Применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина для терапии предменструального дисфорического расстройства 14. 00. 18 «Психиатрия» 14. 00. 01 «Акушерство и гинекология»
| Вид материала | Автореферат |
- Метиленовый синий: риск развития серотонинового синдрома при совместном применении, 17kb.
- Гуморальный серотонин у мужчин с пароксизмальной формой психовегетативного синдрома, 502.38kb.
- Иксел (милнаципран): результаты клинического изучения селективного ингибитора обратного, 190.94kb.
- Примерная программа наименование дисциплины «акушерство и гинекология» Рекомендуется, 499.66kb.
- Программа курса «Акушерство, гинекология и биотехника размножения животных», 86.79kb.
- Рабочая учебная программа По ординатуре Для специальности 140001 акушерство и гинекология, 539.88kb.
- Рабочая учебная программа По интернатуре Для специальности 140001 акушерство и гинекология, 510.03kb.
- Вопросы к экзамену по терапии для специальности «акушерское дело», 38.87kb.
- Обоснование режимов антибактериальной терапии у родильниц после преждевременных родов, 368.76kb.
- Рабочая учебная программа дисциплины акушерство и гинекология, детская гинекология, 749.47kb.
На правах рукописи
ЕРШОВА Анна Владимировна
ПРИМЕНЕНИЕ СЕЛЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА ДЛЯ ТЕРАПИИ ПРЕДМЕНСТРУАЛЬНОГО ДИСФОРИЧЕСКОГО РАССТРОЙСТВА
14.00.18 – «Психиатрия»
14.00.01 – «Акушерство и гинекология»
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2009
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»
Научные руководители:
Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор,
Барденштейн Леонид Михайлович
Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор,
Торчинов Амирхан Михайлович
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Овсянников Сергей Алексеевич,
(ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»)
Доктор медицинских наук, профессор Зуев Владимир Михайлович,
(ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава»)
Ведущая организация:
ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России»
Защита состоится __ ________________2009 года в ____ часов на
заседании диссертационного совета Д 208.041.05 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (117419, Москва, ул. Донская, д. 43, корп. 5).
Почтовый адрес: 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).
Автореферат разослан __ ________________2008 года.
Ученый секретарь
диссертационного совета
к.м.н., доцент Гаджиева У.Х.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы.
Предменструальный синдром (ПМС) объединяет различные состояния, возникающие в предменструальный период, и характеризуется полиморфной симптоматикой (Дубницкая Э.Б., 2001; Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2005). Ряд особенностей клинического характера, трудностей дифференциальной диагностики и требований рациональной фармакотерапии обусловил необходимость дополнительного выделения специфической разновидности ПМС – предменструального дисфорического расстройства (ПМДР) (Дубницкая Э.Б., 2001; Gold J, Severino S., 1994; Steinberg S., 1991; Steiner M, Haskett RF, Carroll BJ., 1980; Steiner M., 1997; Steiner M, Pearlstein T., 2000). Частота встречаемости ПМДР у женщин репродуктивного возраста составляет от 3% до 9% (River-Tovar AD, Frank E., 1990; Endicott J., 2000; Steiner M., 2000).
Основные клинические проявления ПМДР во многом сходны с симптомами депрессивных и тревожных расстройств, не связанных с менструальным циклом, что создает эмпирическую основу для использования общих принципов фармакотерапии, в частности с применением антидепрессантов и транквилизаторов (Ozeren S. et al., 1997; Pearlstein TB, et al., 1997; Plouffe L., et al., 1993; Rickels K. et al., 1990; Steiner M., 1994; Steiner et al. 1995, 1997; Stewart DE, et al., 1994; Stone AB et al., 1990, 1991; Su TP, et al., 1997; Sundblad C., et al., 1992, 1993; Wood SH, et al., 1992). Пути оптимизации лечения пациенток с ПМДР связаны, главным образом, с применением селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (Halbreich U, Smoller JW, 1997; Jermain DM, et al., 1999; Plouffe L., 1993; Steiner M., 1994; Steiner M., et al., 1995, 1997; Sundblad C., et al., 1993; Young SA, et al., 1998). Однако до настоящего времени минимальный объем фармакотерапии ПМДР по-прежнему не установлен.
Все вышеизложенное определяет выбор темы и актуальность исследования.
Цель исследования.
Установление возможности патогенетической терапии предменструального дисфорического расстройства с помощью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на примере флуоксетина и разработка оптимальной схемы лечения предменструального дисфорического расстройства с использованием данного препарата.
Задачи исследования:
- Выполнить сравнительную оценку общей эффективности фармакотерапии предменструального дисфорического расстройства (ПМДР) с помощью флуоксетина (в предложенной схеме назначения) и амитриптилина в дозе 25 мг/сут по результатам 4-х курсов терапии в течение лютеиновых фаз последовательных менструальных циклов.
- Изучить клинические особенности действия флуоксетина и амитриптилина у пациенток, страдающих ПМДР.
- Выполнить сравнительную оценку безопасности и переносимости фармакотерапии ПМДР с помощью флуоксетина (в предложенной схеме назначения) и амитриптилина в дозе 25 мг/сут по результатам 4-х курсов терапии в течение лютеиновых фаз последовательных менструальных циклов.
- Выявить характер влияния флуоксетина и амитриптилина на социальное и профессиональное функционирование пациенток в период наибольшей выраженности клинических проявлений ПМДР.
Научная новизна исследования.
