В комплексном лечении аденом гипофиза

Вид материалаАвтореферат диссертации

Содержание


III. Обсуждение результатов применение интраоперационной криодеструкции при транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза.
IV. Обсуждение результатов применения ультразвуковой дезинтеграции в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза
V. Обсуждение результатов применения гемостатических средств в ходе транссфеноидальных вмешательств
VI. Обсуждение сравнительных результатов транскраниальных и транссфеноидальных доступов в хирургии аденом гипофиза
VII. Обсуждение результатов консервативной терапии аденом гипофиза
Б. Лечение соматотропином
В.Лучевая терапия аденом гипофиза
Подобный материал:
1   2   3   4   5   6

III. Обсуждение результатов применение интраоперационной криодеструкции при транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза.

Проблема удаления высокоплотных опухолей гипофиза побудила использовать дополнительные методы деструкции новообразования, к числу которых относится холодовая дезинтеграция. Криодеструкция должна осуществляться по строгим, объективным показаниям подготовленным персоналом с использованием оттарированного криохирургического прибора. Любое бездумное применение холодового воздействия в гипоталамо-гипофизарной области может привести к необратимым последствиям. Основным показанием для применения криодеструкции в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза является наличие высокоплотного гиперваскуляризированного некистозного новообразования. В этой ситуации криодеструкция позволяет значительно облегчить ход оперативного вмешательства и улучшить результаты операций.

Чем больше размер новообразования, тем больше очагов криодеструкции необходимо сформировать. В каждом конкретном клиническом наблюдении объем необходимой зоны разрушения определяется индивидуально, исходя из размеров опухоли, варианта ее роста, расположения по отношению к анатомическим образованиям. Кроме того, показания к применению криоприбора определялись с учетом использования криоканюли с заранее расчитанным объемом криоразрушения (до 15 мм в диаметре).

Морфологические исследования позволили доказать, что применение криохирургического зонда с вышеперечисленными параметрами приводило к тотальному разрушению расчетного объема опухолевой ткани, которая характеризовалась как зона необратимого асептического некроза. Сосудистая стенка артериол и венул после криодеструкции подвергается некрозу, вокруг сосудов определяются мелкие диапедезные кровоизлияния, которые однако не выходят за границу зоны холодового воздействия. Криогенный тромбоз в мелких сосудах приводит к прекращению интраоперационного кровотечения, что объективизировано во время оперативных вмешательств. Зона криогенного воздействия на опухолевую ткань имеет достаточно четкие границы, перифокальный клеточный отек не выражен и распространяется не более чем на 1 – 2 мм.

Уменьшение кровотечения во время операции и снижение плотности новообразования безусловно удобны и облегчают деятельность нейрохирурга, сокращая продолжительность операции. Но более важно оценить безопасность этой методики, исключить возможность, чтобы интраоперационное «удобство» не привело к фатальным послеоперационным проблемам.

При сравнительной оценке динамики изменения зрительных функций в группах обследованных больных достоверных различий не выявлено (Р > 0,05). Это свидетельствует о том, что криодеструкция не вызывает дополнительного отрицательного воздействия на зрительные нервы. Также сопоставимы показатели неврологического и гормонального статуса после операции в обеих группах. Хотя и отмечена тенденция к несколько большему числу регресса гормональных нарушений на фоне применения криодеструкции (79,1% против 70% в контрольной группе), но статистически эти различия не достоверны. Эта тенденция к большему радикализму подтверждается результатами контрольных лучевых исследований.

При анализе данных контрольных КТ (МРТ) исследований, которые выполнялись с внутривенным усилением в сроки от 3 до 6 месяцев после операций, установлено, что в группе с применением криодеструкции новообразования удалены тотально в 85,5% случаях. В контрольной группе этот показатель значительно ниже и составлял 77,5% больных. Рецидив отмечен у 7,5% пациентов контрольной группы и у 1,3% пациентов в группе с применением криодеструкции. Различие этих показателей статистические достоверны (Р<0,05).

Таким образом, данные клинического исследования подтверждают результаты, полученные при гистологическом исследовании и свидетельствуют о целесообразности применения метода криодеструкции в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза. Криодеструкция во время операции не ухудшает зрительные и гормональные функции, но позволяет более безопасно удалять опухоль, снижая риск кровотечения, уменьшая плотность опухоли, что в итоге ведет к большей радикальности операции и уменьшению числа рецидивов.


