Иксел (милнаципран): результаты клинического изучения селективного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина (сиозсн)
| Вид материала | Документы |
- Метиленовый синий: риск развития серотонинового синдрома при совместном применении, 17kb.
- Применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина для терапии предменструального, 333.18kb.
- Гуморальный серотонин у мужчин с пароксизмальной формой психовегетативного синдрома, 502.38kb.
- Нп «сибирская ассоциация консультантов», 145.02kb.
- Нейронные сети: алгоритм обратного распространения, 336.15kb.
- Реферат на тему: вич – спид! Спид, 39.96kb.
- Результаты клинического исследования по изучению эффективности препарата паркон в лечении, 79.72kb.
- Индивидуальный план подготовки клинического интерна по рентгенологии на кафедре лучевой, 191.1kb.
- Аналитические материалы по Дозорам, 47.9kb.
- Справочник по формулированию клинического диагноза болезней нервной системы. Под редакцией, 132.9kb.
Иксел (милнаципран): результаты клинического изучения селективного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН).
Введение
Иксел, являющийся антидепрессантом новой генерации СИОЗСН, недавно появился на отечественном фармацевтическом рынке. Однако анализ литературы свидетельствует о том, что этот препарат достаточно известен зарубежным исследователям и врачам. Отмечая особенности действия механизма иксела - СИОЗСН; отсутствие сродства с холинергическими (мускариновыми), адренергическими или гистаминовыми Н1-рецепторами, а также допаминергическими Д1 и Д2, бензодиазепиновыми и опиодными рецепторами,- большинство зарубежных исследователей считают, что этот препарат сочетает высокую эффективность с хорошей переносимостью. При этом результаты проведенных сравнительных исследований подтверждают большую эффективность иксела по сравнению с плацебо при лечении больших депрессивных эпизодов; равную эффективность с трициклическими антидепрессантами при существенно лучшей переносимости; большую эффективность, чем у антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Эти данные полно и подробно были обобщены в обзорной статье L. Lecrubier (1997).
Материал и метод исследования
Изучение иксела, в капсулах по 25 и 50 мг действующего вещества, проводили в общей сложности у 60 больных. Как видно из табл. 1, в настоящее исследование была включена большая и разнообразная по диагностическим критериям и особенностям клинической симптоматики группа депрессивных больных. Среди них подавляющее число составляли лица женского пола. Достаточно большим был возрастной разброс, однако иксел не назначали пациентам моложе 18 и старше 65 лет. При различной продолжительности заболевания иксел назначали как пациентам, многократно и длительное время принимавшим антидепрессанты, так и лицам, впервые получившим антидепрессант. Примерно равное число больных получали иксел в стационарных и амбулаторных условиях. В последнем случае большая часть пациентов совмещала терапию изучаемым препаратом с сохранением трудового, семейного и социального статуса. Из 60 больного, получавших иксел, полностью закончили исследование 56 человек, остальные выбыли из исследования по следующим причинам: 3 (4,12%) пациентов в связи с побочными эффектами и 1 из-за немотивированного отказа от продолжения терапии.
Средний суммарный бал у респондентов (см. данные) свидетельствовал, несмотря на разброс тяжести состояния больных, о достаточно выраженных депрессивных расстройствах, динамика которых оценивалась с использованием унифицированных оценочных шкал: шкала общего клинического впечатления (CGI), шкала оценки степени депрессии Монтгомери - Асберга (MADRS), шкала оценки депрессии Гамильтона, n-17 (HDRS), также использовали карту регистрации нежелательных побочных явлений (НЯ) и побочных эффектов (ПЭ).