В работе впервые было показано, что фармакотерапия ПМДР с помощью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) может заключаться не только в купировании уже имеющейся симптоматики, но и в успешном предупреждении ее развития. Достигнутый превентивный эффект терапии с использованием СИОЗС свидетельствует о воздействии применявшегося лекарственного средства на ключевые патогенетические механизмы развития клинических проявлений данного заболевания. Разработана оригинальная методика лечения предменструального дисфорического расстройства с применением флуоксетина, которая заключается в 4-х приемах 20 мг этого препарата за весь менструальный цикл.
Практическая значимость исследования.
Предложенная методика применения флуоксетина для лечения предменструального дисфорического расстройства характеризуется высокой эффективностью в сочетании с хорошими показателями переносимости по сравнению с традиционными подходами к лекарственной терапии этого заболевания, применяемыми в настоящее время. В качестве других преимуществ разработанной методики лечения ПМДР следует отметить удобство ее практического применения и минимальный период использования психотропного средства. В совокупности описанные свойства предложенной методики лечения предменструального дисфорического расстройства позволяют рекомендовать ее для внедрения в работу амбулаторно-поликлинического звена практического здравоохранения при оказании населению медицинской помощи врачами-специалистами психиатрами и гинекологами.
Основные положения, выносимые на защиту:
- Терапия ПМДР с помощью 4-х кратного приема флуоксетина в дозе 20 мг/сут в лютеиновую фазу менструального цикла не уступает по эффективности терапии с применением амитриптилина в дозе 25 мг/сут в режиме ежедневного приема на протяжении лютеиновой фазы менструального цикла.
- Терапия ПМДР с помощью флуоксетина превосходит по переносимости, безопасности и качеству восстановления социального и профессионального функционирования пациенток терапию с применением амитриптилина.
- Фармакотерапия ПМДР с помощью СИОЗС является методом выбора при медикаментозном лечении данного расстройства.
Личный вклад автора.
Автором лично проведено обследование психического состояния 227 пациенток, в том числе с применением шкал Депрессии Гамильтона (HAMD-17), Тревоги Гамильтона (HAMA), Общего Клинического Впечатления – Тяжесть (CGI-S) и Общего Клинического Впечатления – Улучшение (CGI-I); осуществлен анализ данных 906 дневников, заполненных пациентками в процессе исследования. В ходе сбора материала Ершовой А.В. были адаптированы диагностические критерии ПМДР Диагностического и Статистического руководства Американской Психиатрической Ассоциации (DSM-IV-TR, APA) для использования в отечественной клинической практике. На основании указанных критериев разработан дневник для самостоятельной регистрации пациентками имеющихся жалоб и изменений в состоянии в течение менструального цикла.
Апробация работы.
Результаты исследования представлены в докладе на совместном заседании кафедры психиатрии и наркологии ГОУ ВПО «МГМСУ Росздрава» и кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета ГОУ ВПО «МГМСУ Росздрава» 13.02.2008 (протокол №11).
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 2 публикации в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Внедрение результатов работы.
Основные результаты исследования внедрены в лечебную деятельность отделения гинекологии городской клинической больницы № 51 г. Москвы и отделений пограничных состояний городской клинической психиатрической больницы №15 г. Москвы; используются в обучении клинических ординаторов, интернов, аспирантов на кафедрах психиатрии и наркологии ГОУ ВПО «МГМСУ» и акушерства и гинекологии стоматологического факультета ГОУ ВПО «МГМСУ».
Объем и структура работы.
Состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 57 источников на русском и 167 источников на иностранных языках, и 3-х приложений. Объем текста диссертации составляет 215 машинописных страниц; содержит 8 таблиц и 7 рисунков.
Материалы и методы исследования.
Настоящая работа выполнена в Московском Государственном Медико-Стоматологическом Университете (МГМСУ) при сотрудничестве двух кафедр: психиатрии и наркологии (заведующий – заслуженный врач РФ, профессор Л.М. Барденштейн) и акушерства и гинекологии стоматологического факультета МГМСУ (заведующий кафедрой – заслуженный врач РФ, профессор А.М. Торчинов).
Пациентки набирались на базе женской консультации родильного дома №26 и городской поликлиники №93 г. Москвы, продолжали проходить обследование и получали лечение на базе психиатрической клинической больницы №15 г. Москвы. По результатам проведенного обследования из 227 первоначально отобранных пациенток только 114 были включены в исследование. Из этих 114 женщин 95 (83,33%) являлись студентками московских ВУЗов. Данная особенность исследуемой группы больных обусловила то, что приблизительно половина пациенток в группе была не старше 24 лет. 114 пациенток были случайным образом распределены между двумя подгруппами по 57 человек каждая, в дальнейшем обозначаемые как «подгруппа А» и «подгруппа Б». В подгруппе А пациентки получали исследуемую терапию флуоксетином, а подгруппа Б была контрольной, и лечение проводилось с помощью амитриптилина. В подгруппе А флуоксетин назначался в дозе 20 мг 1 раз в сутки утром в течение 2-х дней подряд, начиная со дня овуляции (определялся методом измерения базальной температуры). Затем в течение 5 дней препарат не принимался, после чего снова повторялся двухдневный прием флуоксетина в дозе 20 мг 1 раз в сутки утром. Описанный 4-кратный прием флуоксетина в течение лютеиновой фазы менструального цикла соответствовал одному курсу терапии. При этом суммарная доза флуоксетина за курс фармакотерапии составляла всего 80 мг. В подгруппе Б амитриптилин назначался в суточной дозе 25 мг/сут ежедневно на протяжении всей лютеиновой фазы менструального цикла (со дня овуляции до начала менструального кровотечения). Указанная доза амитриптилина делилась на три приема: 6,25 мг утром, 6,25 мг днем и 12,5 мг на ночь.