IV. Обсуждение результатов применения ультразвуковой дезинтеграции в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза

Для удаления высокоплотной опухоли гипофиза зачастую требуется комбинация методов деструкции новообразования, из которых к числу наиболее оптимальных безусловно относится ультразвуковая дезинтеграция.

Анализ результатов применения ультразвукового дезинтегратора при эндоскопическом транссфеноидальном удалении аденомы гипофиза показал, что регресс неврологических проявлений и зрительных нарушений существенно не зависят от его использования. Следовательно, ультразвук не влияет отрицательно на состояние зрительных нервов, хиазмы, гипоталамических структур, вблизи от которых происходит дезинтеграция. Сопоставимые проценты регресса неврологических и зрительных нарушений вполне объяснимы создаваемой оперативным пособием декомпрессией в ХСО как с использованием ультразвука, так и без него.

А вот динамика гормональных нарушений в целом значимо отличалась в оперированных группах. Так в контрольной группе гормональные нарушения в целом регрессировали в 78,7% наблюдений, а в группе с использованием ультразвукового дезинтегратора в 89,1% наблюдений. Вероятно это связано с тем, что ультразвуковой дезинтегратор позволяет более полно убирать высокоплотные новообразования. Этим достигается большая радикальность оперативного вмешательства и, как следствие, более частый регресс гормональных расстройств.

Статистически достоверно (Р<0,01), использование ультразвуковой дезинтеграции снижает продолжительность этапа удаления опухоли (47,3+10,2 минут против 76,5+15,3 минут в контрольной группе) и, тем самым, продолжительность оперативного пособия вообще (85,7+17,1 минут против 117,5+23,6 минут в контрольной группе).

Кроме того, применение ультразвука позволяет добиться большей радикальности в удалении аденом гипофиза. При анализе данных контрольных МРТ (КТ)-исследований частота тотального удаления на фоне применения интраоперационного ультразвука возросла с 68% до 87,2% наблюдений (Р<0,05). Отмечено уменьшение числа рецидивов высокоплотных аденом гипофиза с 16% до 8,5%.

Таким образом, можно сделать вывод, что применение ультразвуковой дезинтеграции значительно оптимизирует ход оперативного пособия, благодаря чему создаются предпосылки к увеличению радикальности вмешательства, что, в свою очередь, положительно влияет на динамику восстановления гормональных функций. За счет использования ультразвуковой дезинтеграции при высокоплотных аденомах можно достичь лучшего качества оперативного пособия и снизить количество рецидивов, что не может не сказываться на улучшении качества жизни оперированных больных.


V. Обсуждение результатов применения гемостатических средств в ходе транссфеноидальных вмешательств

Нельзя не остановиться на важности гемостаза в любом оперативном пособии, а особенно при вмешательствах, близких к диэнцефальной и гипоталамической областям. Хирург, выполняющий транссфеноидальное эндоскопическое вмешательство, должен быть абсолютно уверен в качестве и надежности гемостаза. Безусловно осуществить надежный гемостаз в условиях узкого и глубокого операционного канала можно только с использованием современных материалов.

Проведя анализ использованных гемостатических средств, следует сделать вывод, что регресс клинической симптоматики не зависит от вида используемого препарата, либо метода. Так процент регресса зрительных, гормональных и неврологических нарушений не зависел от метода гемостаза. А вот число послеоперационных осложнений отличалось значительно. Они наблюдались в контрольной группе у 5,2% пациентов, против 2,0% в группе с использованием «Серджисел-Фибрилляра». Статистически достоверно (Р<0,05) снижение числа послеоперационных осложнений в группе пациентов с использованием современных гемостатических средств на основе основе оксигенированной регенерированной целлюлозы («Surgicel Fibrillar»). Проводя анализ структуры послеоперационных осложнений, можно видеть, что геморрагические осложнения (кровоизлияние в ложе удаленной опухоли 1,1%, субарахноидальное кровоизлияние 0,7%, носовые кровотечения 0,3%) встречались только среди пациентов контрольной группы. Использование «Серджисела-Фибрилляр» для гемостаза во время операции позволило в значительной степени контролировать эту проблему и в наших исследованиях избежать геморрагических осложнений. Таким образом, статистически достоверно (Р<0,05) в контрольной группе геморрагические послеоперационные осложнения встречаются значимо чаще, чем во второй группе (2,1% против 0%).

