспекты клеточной аутопаракринной регуляции ангиогенеза, а также эндокринные, иммунологические и метаболические факторы при НГЭ и выяснить их роль в патогенезе данного заболевания.
Верификацию эндометриоза проводили по степени распространения процесса и морфофункциональным характеристикам гетеротопических очагов (И.И.Куценко,1994). Морфологический диагноз основывался на микроскопическом выявлении эктопического эндометриоидного эпителия в сочетании с элементами эндометриоидной стромы. В гетеротопических очагах выявлено наличие двух направлений их существования - прогрессия и регрессия. Для очагов прогрессирующего НГЭ наиболее частыми и типичными были пролиферация эпителия желез различной степени выраженности, секреторные изменения, децидуализация цитогенной стромы (таблица 2). Очаги регрессирующего НГЭ без признаков функциональной активности характеризовались наличием кистозной трансформации желез, атрофией эпителия, фибропластической перестройкой и ангиоматозом цитогенной стромы в общей группе – у 19,6% пациенток, при I-II стадиях НГЭ – у 13,5% больных, при III-IY стадиях – у 24,5% женщин (рисунок 1).
Таблица 2.
Функциональное состояние желез эндометрия в эндометриоидных гетеротопиях в операционном материале пациенток с НГЭ
| Фаза | Абс. | % |
| Пролиферация | 118 | 49,6 |
| Секреция | 120 | 50,4 |
| Средняя секреция | 22 | 18,3 |
| Поздняя секреция | 98 | 81,7 |
При рецидивах, после проведения гормональной терапии или во время её, эпителий во многих участках характеризовался дистрофическими изменениями, склерозированием крупных артерий. При этом имели место старые кровоизлияния, а также участки, в которых эпителий отсутствовал, наблюдалось замещение цитогенной стромы волокнистой соединительной тканью. Анатомически киста сохранялась как полостное образование. В некоторых участках регрессии эндометриоидная ткань замещена фиброзной, нередко с формированием гиалина.
При проведении генетического исследования нами не выявлены достоверные различия по частотам аллельных вариантов генов GSTT, Cyp 19 и GPIIIα между больными русской и чеченской национальности. У носительниц нулевого генотипа гена GSTM риск развития эндомтериоза выше. Нулевой аллель гена GSTT1 и аллель PLA2 гена GPIIIα не предрасполагают к развитию эндометриоза, но обусловливают более тяжелое течение заболевания.
 |
| Рисунок 1. Гистологическая характеристика эндометриоидных гетеротопий при проспективном и ретроспективном анализе у пациенток в зависимости от стадии наружного генитального эндометриоза (р<0,05). |
Основу данной работы составили итоги наблюдения и лечения 332 женщин с НГЭ, причём особого внимания заслуживает их соматический анамнез, который был отягощён хроническим тонзиллитом в 91,3% случаев, перенесенными детскими инфекциями в 98%, заболеваниями сердечно-сосудистой системы в 4,5%, желудочно-кишечного тракта – в 12%, мочевыделительной системы – 8,4%, заболеваниями эндокринной системы – в 30% случаев. Особенностями гинекологического анамнеза явилось обнаружение у 59,3% больных воспалительных заболеваний половых органов, а ИППП – у 80% пациенток. Репродуктивная функция характеризовалась высоким уровнем бесплодия - основного симптома эндометриоза, достигающего при сроке заболевания свыше 5 лет почти 55%. При этом первичное бесплодие имело место у 52% больных, причём у пациенток с I-II стадией НГЭ в 55,4%, тогда как в группе с III-IV стадией в 49,5%. Вторичное бесплодие было обнаружено у 25% пациенток с НГЭ, при этом в первой группе – у 25,7%, во второй группе – 24,5%.
Представленные основные клинические особенности, степень выраженности которых при НГЭ не может быть не учтена в процессе формирования принципов регуляции не только на клеточном уровне, но и на системном.
Обобщенные результаты проведенного нами исследования, касающиеся изменений регуляторов внутри- и межклеточного метаболизма при НГЭ позволяют выразить собственную позицию на патогенез данного заболевания. Уместно заметить, что выработка ангиогенных факторов роста, (достоверные нарушения продукции которых выявлено нами при НГЭ), контролируется, по мнению ряда авторов, преимущественно гормонами. Однако, многие исследователи не смогли доказать участие стероидных гормонов в неоангиогенезе (В.А.Бурлев, 2008; C.Cargett, P.A.W.Rogers, 2001). При этом также установлено, что ни один из факторов роста в отдельности не способен изолированно контролировать патологическую пролиферацию при эндометриозе (В.А.Бурлев, 2006; D.Dikon, H.He., 2000). Это позволило R.Varma et al. (2004) рассматривать эндометриоз как доброкачественный неопластический процесс, обусловленный нарушением аутопаракринной регуляции клеточного метаболизма на системном уровне.