Оценка эффективности проводилась с использованием двух основных методов: клинико-психопатологического и психометрического. Последний включал в себя применение следующих шкал: Шкала депрессии Гамильтона, версия из 17 пунктов (Hamilton M., 1967); Шкала тревоги Гамильтона (Hamilton M., 1959); Шкала общего клинического впечатления, подшкалы Тяжесть и Улучшение (Guy W., 1976). При сравнительной оценке безопасности терапии учитывались частота возникновения и характер побочного действия, средние сроки возникновения, тяжесть и продолжительность отдельных побочных эффектов.
Статистический анализ проводился с помощью пакетов статистических программ “Statistica 6.0” и “Minitab”. Определялись относительные величины и ошибки относительных величин для различных показателей эффективности и безопасности, устанавливалась достоверность различий между подгруппами А и Б. В качестве основного метода оценки достоверности выявленных различий был использован критерий Стьюдента, однако применялись также критерий Вилкоксона, критерий χ2 (Пирсона), критерий Фишера, U-критерий Манна-Уитни, Критерий Колмогорова-Смирнова. Во всех тестах порог достоверности был установлен на уровне не менее 95% (p < 0,05).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Использованная схема назначения флуоксетина была основана на гипотезе о том, что при ПМДР заблаговременный прием данного препарата может предотвратить развитие или существенно ослабить серотонинодефицитное состояние в лютеиновую фазы менструального цикла, которое обуславливает основные клинические проявления этого заболевания.
Исходное состояние пациенток характеризовалось сравнимыми средними показателями тяжести депрессивных и тревожных проявлений в обеих подгруппах: 18,6 + 3,1 и 18,5 + 2,7 при оценке по шкале HAMD-17 и 13,8 + 2,9 и 14,0 + 3,2 при оценке HAMA в подгруппах А и Б соответственно; p=0,85. При оценке исходной тяжести состояния по шкале CGI-S также не было выявлено статистически значимых различий между подгруппами: 4,28 + 0,75 и 4,33 + 0,66 в подгруппах А и Б соответственно; p=0,36.
По результатам 4-х курсов терапии у всех пациенток в обеих подгруппах наблюдалось, по меньшей мере, 50%-ное снижение исходной выраженности симптоматики при динамической оценке состояния по Шкалам депрессии и тревоги Гамильтона, что соответствует 100% ответа на терапию согласно общепринятому подходу к интерпретации результатов оценки по этим шкалам. Однако на фоне терапии флуоксетином в подгруппе А при оценке по HAMD-17 редукция составляла в среднем 15,8 +1,8 балла, а в подгруппе Б, получавшей амитриптилин, этот показатель был ниже – 12,1 балла +2,0 балла; различие статистически достоверно (p=0,027). Определенное превосходство по эффективности флуоксетина над амитриптилином отмечено также в отношении шкалы HAMA: в подгруппе А балл HAMA уменьшился в среднем на 8,8 +3 балла, тогда как в подгруппе Б среднее уменьшение этого показателя составило 5,3 балла +2 балла; различие статистически достоверно (р<0,01). Кроме того, средняя редукция балла по шкале CGI-S на фоне терапии флуоксетином была несколько больше, чем при использовании амитриптилина: 2,9 + 0,8 и 2,7 + 1 в подгруппах А и Б соответственно, хотя данное различие не достигало уровня статистической значимости (p=0,24). Несмотря на сравнительно малую выраженность указанных различий между подгруппами само их наличие указывает на необходимость более глубокого анализа фармакологического влияния флуоксетина и амитриптилина на отдельные клинические составляющие ПМДР.
Редукция отдельных групп симптомов анализировалась на основе разницы исходной и заключительной оценки по каждому из пунктов HAMD-17 и HAMA (Таблица 1 и Таблица 2 для шкал HAMD-17 и HAMA соответственно). Индивидуальные значения исходной оценки по отдельным пунктам обеих шкал колебались в пределах от 0 до 2 баллов (от умеренной выраженности клинических проявлений до их отсутствия). Однако в целях систематизации результатов, полученных в ходе исследования, в данной работе использованы следующие критерии для определения величины редукции по окончании терапии: 1) выраженная – снижение исходного значения на 1 балл и более; 2) умеренная – снижение исходного значения менее чем на 1 балл, но более чем на 0,5 балла; 3) малая - снижение исходного значения менее чем на 0,5 балла. На фоне терапии флуоксетином была отмечена выраженная редукция таких проявлений как гипотимия (пункт 1 HAMD-17), психомоторная заторможенность (пункт 8 HAMD-17), внутреннее напряжение (пункт 2 HAMA), мышечное напряжение (пункт 7 HAMA), соматические симптомы тревоги (пункт 11 HAMD-17), нарушения со стороны половой сферы (пункт 14 HAMD-17), ипохондрические симптомы (пункт 15 HAMD-17), поздняя и средняя бессонница (пункты 5,6 HAMD-17), а также критическое отношение к собственному состоянию (пункт 17 HAMD-17). В свою очередей лечение с помощью амитриптилина позволило обеспечить выраженную редукцию следующей симптоматики: гипотимия (пункт 1 HAMD-17), психическая тревога (пункт 10 HAMD-17), общие нарушения сна (пункт 4 HAMA), ранняя бессонница (пункт 4 HAMD-17).