Средняя продолжительность оперативного вмешательства в контрольной группе составила 92,1+14,6 минут, а в группе с использованием Серджисела-Фибрилляр - 73,1+10,9 минуты. Продолжительность этапа гемостаза после удаления опухоли также значительно различалась (28,1+9,6 минут против 7,2+3,1 минут соответственно). Существовала четкая корреляция зависимости времени выполнения оперативного пособия (этапа остановки кровотечения) от размеров оперируемого новообразования и, естественно, от используемых гемостатических средств.

Таким образом, использование современных гемостатических препаратов на основе оксигенированной регенерированной целлюлозы («Surgicel Fibrillar») является хорошим фактором контроля уровня кровотечения. Простота использования материала, возможность подобрать нужное количество слоев и применить его при эндоскопических манипуляциях, хорошая адаптация к неровным поверхностям и заполнение труднодоступных мест, а также возможность аспирации и биполярной коагуляции прямо через гемостатический материал, позволяют рекомендовать его при всем арсенале транссфеноидальных манипуляций. Суммируя вышесказанное, использование «Серджисела-Фибрилляра» позволило значимо сократить время оперативного вмешательства и снизить частоту послеоперационных осложнений.


VI. Обсуждение сравнительных результатов транскраниальных и транссфеноидальных доступов в хирургии аденом гипофиза

Для сравнения результатов различных доступов к аденомам гипофиза нами сформированы группы, сопоставимые по всем клиническим характеристикам, по размерам и направлению роста. Для сопоставления с транскраниальной хирургией мы сознательно включили в транссфеноидальную группу сравнения все гигантские и большие аденомы гипофиза. Проводя сравнительный анализ ближайших послеоперационных результатов, мы отметили, что практически по всем параметрам транссфеноидальная хирургия обладает большей эффективностью по сравнению с транскраниальным доступом при сравнимых группах обследования.

Так в группе пациентов, оперированных транссфеноидально, значимо большее число компенсированного состояния после операции (60,8% против 25%). И, напротив, в группе пациентов, оперированных транскраниально, большее число субкомпенсированных состояний (67,5% против 38,1%) и декомпенсированных исходов (6,3% против 1%). Регресс неврологических нарушений в транскраниально оперированной группе отмечен в 48,5%, а в группе, оперированной транссфеноидально в 86% наблюдений, регресс гормональных нарушений в 51,2% и 82,5%, а зрительных нарушений в 57% и 75% соответственно. Статистически достоверно с большей частотой улучшаются клинические проявления болезни после транссфеноидальной операции.

В группе пациентов, оперированных транскраниально, нарастание зрительных расстройств происходит вдвое чаще, чем у пациентов, оперированных через нос (10,5% против 5%). Это также статистически достоверно (Р<0,05).

Статистически достоверно (Р < 0,01), в транскраниальной группе более часто происходит нарастание гормональных нарушений, а в транссфеноидальной группе более часто гормональные расстройства регрессируют (Р < 0,01). Суммируя полученные сведения, можно сделать вывод: транссфеноидальное вмешательство позволяет более щадяще удалить новообразование, не травмировать ткани гипофиза и, особенно его стебля, и тем самым избежать нарастания гипофизарных нарушений. При транскраниальном подходе попытка достаточно радикально удалить аденому гипофиза, особенно от дна третьего желудочка, часто приводит к повреждению стебля гипофиза и, как следствие, к появлению грубых гипоталамо-гипопитуатарных нарушений.

Опухоль удалена тотально (по данным контрольных томографических исследований) в 63,9% в первой группе и 60% во второй группе, Частота рецидивов требующих оперативного пособия составляет 15,1% и 16% соответственно. По показателям радикальности и частоты рецидивов между группами наблюдается паритет.