Таблица 1. Характеристика больных, получавших иксел
| Учитываемые факторы | Число больных | |
| | абс. | % |
| Пол: мужской | 17 | 28,3 |
| женский | 43 | 71,7 |
| Возраст: 18- 65 лет | | |
| Средний возраст: 43,6+ 12,9 | ||
| Продолжительность заболевания: 5,5- 20 лет. | ||
| Средняя продолжительность заболевания: 7,5+ 11,2 лет. | ||
| Лечение: стационарное | 32 | 53,3 |
| амбулаторное | 28 | 46,7 |
| Диагностические критерии: | | |
| депрессивный эпизод (F.32), в т.ч. | 29 | 48,4 |
| легкий депрессивный эпизод | 4 | 6,7 |
| с соматическими расстройствами, | 1 | 1,7 |
| без соматических расстройств; | 3 | 5,0 |
| умеренный депрессивный эпизод | 7 | 11,7 |
| с соматическими расстройствами, | 5 | 8,3 |
| без соматических расстройств; | 3 | 5,0 |
| тяжелый депрессивный эпизод | 3 | 5,0 |
| с психотическими расстройствами, | 2 | 3,3 |
| без психотических расстройств; | 1 | 1,7 |
| реккурентное депрессивное расстройство (F.33), в т.ч. | 7 | 11,6 |
| текущий эпизод легкой депрессии | 4 | 6,7 |
| с соматическими расстройствами, | 1 | 1,7 |
| без соматических расстройств; | 3 | 5,0 |
| текущий эпизод умеренной депрессии | 5 | 8,4 |
| с соматическими расстройствами, | 3 | 5,0 |
| без соматических расстройств; | 1 | 1,7 |
| текущий эпизод тяжелой депрессии | | |
| без психотических расстройств; | 1 | 1,7 |
| биполярное аффективное расстройство (F.31) в т.ч. | 7 | 11,6 |
| текущий эпизод мягкой депрессии | 3 | 5,0 |
| с соматическими расстройствами, | 1 | 1,7 |
| без соматических расстройств; | 2 | 3,3 |
| текущий эпизод умеренной депрессии | 5 | 8,3 |
| с соматическими расстройствами, | 2 | 3,3 |
| без соматических расстройств. | 3 | 5,0 |
| Всего больных | 60 | 100 |
Результаты применения препарата иксел
Эффективность изучаемого препарата оценивали по шкале CGI, отражающей динамику тяжести заболевания и глобальную эффективность терапии (табл. 2, 3).
Таблица 2. Динамика тяжести заболевания на фоне терапии икселом (шкала CGI)
| Учитываемые факторы | Дни терапии | ||||||
| | 0 | 3 | 10 | 20 | 30 | 45 | 60 |
| 1 - здоровье | | | | 11 | 20 | 47 | 50 |
| 2 - пограничное состояние | | | 28 | 36 | 42 | 30 | 27 |
| 3 - легко болен | 37 | 40 | 25 | 28 | 33 | 20 | 20 |
| 4 - болезнь средней тяжести | 54 | 51 | 47 | 25 | 5 | 3 | 3 |
| 5 - выраженная болезнь | 9 | 9 | | | | | |
| Примечание. Здесь и в табл. 4 число больных указано в %. | |||||||
Как следует из табл. 2, до начала терапии у 9% больных, включенных в исследование, состояние оценивалось как тяжелое, у 54% - средней тяжести и у 37% - легкое. Отчетливая динамика состояния в процессе терапии наступала уже на 10-й день лечения, когда все больные из групп с наибольшей тяжестью состояния переместились в группы с более благоприятной степенью тяжести болезни. При этом состояние 28% больных уже на 10-й день терапии расценивали как пограничное, а 25% - как легкое. Наиболее существенные отличия от фонового обследования в распределении больных по степени тяжести заболевания наступали на 20-30-й дни терапии. К этому времени состояние 10-20% пациентов оценивалось как здоровое и около 40% пациентов - как пограничное. На 45-й день обследования наблюдалось дальнейшее улучшение состояния больных, а к 60-му дню терапии отмечалось значительное снижение темпа улучшения состояния. Результаты терапии икселом свидетельствовали, что к 60-му дню терапии у 50% пациентов состояние оценивалось как здоровое, у 27% больных - как пограничное, у 20% пациентов - как легкое, и лишь у 3% пациентов наблюдалось состояние средней тяжести.
Таким образом, если сравнить фоновые и конечные показатели тяжести заболевания, можно констатировать, что состояние значительного большинства больных претерпело существенное улучшение: у 77% больных состояние стало характеризоваться как пограничное или здоровое.
Таблица 3. Оценка глобальной эффективности на фоне терапии икселом (шкала CGI)
| Учитываемые факторы | Дни терапии | |||||
| | 3 | 10 | 20 | 30 | 45 | 60 |
| 1 - очень значительное улучшение | | 9 | 33 | 42 | 57 | 60 |
| 2 - значительное улучшение | | 15 | 42 | 46 | 21 | 29 |
| 3 - минимальное улучшение | 9 | 49 | 16 | 9 | 22 | 11 |
| 4 - отсутствие динамики | 88 | 27 | 9 | 3 | | |
| 5 - минимальное ухудшение | 3 | | | | | |
| 6 - значительное ухудшение | | | | | | |
| 7 - очень значительное ухудшение | | | | | | |
Оценка глобальной эффективности (см. табл. 3) показала прежде всего отсутствие ухудшения состояния при терапии икселом. Вместе с тем степени, отражающие положительную динамику состояния, нарастали: с 10-го дня терапии (49% - минимальное улучшение, 15% - значительное); к 20-му дню (42% - значительное); особенно отчетливо к 30-му дню лечения (88% - значительное и очень значительное). К концу терапии значительно уменьшался прирост в группе с высокими степенями улучшения состояния (29% - значительное и 60% - очень значительное), что характеризовало уменьшение темпа повышения эффективности. Можно отметить, что наиболее равномерно и постоянно уменьшающейся группой больных были пациенты с отсутствием и с минимальной терапевтической динамикой.