Таблица 1. Средняя редукция оценки по Шкале Депрессии Гамильтона (HAMD-17) от исходного к заключительному измерению в подгруппах А и Б.
| Пункт HAMD-17 | Средняя редукция в подгруппе А; n=57 (баллы) | Средняя редукция в подгруппе Б; n=57 (баллы) | Сравнение средней редукции в подгруппах А и Б (р) |
| 1. Подавленное настроение | 1,53 | 1,25 | P=0,27 |
| 2. Чувство вины | 0,37 | 0,46 | P=0,81 |
| 3. Суицидальные тенденции | 0 | 0 | P=1 |
| 4. Ранняя бессонница | 0,74 | 1,09 | P=0,2 |
| 5. Средняя бессонница | 1 | 0,96 | P=0,8 |
| 6. Поздняя бессонница | 1,09 | 0,7 | P=0,22 |
| 7. Общее нарушение работоспособности | 0,72 | 0,4 | P=0,1 |
| 8. Заторможенность (психомоторная) | 1,25 | 0,19 | P<0,001 |
| 9. Двигательное беспокойство | 0,42 | 0,72 | P=0,1 |
| 10. Тревога (психическая) | 0,95 | 1,4 | P=0,16 |
| 11. Тревога (соматическая) | 1,6 | 0,88 | P=0,66 |
| 12. Соматические симптомы (со стороны ЖКТ) | 0,61 | 0,56 | P=0,32 |
| 13. Соматические симптомы общие | 0,98 | 0,51 | P=0,02 |
| 14. Симптомы со стороны половой системы | 1 | 0,72 | P=0,06 |
| 15. Ипохондрические симптомы | 1,28 | 0,61 | P=0,04 |
| 16. Снижение веса | 0,77 | 0,67 | P=0,01 |
| 17. Критическое отношение к своему состоянию | 1,49 | 0,98 | P=0,84 |
| ОБЩИЙ БАЛЛ | 15,8 | 12,1 | P=0,027 |
Таблица 2. Средняя редукция оценки по Шкале тревоги Гамильтона (HAMA) от исходного к заключительному измерению в подгруппах А и Б.
| Пункт HAMA | Средняя редукция в подгруппе А; n=57 (баллы) | Средняя редукция в подгруппе Б; n=57 (баллы) | Сравнение средней редукции в подгруппах А и Б (р) |
| 1. Тревожное настроение | 0,84 | 0,77 | P=0,08 |
| 2. Напряжение | 1,07 | 0,53 | P=0,07 |
| 3. Страхи | 0,16 | 0,16 | P=1 |
| 4. Бессонница | 0,51 | 1,02 | P=0,01 |
| 5. Когнитивные симптомы | 0,93 | 0,19 | P<0,001 |
| 6. Подавленное настроение | 0,72 | 0,75 | P=0,59 |
| 7. Соматические жалобы мышечного характера | 1,23 | 0,46 | P=0,08 |
| 8. Соматические жалобы сенсорного характера | 0,37 | 0,09 | P<0,001 |
| 9. Симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы | 0,44 | 0,05 | P<0,001 |
| 10. Симптомы со стороны дыхательной системы | 0,58 | 0,14 | P=0,05 |
| 11. Симптомы со стороны желудочно-кишечной системы | 0,44 | 0,23 | P=0,21 |
| 12. Симптомы со стороны мочеполовой системы | 0,39 | 0,23 | P=0,27 |
| 13. Симптомы со стороны вегетативной нервной системы | 0,40 | 0,19 | P=0,02 |
| 14. Поведение во время беседы | 0,72 | 0,49 | P=0,02 |
| ОБЩИЙ БАЛЛ | 8,8 | 5,3 | P<0,01 |
Анализ статистической значимости различий в редукции отдельных симптомов ПМДР выявил более высокую эффективность амитриптилина по сравнению с флуоксетином только в отношении редукции нарушений сна – пункт 4 HAMA (трудности засыпания, пробуждения среди ночи, кошмарные сновидения).
Превосходство флуоксетина над амитриптилином по эффективности характеризовалось статистической значимостью применительно к трем перечисленным ниже областям патологических проявлений предменструальной дисфории: (1) Нарушения со стороны когнитивной сферы, включая относящиеся к проявлениям психомоторной заторможенности в рамках депрессивного синдрома – пункт 8 HAMD-17 и когнитивным симптомам тревоги – пункт 5 HAMA (нарушение способности к концентрации внимания, забывчивость); ипохондрическую настроенность – пункт 15 HAMD-17 (отношение к ПМДР как к предвестнику последующего неблагополучия в состоянии здоровья). (2) Неспецифическая соматовегетативная симптоматика, общая для аффективных расстройств и ПМС, включая общие соматические симптомы – пункт 13 HAMD-17 (слабость, вялость, ощущение тяжести во всем теле, учащенное и более глубокое дыхание, головная боль, боли различной локализации и выраженности, вздутие живота, изменение моторики кишечника, учащенное мочеиспускание и прочие); снижение веса – пункт 16 HAMD-17 (снижение аппетита); общие нарушения со стороны вегетативной нервной системы – пункт 13 HAMA (сухость во рту, гиперемия или бледность кожных покровов, повышенная потливость, тремор); нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы – пункт 9 HAMA (тахикардия, экстрасистолия, боль в груди, ощущение приближающегося обморока); сенсорные нарушения – пункт 8 HAMA (шум в ушах, “мушки” перед глазами, парестезии). (3) Поведенческие нарушения, включая наблюдаемые во время осмотра в разгар клинических проявлений ПМДР – пункт 14 HAMA (суетливость, потребность чем-то себя занять и другие проявления двигательного беспокойства, беспричинная придирчивость к окружающим, раздражительность, гневливость).