В нашем исследовании (таблица 3) на системном уровне выявлено нарушение ауто-пара – и интракринной клеточной регуляции ангиогенеза, происходящее в результате высокой продукции ЭФР, оФРФ, ИФР-1, СЭФР-R и низкой – лептина (рисунок 2). Характер изменения последнего снижает его ингибирующее влияние на действие ИФР-1. Высокий уровень данного фактора роста подавляет активируемый ФСГ синтез эстрадиола, нарушение продукции которого усиливается также в результате снижения исходного субстрата – тестостерона, хотя экспрессия гена ароматазы сохранена. Однако, необходимая активация данного фермента с участием лептина (низкое содержание), по-видимому, модифицирована. Следовательно, классический путь синтеза эстрадиола нарушен и наблюдается также снижение другого (альтернативного), менее эффективного пути с участием ауто-паракринного регулятора ИФР-1 (рисунок 11).
Установлено, что лептин оказывает влияние на секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) (B.Meczekalski, A.Warenik – Szymankiewicz, 2005). При снижении его уровня, наряду с нарушением выделения ГнРГ, наблюдается резкое ослабление фолликулогенеза, ранняя атрезия фолликулов, вследствие активации в нем апоптотических процессов (Н.Б.Чагай и соавт., 2008; M.L.Hamm et al., 2004).
 |
| Рисунок 2. Изменение содержания лептина, оФРФ, ЭФР, ИФР-1, СЭФР-A-R в сыворотке крови у больных с НГЭ (р<0,05) |
Природа сигнала, осуществляющего взаимосвязь между состоянием метаболизма и репродуктивной функцией организма, является одной из научных загадок гинекологической эндокринологии. В настоящее время считают, что, возможно на основании контроля лептином секреции ГнРГ базируется механизм его действия как связующего звена между состоянием метаболизма и репродуктивной системой (B.Meczekalski, A.Warenik – Szymankiewicz, 2005).
При проведении корреляционного анализа обнаружена тесная корреляционная связь между содержанием ИФР-1 и ЭФР (r=0,77), оФРФ и ЭФР-R (r=0,67), оФРФ и ЭФР (r=0,71), ИФР-1 и ИЛ-8 (r=0,32). Так же было отмечено изменение регуляторной связи между лептином и ИФР-1 (r=-0,69).
Становится очевидным, что роль лептина в метаболических нарушениях при НГЭ особенно значима. При этом, падение его уровня снижает известную взаимосвязь с СТГ, который в свою очередь оказывает регулирующее действие на синтез ИФР-1. В условиях НГЭ ангиогенное действие данного фактора роста усиливается высоким уровнем ЭФР, в отсутствие которого ИФР-1 не может активировать пролиферацию (V.M.Jasonni et al., 1996).
Таблица 3.
Показатели регуляторов клеточного метаболизма у пациенток с НГЭ (сыворотка крови)
| Показатель | Стадии НГЭ | Контроль | Р |
| | НГЭ | | |
| ЭФР (пг/мл) | 372,80 [263,80-432,70] | 297,10 [148,80 – 381,10] | 0,018857 |
| оФРФ (пг/мл) | 35,35 [29,70 – 40,80] | 19,10 [16,90- 22,80] | 0,000112 |
| ИФР-1 (нг/мл) | 184,75 [150,80-210,50] | 135,60 [30,50 – 186,80] | 0,027277 |
| СЭФР-А-R (нг/мл) | 6,24 [4,48 – 10,00] | 3,70 [1,96 – 5,80] | 0,003413 |
| Лептин (нг/мл) | 11,45 [9,80 – 13,20] | 18,80 [9,80 – 43,80] | 0,045549 |
| | I-II стадия НГЭ | | |
| оФРФ (пг/мл) | 36,38 [16,8-44,3] | 19,10 [16,90- 22,80] | 0,000078 |
| ИФР-1 (нг/мл) | 186,85 [132,6-246,3] | 135,60 [30,50 – 186,80] | 0,027913 |
| СЭФР-А-R (нг/мл) | 7,24 [4,22 – 12,8] | 3,70 [1,96 – 5,80] | 0,000461 |
| ИЛ-10 (пг/мл) | 7,5 [ 3,9 – 12,72] | 5,20 [ 2,80 – 7,20] | 0,011687 |
| | III-IV стадия НГЭ | | |
| ЭФР (пг/мл) | 404,80 [258,20 – 521,40] | 297,10 [148,80 – 381,10] | 0,017828 |
| оФРФ (пг/мл) | 29,85 [19,40 – 40,00] | 19,10 [16,90- 22,80] | 0,001084 |
| ИФР-1 (нг/мл) | 188,95 [148,30-210,60] | 135,60 [30,50 – 186,80] | 0,056822 |
| СЭФР-А-R (нг/мл) | 5,24 [4,00 - 6,62] | 3,70 [1,96 – 5,80] | 0,030757 |
| Лептин (нг/мл) | 10,15 [8,40 – 11,20] | 18,80 [9,80 – 43,80] | 0,037198 |
| ФНО-α (пг/мл) | 15,58 [ 7,44 – 29,60] | 8,38 [ 6,42 – 17,20] | 0,055816 |
| Т4(нммоль/л) | 12,6 [ 12,2 – 16,4] | 11,07 [5,05 – 13,75] | 0,043383 |
| | Рецидив НГЭ | | |
| ЭФР (пг/мл) | 480,00 [386,20 – 538,60] | 297,10 [148,80 – 381,10] | 0,01852 |
| оФРФ (пг/мл) | 32,80 [22,90 – 36,80] | 19,10 [16,90- 22,80] | 0,001005 |
| ИФР-1 (нг/мл) | 204,65 [186,70 – 245,80] | 135,60 [30,50 – 186,80] | 0,020909 |
| СЭФР-А (пг/мл) | 853,40 [209,80-1109,80] | 176,60 [150,80 – 262,00] | 0,007789 |
| ЭФР-R (fмоль/мл) | 0,251 [0,148 – 0,99] | 0,55 [0,523 – 0,59] | 0,020889 |
| ИЛ-6 (пг/мл) | 5,68 [ 3,70 – 6,00] | 7,26 [ 5,56 – 74,60] | 0,046999 |
Примечание: результаты представлены как медиана и межквартильный интервал.