Динамика выраженности депрессивных расстройств при терапии икселом, характеризовалась быстрым наступлением положительного терапевтического эффекта с дальнейшем постепенным развитием позитивных изменений психического состояния у подавляющего большинства пациентов (табл. 4).
Таблица Таблица 4. Выраженность депрессии в различные дни лечения
| День лечения | HDRS | MADRS |
| 0 | 22,5+5,3 | 23,6+5,1 |
| 3 | 17,0+6,3*** | 17,3+6,6*** |
| 10 | 8,6+6,2*** | 9,8+5,5*** |
| 20 | 6,1+4,1** | 6,0+5,0** |
| 30 | 5,4+5,2 | 5,0+5,5 |
| 45 | 3,3+2,9** | 3,3+3,5** |
| 60 | 2,7+1,2 | 2,9+3,1* |
| Примечание. Значимость различий выраженности депрессии, регистрируемой в процессе лечения при сравнении с предыдущим средним показателем (критерий Вилкоксона), *** - р<0,0001, ** - р<0,001, * - р<0,05. | ||
К двадцатому дню лечения темп положительной динамики состояния пациентов (по усредненным данным) несколько снижается, а после 30-го дня терапии не отмечалось значимых изменений состояния по сравнению с показателями предшествующего этапа, как по данным HDRS, так и по MADRS. При этом на других этапах терапии наблюдались достоверно значимые изменения по сравнению с предшествующим уровнем соответствующих показателей. После окончания курса лечения к 60-му дню средняя выраженность депрессии составляла 2,7+1,2 балла по шкале HDRS и 2,9+3,1 балла по шкале MADRS. При общем анализе результатов лечения положительный эффект терапии икселом отмечен у 96,7% больных. Эффективность лечения оценивалась в соответствии с редукцией суммы показателей по шкале HDRS более чем на 50%. Уже на 3-й день лечения наблюдалось положительное действие антидепрессанта с редукцией показателей HDRS>50% у 16,7% больных. На 10-й день терапии отмечался положительный эффект у 60% больных, получавших иксел. На 20-й день лечения положительный эффект наступил у 16,7%пациентов, и на 30-й - у 3,3%. Изучение динамики отдельных симптомов и признаков депрессии в соответствии со шкалой HDRS показало наибольшие изменения в процессе лечения показателя - подавленное настроение (пункт 1 HDRS). Было отмечено постепенное и литическое снижение среднего показателя от 3 до 0,2 балла (на 93,4%). Общие значения шкал HDRS и MADRS показывали существенную редукцию психопатологической симптоматики в процессе терапии икселом.
Рис. 1. Динамика депрессивных расстройств в процессе терапии икселом (HDRS)
Как видно из рис. 1, наибольшая обратная терапевтическая динамика психопатологической симптоматики происходила в первые 3 недели терапии, тогда как в последующие недели темп ее существенно снижался. Тем не менее к концу терапии выраженность расстройств уменьшилась более чем в 4 раза по шкалам HDRS и MADRS. Наилучшие результаты лечения достигались у больных, в клиническом состоянии которых депрессивные расстройства сочетались с явлениями повышенной утомляемости, слабости, вялости, апатии, адинамии. У этих больных уже на ранних этапах терапии появлялись признаки активирующего эффекта препарата, заключающиеся в уменьшении описанной симптоматики.
Большая эффективность терапии достигалась при лечении больных с депрессивными расстройствами легкой и средней степени тяжести. Кроме того, анализ эффективности и дозировок препарата показал, что наилучшие результаты достигались при назначении иксела в дозах 150-200 мг в сутки.
Таблица 5. Особенности динамики состояния больных при лечении икселом (HDRS, MADRS)
| Учитываемые факторы | Дни лечения | |||||||||||||
| | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % |
| | 0 | 3 | 10 | 20 | 30 | 45 | 60 | |||||||
| Средний суммарный балл (HDRS) | 26,3 | 100 | 22,1 | 84,0 | 15,4* | 58,6 | 14,3* | 54,3 | 10,8** | 41,1 | 6,1 | 23,2 | 3,5 | 13,3 |
| Средний суммарный балл (MADRS) | 25,2 | 100 | 24,9 | 98,8 | 14,6* | 57,9 | 9,6** | 38,1 | 9,5 | 37,7 | 6,4 | 25,4 | 4,7 | 18,7 |
| Примечание: * - р>0,005, ** - р>0,001. | ||||||||||||||
| | ||||||||||||||
Как видно из табл. 5, редукция среднего суммарного балла начинается с первых дней приема иксела. Уже к 10-му дню терапии мы можем констатировать статистически достоверное уменьшение среднего суммарного балла. Одновременно с этим следует отметить, что наиболее интенсивная редукция происходит в первые (1-10) дни терапии. Это свидетельствует о быстроте терапевтического действия препарата. Кроме быстрого наступления лечебного эффекта, иксел отличает также высокая терапевтическая эффективность. К окончанию курса лечения средний суммарный балл по шкале MADRS уменьшился с 25,2 до 4,7 (на 81,3%), а общее число баллов по шкале HDRS за период лечения икселом уменьшилось с 23,6 до 3,5, что составляет эффективность равную 86,7%.