Нарушения, относящиеся собственно к аффективной сфере, приблизительно в равной степени подвергались обратному развитию на фоне терапии как флуоксетином, так и амитриптилином. О выраженном воздействии флуоксетина на депрессивную симптоматику в рамках ПМДР можно судить по высоким показателям средней редукции исходных проявлений гипотимии (пункт 1 HAMD-17) и психомоторной заторможенности (пункт 8 HAMD-17) – ключевых составляющих депрессивного синдрома. Кроме того, флуоксетин статистически достоверно превосходит амитриптилин по величине редукции общего балла HAMD-17, о чем говорилось выше. Амитриптилин в свою очередь также обеспечивал выраженную редукцию гипотимических проявлений ПМДР (пункт 1 HAMD-17), хотя и в меньшей степени влиял на проявления психомоторной заторможенности (пункт 8 HAMD-17), чем флуоксетин. Кроме того, несмотря на статистически достоверный характер различия в средней редукции общего балла HAMD-17 между амитриптилином и флуоксетином, количественная величина данного различия была невелика – 3,7 балла, что вряд ли сопровождается практической значимостью.
Несколько подробнее следует остановиться на аффективных нарушениях преимущественного тревожного характера, отмеченных у обследованных больных. В целом эти нарушения можно разделить на симптомы тревожно-астенического состояния и симптомы, близкие к клиническим проявлениям генерализованного тревожного расстройства (ГТР). В первом случае речь идет о таких симптомах, как чувство внутреннего напряжения, общая нервозность и раздражительность, которые у многих пациенток составляли основу психопатологических клинических проявлений ПМДР. Ко второму типу симптомов, который был менее распространен у пациенток, участвовавших в данном исследовании, относились: эмоциональное волнение, опасения обыденного характера, страхи, мысленное перебирание возможных опасностей.
Влияние флуоксетина и амитриптилина на указанные типы тревожной симптоматики при ПМДР характеризовалось рядом особенностей. Флуоксетин в большей степени, чем амитриптилин, воздействовал на проявления внутреннего напряжения и раздражительности (пункт 2 HAMA), а также обеспечивал выраженную редукцию мышечного напряжения (пункт 7 HAMA). Данный результат явился неожиданным в свете сложившихся научных представлений о стимулирующем эффекте флуоксетина (Мосолов С.Н., 1995, 1996, 2004; Александровский Ю.А., Барденштейн Л.М., Аведисова А.С., 2000; Смулевич А.Б., 2001; Hindmarch I., 1997; Stahl SM, 1998; Thase ME, 2006). По всей вероятности, отмеченная особенность действия флуоксетина при предменструальной дисфории служит клиническим подтверждением патогенетической направленности фармакологического влияния этого препарата в условиях данной патологии. Противотревожный эффект амитриптилина, продемонстрированный в настоящем исследовании, в целом соответствовал ожиданиям, исходя из данных литературы (Мосолов С.Н., 1995, 1996, 2004; Александровский Ю.А., Барденштейн Л.М., Аведисова А.С., 2000; Смулевич А.Б., 2001; Hindmarch I., 1997; Stahl SM, 1998; Thase ME, 2006). В контрольной группе пациенток, получавших амитриптилин, была отмечена выраженная редукция психических проявлений тревоги (пункт 10 HAMD-17), относящихся преимущественно ко второму из описанных выше типов симптомов тревоги, а также отчетливый седативный эффект, выразившийся, главным образом, в купировании нарушений засыпания (пункт 4 HAMD-17 и пункт 4 HAMA).
Таким образом, различие между флуоксетином и амитриптилина по воздействию на симптомы тревоги при ПМДР носило, прежде всего, качественный характер: флуоксетин в большей степени влиял на тревожно-астенические проявления, а амитриптилин – на ГТР-подобные нарушения. Однако в связи с преобладанием в клинической картине предменструальной дисфории первого типа указанных симптомов средняя редукция общего балла по шкале HAMA на фоне терапии флуоксетином оказалась статистически достоверно выше, чем при лечении амитриптилином, хотя в количественном выражении это различие составило всего 3,5 балла.
Помимо развернутой клинической оценки терапевтического действия флуоксетин и амитриптилин сравнивались также по показателю общего улучшения состояния в результате лечения – баллу по Шкале CGI-I, который зависит не только от степени обратного развития симптоматики ПМДР, но и от восстановления функционирования личности, преимущественно в социальной и профессиональной областях. Количественная оценка улучшения, достигнутого на фоне терапии, по шкале CGI-I показала, что лечение флуоксетином сопровождалось достоверно более высоким результатом, чем терапия с помощью амитриптилина: средние баллы CGI-I в подгруппах А и Б составляли 1,25 + 0,4 и 1,7 + 0,9 соответственно; р<0,001. При этом можно говорить о том, что флуоксетин в большей степени способствовал восстановлению социального и профессионального функционирования пациенток, чем амитриптилин. Применительно к предменструальной дисфории нарушение функционирования личности у больных определяется не только характером и тяжестью симптоматики заболевания, но и наличием, либо отсутствием субъективно плохо переносимых пациентками побочных эффектов фармакотерапии, таких как седативное действие, а также антихолинергические нежелательные реакции (сухость во рту, расстройства аккомодации, запоры, затруднение мочеиспускания).