р<0,05 – достоверность различий по сравнению с контрольной группой.
Несомненный интерес представляют высокие показатели растворимого СЭФР-А-R при НГЭ, изменение содержания которого на системном уровне при данной патологии, наряду с модификацией продукции ангиогенных факторов, увеличивает возможность изменения различных звеньев в общей цепи ангио- и митогенных эффектов СЭФР. В тоже время увеличение на системном уровне растворимого СЭФР-А-R, способного связывать и нейтрализовывать СЭФР (T.Veikkola, K.Alitalo,1999), что по-видимому, и наблюдается при НГЭ, обусловливает в определенной мере подавление неоангиогенеза, и как следствие - гетеротопий (R.Kerbel, J.Folkman, 2002). Растворимый рецептор СЭФР-А относят к антиангиогенным соединениям белковой природы (S.Ballara et al., 2001; E.M.Paleolog, 2002; В.А.Бурлев, 2006), в связи с чем высокое содержание данного рецептора при НГЭ на системном уровне можно, в какой – то степени, отнести и к компенсаторным реакциям, развивающимся в организме женщины.
Анализ результатов нашего исследования позволяет объяснить ключевой момент развития заболевания (НГЭ) – имплантацию и превращение клеток эндометрия в эндометриоидный очаг (таблица 4). Высокий уровень ИЛ-8 в перитонеальной жидкости усиливает адгезию эндометриоидных клеток и имплантацию их на крестцово-маточных связках, брюшине прямокишечно-маточного углубления и задних листках широких связок матки. Указанные процессы происходят на фоне активного неоангиогенеза, который интенсифицируется также ИЛ-8, являющимся главным эндогенным аутокринным фактором роста эндометриоидных гетеротопий. Для данного цитокина характерна ещё и антиапоптотическая функция, как и для молекулы NO (высокий уровень в ПЖ) (рисунок 3). Наряду с ингибиторным действием ИЛ-8 и NO в отношении апоптоза в эндометриоидных гетеротопиях, при НГЭ существенная роль как ингибитора апоптоза принадлежит повышенной продукции ФСГ. Снижение при НГЭ в ПЖ (рисунок 10) уровня тестостерона, предшественника эстрадиола, свидетельствует об отсутствии прямого влияния эстрогенов на клеточные элементы эндометриоидных гетеротопий, а опосредовано оно активацией цитокинами, в частности, ИЛ-8. Данное утверждение логично, так как в этих гетеротопиях значительно снижено содержание эстроген-, прогестерон – и андрогенсвязывающих рецепторов (Л.В.Адамян и соавт., 2005; И.С.Сидорова и соавт., 2007).
Необходимая для развития эндометриоза пролиферация сосудов внутри и вокруг очагов достигается наличием гипоксии, (механизм возникновения, которой обусловлен высоким уровнем NO, приводящим к образованию ONOO-, снижающего кислородный баланс) являющийся важным регуляторным фактором неоангиогенеза, стимулирующим экспрессию ангиогенных цитокинов в данном случае ИЛ-8, ускоряя рост сосудов - с одной стороны. С другой – высокое содержание NO, являющегося также мощным антиапоптотическим соединением эндотелиальных клеток (H.Ota et al., 1998; V.Bourlev et al., 2006), поддерживает формирование сосудов. При корреляционном анализе обнаружена тесная взаимосвязь между NO и NOS (r=0,92).
Таким образом, при НГЭ на местном уровне наблюдается резкое снижение апоптоза, обусловленное ИЛ-8, NO, ФСГ и одновременным усилением интерлейкином – 8 активности ангиогенеза в эндометриоидных гетеротопиях, а также вазодилатация капилляров с участием NO (рисунок 12). Корреляционный анализ выявил следующие взаимовлияния между ИЛ-8 и ЭФР (r=0,3), тестостероном и 17β-эстрадиолом (r=0,59), 17β-эстрадиолом и СЭФР-R (r=0,26), ФСГ и СЭФР-А (r=0,29).
 |
| Рисунок 3. Изменение содержания ФСГ, тестостерона, СЭФР-A-R, ИЛ-8, sFASL, NO в перитонеальной жидкости у больных с НГЭ. (р<0,05) |