К моменту завершения терапии отмечалось снижение среднего балла HDRS на 73% от исходного, при этом выраженный терапевтический эффект показателей HDRS более чем на 50% снижался к 30-му дню терапии. Динамика показателей шкалы MADRS свидетельствует о снижении среднего балла на 70% от исходного, при этом выраженный терапевтический эффект (более чем 50% снижение показателей MADRS) регистрировался на 30-й день терапии.
Наиболее значимая активность препарата определена по отношению к аффективным проявлениям в рамках депрессивного эпизода (единичного или рекурентного) легкой или умеренной степени тяжести (8 наблюдений "значительного улучшения" и 9 наблюдений "умеренного улучшения"). Психопатологический и формализованный анализ структуры исследуемых расстройств позволил выделить наиболее значимые предикторы эффективности терапии икселом.
Согласно шкалированным оценкам HDRS и MADRS в группе респондеров определены подверженные редукции на фоне терапии икселом значимые признаки, обнаруживающие взаимосвязь с гипотимией, тревогой и депрессивной астенией:
А) среди симптомов, связанных с гипотонией, были выделены субъективно ощущаемое угнетенное настроение с чувством уныния, отчаяния, идеи несостоятельности, пессимистические мысли;
Б) среди симптомов, связанных с тревогой, в качестве значимых признаков определялись чувство болезненного дискомфорта, раздражения, психического и мышечного напряжения, беспокойство по незначительному поводу, беспричинные страхи, тревожные ожидания несчастья;
В) среди симптомов, связанных с астенией, значимыми оказались явления общей слабости, быстрой истощаемости, затруднение концентрации внимания и повышенная отвлекаемость, потеря активности и повышенная утомляемость.
Нежелательные явления (НЯ) и побочные эффекты (ПЭ)
Среди НЯ и ПЭ, выявляемых, как правило, в первые две недели лечения, отмечены следующие: усиление и/или появление тревоги - 29,5% случаев; повышение артериального давления, тахикардия, тошнота, дизурия - соответственно по 9,8% случаев; вегетативные реакции - 7,8% случая; приливы и сонливость - по 3,9% случая. НЯ и ПЭ купировались спонтанно, либо требовали назначения на непродолжительное время дневных транквилизаторов, гипнотиков или малых нейролептиков, или снижения дозы иксела.
Обсуждение
Особенности механизма действия антидепрессанта иксела, позволяющие отнести его в группу тимоаналептиков третьего поколения (А.С. Аведисова, 2000) обусловили его высокую эффективность и хорошую переносимость у больных с депрессивными расстройствами независимо от диагностических категорий и клинической картины состояния. Отличительной особенностью антидепрессанта иксела является возможность его использования у больных с соматической патологией, а также у пациентов, сочетающих лечение с сохранением семейного, трудового и социального статуса.
Выводы
1. Иксел в капсулах по 25 и 50 мг (милнаципран) является эффективным, хорошо переносимым антидепрессантом с невыраженным активирующим эффектом, без седативного действия.
2. Отличительной особенностью антидепрессанта иксел является:
- широта действия, обусловленная преимущественным воздействием на депрессивные состояния с астеническими, адинамическими, анергическими расстройствами, независимо от диагностических критериев;
- быстрота наступления терапевтического действия;
- гармоничное воздействие на обратную динамику отдельных психопатологических расстройств;
- хорошая переносимость, выражающаяся в незначительном числе и малой выраженности нежелательных явлений;
- возможность использования препарата у больных с различными соматическими расстройствами;
- минимальное воздействие с лекарственными препаратами и алкоголем;
- предпочтительность пациентов к приему этого препарата по сравнению с другими антидепрессантами.
3. Иксел наиболее эффективен при лечении легких и умеренно выраженных депрессивных расстройств, что позволяет рекомендовать его широкое применение в амбулаторной практике и лечении психосоматических расстройств.
4. Эффективные дозы препарата колеблются в широких пределах от 50 до 150 мг в сутки.