В заключение описания эффективности и клинических особенностей действия флуоксетина и амитриптилина при ПМДР, отмеченных в настоящем исследовании, можно сделать вывод о том, что влияние флуоксетина у обследованных пациенток носило сбалансированный характер, распространяясь как на аффективную симптоматику, так и на когнитивные, поведенческие нарушения, а также неспецифические соматовегетативные проявления этого расстройства. Флуоксетин обеспечивал редукцию как специфических психопатологических нарушений при предменструальной дисфории, так и неспецифических соматических симптомов, которые являются общими для различных клинических вариантов предменструального синдрома. Воздействие на широкий спектр симптомов в сочетании с выраженным влиянием на ключевые аффективные проявления ПМДР – внутреннее напряжение и раздражительность – указывает на патогенетическую направленность фармакологического действия флуоксетина (СИОЗС) при данном заболевании. В противоположность этому эффект амитриптилина характеризовался симптоматическим влиянием на аффективные нарушения в соответствии со спектром его психотропной активности.
Анализ доли пациенток, у которых были отмечены побочные эффекты фармакотерапии, позволил установить, что нежелательные реакции на флуоксетин наблюдались приблизительно 3 раза реже, на амитриптилин: у 18 из 57 пациенток (31,6%) в подгруппе А и у 51 из 57 женщин (89,5%) в подгруппе Б соответственно. Таким образом, среднее количество нежелательных реакций на одну пациентку в подгруппе было в 5 раз меньше у получавших флуоксетина по сравнению с принимавшими амитриптилин: 0,4 и 2 побочных эффекта соответственно. В Таблице 3 и Таблице 4 представлены количественные данные о частоте возникновения и процентной доле каждого из побочных эффектов, выявленных в подгруппах А и Б соответственно.
Наиболее типичным проявлением побочного действия флуоксетина по результатам настоящего исследования явилась тошнота. Этот побочный эффект наблюдался у 4 пациенток (7%) в подгруппе А, при этом его доля среди других нежелательных реакций составляла около 20%. Прочие нежелательные явления в подгруппе А также носили преимущественно гастроинтестинальный характер. В подгруппе Б самым распространенным побочным эффектом амитриптилина оказалась дневная сонливость. Она наблюдалась у 21 пациентки (37%) в этой подгруппе. Однако при этом ее доля среди прочих нежелательных реакций составляла тоже около 20%. Наряду с сонливостью у значительного количества пациенток в подгруппе Б выявлялись и другие побочные реакции седативного характера. Седативный эффект амитриптилина в различных клинических вариантах, включая дневную сонливость, снижение способности к концентрации внимания, слабость и повышенную утомляемость, обуславливал около 57% всех нежелательных реакций в подгруппе Б.
Таблица 3. Побочные эффекты флуоксетина, выявленные в подгруппе А (N=57).
| Побочный эффект | Количество пациенток | % встречаемости | Доля от всех побочных эффектов |
| Тошнота | 4 | 7,0% | 18,2% |
| Рвота | 2 | 3,5% | 9,1% |
| Диспепсия | 2 | 3,5% | 9,1% |
| Диарея | 2 | 3,5% | 9,1% |
| Потливость | 2 | 3,5% | 9,1% |
| Бессонница | 2 | 3,5% | 9,1% |
| Боль в животе | 1 | 1,8% | 4,5% |
| Запор | 1 | 1,8% | 4,5% |
| Нервозность | 1 | 1,8% | 4,5% |
| Тревога | 1 | 1,8% | 4,5% |
| Головная боль | 1 | 1,8% | 4,5% |
| Повышенная утомляемость | 1 | 1,8% | 4,5% |
| Слабость | 1 | 1,8% | 4,5% |
| Сухость во рту | 1 | 1,8% | 4,5% |
| Всего побочных эффектов | 22 | | 100% |
| Количество побочных эффектов на 1 пациентку | 0,4 | | |
Таким образом, более половины побочных эффектов амитриптилина было связано с отрицательным воздействием на интеллектуально-мнестическую деятельность, что описано в литературе как «поведенческая токсичность» (Hindmarch I., 1990). 12 пациенток (21%) в подгруппе Б были вынуждены отказаться от продолжения лечения в связи с непереносимостью явлений поведенческой токсичности, существенно затруднявших их социальную и профессиональную активность. Среди больных, получавших флуоксетин, не было выявлено ни одного случая отказа от продолжения лечения из-за плохой переносимости терапии.
Таблица 4. Побочные эффекты амитриптилина, выявленные в подгруппе Б (N=57).
| Побочный эффект | Количество пациенток | % встречаемости | Доля от всех побочных эффектов |
| Дневная сонливость | 21 | 36,8% | 18,4% |
| Сухость во рту | 19 | 33,3% | 16,7% |
| Снижение способности к концентрации внимания | 18 | 31,6% | 15,8% |
| Слабость | 17 | 29,8% | 14,9% |
| Расстройства аккомодации | 14 | 24,6% | 12,3% |
| Повышенная утомляемость (астения) | 9 | 15,8% | 7,9% |
| Запоры | 5 | 8,8% | 4,4% |
| Ортостатическая артериальная гипотензия | 3 | 5,3% | 2,6% |
| Затрудненное мочеиспускание (задержка мочи) | 2 | 3,5% | 1,8% |
| Увеличение аппетита | 2 | 3,5% | 1,8% |
| Тахикардия | 1 | 1,8% | 0,9% |
| Нарушения сердечной проводимости (экстрасистолия) | 1 | 1,8% | 0,9% |
| Снижение либидо | 1 | 1,8% | 0,9% |
| Повышение уровня глюкозы крови | 1 | 1,8% | 0,9% |
| Всего побочных эффектов | 114 | | 100% |
| Количество побочных эффектов на 1 пациентку | 2 | | |
В целом частота прекращения приема амитриптилина в подгруппе Б вследствие развития побочных эффектов составляла около 37%, включая как отказ пациенток от лечения, так и отмену препарата по решению врача. Амитриптилин отменялся из-за развития ортостатической артериальной гипертензии, тахикардии и экстрасистолии, затруднения мочеиспускания, а также повышение уровня глюкозы в крови. Случаев отмены флуоксетина по причине непереносимости зарегистрировано не было.
Однако наряду с различием по частоте возникновения и клинической характеристике нежелательных реакций, связанных с приемом флуоксетина и амитриптилина, имелся также ряд особенностей побочных эффектов к этим препаратам по срокам их развития и продолжительности. В подгруппе А нежелательные явления возникали только в течение первых 4-х дней с момента начала курса терапии флуоксетином. К этим нежелательным реакциям применимо понятие «ранних побочных эффектов» (Авруцкий Г.Я., Гурович И.Я., Громова В.В., 1974), которые в большинстве случаев обусловлены адаптацией организма к принимаемому препарату. У препаратов с выраженным серотонинергическим действием, к числу которых принадлежит флуоксетин, характер ранних побочных эффектов определяется влиянием преимущественно на серотониновые рецепторы 3-его типа (5-HT3), располагающиеся в головном мозге и в стенке кишечника (Мосолов С.Н., 1995, 1996). Развитие тошноты и прочих симптомов дискомфорта со стороны ЖКТ связано с избыточной активацией этих рецепторов. Таким образом, полученные в ходе настоящего исследования данные о структуре и сроках развития побочного действия флуоксетина согласуются с данными литературы.
Амитриптилин, в отличие от флуоксетина, характеризовался развернутой картиной ранних (возникали в течение первых 2-4 дней терапии), средних (с 5-ого по 9-ый день терапии) и поздних (на 10 – 12-ый день лечения) побочных эффектов. Ранние побочные эффекты исчерпываются проявлениями седативного действия (слабость, дневная сонливость, снижение способности к концентрации внимания). Средние по срокам возникновения нежелательные эффекты носили преимущественно соматовегетативный характер (сухость во рту, нарушение аккомодации, повышенная утомляемость, усиление аппетита, запоры, снижение либидо, затруднение мочеиспускания, ортостатическая гипотензия) и в большей степени были связаны с холинолитическим действием амитриптилина. Указанная группа побочных эффектов оказалась наиболее многочисленной, вероятно вследствие того, что из всех трициклических антидепрессантов амитриптилин обладает наибольшей активностью в отношении блокады мускариновых рецепторов (Chew ML, et al., 2008). Наконец, поздние по срокам развития побочные эффекты амитриптилина представлены единичными случаями тахикардии, экстрасистолии и подъема уровня глюкозы в крови натощак.
В отношении продолжительности побочных реакций на препарат, отмеченных у обследованных больных, установлено, что максимальная продолжительность нежелательной реакции на флуоксетин составляла 7 дней (слабость), тогда как наибольшая продолжительность побочной реакции на амитриптилин соответствовала 19 дням (сонливость). При этом средняя длительность одной побочной реакции у пациенток, получавших флуоксетин, составляла 2,5 дня, а принимавших амитриптилин – около 9,5 дней. Другими словами, побочные эффекты флуоксетина были в среднем в 4 раза короче, чем побочные эффекты амитриптилина. Это существенным образом сказывалось на увеличении количества дней в менструальном цикле, свободных как от клинических проявлений ПМДР, так и от побочных эффектов фармакотерапии.
Профиль безопасности флуоксетина, отмеченный в данном исследовании, был значительно более благоприятным, чем наблюдаемый при длительном непрерывном приеме этого препарата (Александровский Ю.А., Барденштейн Л.М., Аведисова А.С., 2000; Мазо Г.Э., 1996; Wernicke JF, et al., 1985), который в том числе использовался ранее и для терапии ПМДР (Stone AB, et al., 1991; Wood SH, et al., 1992; Menkes DB, et al., 1993; Steiner M., et al., 1995, 1997; Ozeren S., et al., 1997; Pearlstein TB, et al., 1997; Su TP, et al., 1997). Использование предложенной схемы терапии ПМДР с помощью 4-х кратного приема флуоксетина сопровождалось значительно более редким возникновением типичных побочных эффектов СИОЗС, как тошнота, нервозность, бессонница, головная боль, тревога, слабость, сухость во рту, потливость, диарея. Кроме того, возникновение отдаленных серотонинергических нежелательных реакций, например, тремора и сексуальной дисфункции, было полностью исключено, благодаря отсутствию длительного приема флуоксетина.
Следует отметить также простоту практического использования предложенной схемы лечения ПМДР с помощью флуоксетина, что не только позволит сократить затраты на использование лекарственного средства, но и ослабить влияние стигмы отрицательного отношения к приему психотропного средства. К сожалению, в настоящее время проблема стигматизации населения по отношению к использованию антидепрессантов достаточно велика, в том числе среди женщин, страдающих предменструальным дисфорическим расстройством. Мы надеемся, что результаты данного исследования позволят большему количеству пациенток с предменструальным дисфорическим расстройством получать адекватную фармакотерапию данного заболевания.
ВЫВОДЫ
- Фармакотерапия предменструального дисфорического расстройства (ПМДР) с помощью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) является методом выбора при медикаментозном лечении данного расстройства, так как использование психотропных средств при этом носит не симптоматический, а патогенетически обоснованный характер.
- Предложенная методика лечения ПМДР с помощью флуоксетина в режиме 4-разового приема 20 мг этого препарата за весь менструальный цикл позволяет значительно улучшить переносимость и повысить безопасность фармакотерапии ПМДР, что является одним из ключевых факторов оптимизации существующих подходов к лечению данного заболевания.
- Эффективность флуоксетина в дозе 20 мг/сут, назначаемого согласно предложенной методике, при лечении ПМДР не уступает по эффективности препарату с эталонным антидепрессивным действием – амитриптилину.
- При лечении ПМДР действие флуоксетина носит клинически сбалансированный характер с выраженным влиянием как на ключевые психопатологические проявления этого заболевания – гневливость, раздражительность, состояние внутреннего напряжения и глубокого внутреннего дискомфорта, или дисфорию, так и на соматическую симптоматику. Особенности редукции клинических проявлений ПМДР, отмеченные на фоне терапии флуоксетином, позволяют предполагать наличие клинико-типологического сходства этого заболевания с психосоматическими расстройствами.
- Терапия ПМДР с помощью флуоксетина характеризуется отчетливыми преимуществами перед применением амитриптилина в плане восстановления социального и профессионального функционирования пациенток, нарушаемого в период развернутых клинических проявлений заболевания. Это в определенной степени связано с отсутствием при терапии флуоксетином побочного седативного действия и антихолинергических эффектов, таких как сухость во рту и расстройства аккомодации.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
При лечении пациенток, страдающих предменструальным синдромом, следует особое внимание уделять специфической разновидности этого заболевания – предменструальному дисфорическому расстройству. Возможности терапевтической коррекции проявлений предменструальной дисфории не ограничиваются традиционным длительным применением эстроген-гестагенных препаратов и психотропных средств.
Новым, перспективным методом лечения предменструального дисфорического расстройства, является назначение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, в частности флуоксетина, в минимальной дозе и с минимальной длительностью приема, благодаря высокой эффективности в сочетании с хорошей переносимостью. Применительно к флуоксетину схема назначения является следующей: первый прием – в день овуляции (определяется методом измерения базальной температуры), второй прием – в следующий день, затем через 5-дневный промежуток осуществляются третий и четвертый приемы флуоксетина в течение двух дней подряд. Если принять день овуляции за Х, то тогда схему назначения флуоксетина можно представить следующим образом: 1-ый прием (20 мг/сут) – Х, 2-ой прием (20 мг/сут) – Х+1, 3-ий прием (20 мг/сут) – Х+7, 4-ый прием (20 мг/сут) – Х+8. Препарат назначается один раз в день, утром. Суммарная доза флуоксетина, получаемая пациенткой за 1 курс терапии, соответствующий одному менструальному циклу, составляет 80 мг. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 4 курса.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
- Bardenstein L., Torchinov A., Ershova A., Polukhova E. Clinical efficacy of fluoxetine in the treatment of premenstrual dysphoric disorder. \\ XI World congress of psychiatry. Hamburg, – 1999. – 240p. Перевод: Барденштейн Л., Торчинов М., Ершова А., Полухова Е. Клиническая эффективность флуоксетина при лечении предменструального дисфорического расстройства. \\ XI Всемирный конгресс по психиатрии. Гамбург, – 1999. – С. 240.
- Ершова А.В., Полухова Е.В. Клиническая эффективность флуоксетина при предменструальном дисфорическом расстройстве. \\ Сборник материалов ХХII Итоговой межвузовской научной конференции молодых ученых и межфакультетской тематической конференции по проблематике «Воспаление и реактивность организма». – М., 2000. – С. 59-60.
- Ершова А.В., Полухова Е.В. Терапия предменструального дисфорического расстройства с использованием селективного ингибитора обратного захвата серотонина флуоксетина. \\ Сборник трудов молодых психиатров России под редакцией Т.Б. Дмитриевой. – М., 2001. – С. 38-39.
- Ершова А.В., Полухова Е.В. Клинические аспекты предменструального дисфорического расстройства. \\ Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины. Материалы II Российской конференции молодых ученых России с международным участием. – М., 2001. – Т. 1. – С. 14.
- Ершова А.В., Полухова Е.В., Броженко В.В. Эффективность гормональной терапии и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в комплексном лечении тяжелых форм предменструального синдрома. \\ Сборник материалов ХХIII Итоговой межвузовской научной конференции молодых ученых и межфакультетской тематической конференции по проблематике «Новые технологии в медицине». – М., 2001. – С. 57-56.
- Ершова А.В., Барденштейн Л.М., Торчинов А.М., Полухова Е.В. Применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в комплексной терапии предменструального дисфорического расстройства. \\ Материалы международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным препаратам». – Суздаль, 2001. – С. 47-48.
- Барденштейн Л.М., Торчинов А.М., Ершова А.В., Полухова Е.В., Фириченко В.И. Лечение флуоксетином предменструального дисфорического расстройства. \\ VIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Материалы докладов. М., - 2001. – С. 384-385.
- Ершова А.В., Полухова Е.В., Радлевич Н.В. Динамика уровня социального и профессионального функционирования на фоне терапии тяжелых форм предменструального расстройства. \\ Сборник материалов XXIV Юбилейной научной конференции молодых ученых, посвященной 80-летию МГМСУ. М., - 2002. – С. 35.
- Ершова А.В., Беглянкин Н.И., Роганов Д.А. Эффективность и безопасность флуоксетина при терапии предменструального дисфорического расстройства. \\ Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и психотерапии.– Барнаул, 2003. – С. 21-24.
- Барденштейн Л.М., Ершова А.В. Предменструальный синдром с преобладанием аффективных нарушений: от клинико-патогенетических особенностей к новым возможностям терапии. \\ Российский психиатрический журнал. – 2006. – №5. – С. 79-84.
- Барденштейн Л.М., Ершова А.В. Предменструальное дисфорическое расстройство и классификация психических нарушений в рамках МКБ-11. \\ Научно-практический журнал «Психическое здоровье». – 2008. – №12. – С. 59-60.