Однако транссфеноидальный подход в хирургии больших и гигантских аденом позволяет существенно снизить число интраоперационных осложнений с 23,2% до 12%, а также минимизировать число послеоперационных осложнений с 27,9% до 13% (Р<0,05), значимо снизить послеоперационную летальность с 7% до 3%. Летальность при транскраниальных оперативных вмешательствах более чем вдвое выше. Анализируя причины летальности, следует отметить, что в транскраниальной группе летальные исходы наблюдались и среди относительно небольших новообразований и были связаны с повышенной манипуляционной травмой и недостаточным гемостазом в трудно визуализируемой зоне оперативного вмешательства. В транссфеноидальной группе летальные исходы связаны в основном с редислокационным феноменом после удаления крупных и гигантских новообразований с последующим нарастанием вторичных ишемических повреждений. Что в значительной степени объясняется особенностями роста и кровоснабжения опухоли, а не манипуляционными действиями.

Таким образом, результаты клинического исследования подтверждают постулат, что транскраниальная хирургия при той же частоте радикальности удаления опухоли и количества рецидивов, обладает значимо большей травматичностью и инвазивностью, а также меньшей эффективностью, чем транссфеноидальная хирургия. В целом, транссфеноидальная хирургия должна быть доступом выбора в лечении аденом гипофиза различной гистоструктуры и направлений роста, за исключением тех случаев, когда доступ через нос или невозможен, или не является оптимальным для конкретной локализации опухоли.

Суммируя полученную информацию, можно сделать вывод, что показанием для транскраниального доступа является только выраженный супраселлярный рост с инвазией опухоли в боковые желудочки, выраженный латероселлярный рост с наличием вторичных узлов опухоли под височной долей, узкий перешеек между супраселлярным и инфраселлярным узлами новообразования. Во всех остальных случаях доступом выбора является транссфеноидальный путь.


VII. Обсуждение результатов консервативной терапии аденом гипофиза

А. Лечение пролактином

Эффективность консервативной терапии пролактином на сегодняшний момент уже не вызывает сомнений. При сравнении агонистов дофамина короткого действия (бромкриптин) и длительного действия (достинекс) у 336 пациентов выявлена большая эффективность второго препарата. Из 118 женщин первой группы, получавших терапию бромкриптином (парлоделом), восстановление цикла отмечено у 104 пациенток (88,1%). Из 165 женщин второй группы, получавших терапию достинексом (каберголином), восстановление цикла отмечено у 151 пациентки (91,5%).

У пациенток первой группы на фоне проводимого лечения отмечено рождение 18 детей (15,3%), у пациенток, а у пациенток второй группы – 36 детей (21,8%). Таким образом, частота возникновения достинекс-беби в 1,4 раза превышает частоту возникновения бромкриптин-беби.

Для оценки эффективности лечебного эффекта агонистов дофамина нами проведен анализ степени редукции опухоли по данным МРТ хиазмально-селлярной области. Через 6 месяцев от начала лечения у 54 пациентов первой группы (38,3%) и 116 пациентов второй группы (59,5%) произошло уменьшение размеров опухоли. По этому показателю достоверно (Р < 0,01) достинекс эффективнее бромкриптина. Аналогичные данные наблюдаются и по показателям средних размеров опухоли на фоне лечения (для первой группы объем опухоли через полгода лечения составил 69,7% от исходного, а для второй группы 53,1% от исходного). В целом терапия оказалась эффективной у 67,7% пациентов 2 группы и лишь у 44,7% пациентов первой группы (Р < 0,01). Остаточный объем новообразования составил 0,54±0,12 куб.см (14,6%) для второй группы, и 1,27±0,17 куб.см (35,6%) для первой группы, что также статистически достоверно (Р < 0,01).

Частота возникновения побочных эффектов разительно отличалась в группах исследования. Наиболее частыми побочными эффектами были: тошнота у 53,2% пациентов первой группы и 6,6% пациентов второй группы, головокружение у 63,1% больных первой группы и 6,2% больных второй группы. Кроме того, у пациентов, принимающих бромкриптин достаточно часто встречались запоры (34%), головная боль (30,5%), слабость (48,9%), сухость во рту (24,8%). Все побочные эффекты были дозозависимыми, т.е. при уменьшении дозировки выраженность их проявлений уменьшалась. Естественно уменьшение дозировки негативно сказывалось на эффективности лечения. В целом, побочные эффекты встретились у 91 пациента (64,5%) первой группы и лишь у 15 пациентов (7,7%) второй группы. Таким образом, частота возникновения побочных эффектов у пациентов, принимавших бромкриптин (парлодел), практически в 10 раз выше аналогичных показателей пациентов, принимавших достинекс (каберголин).

Непереносимость терапевтической дозы отмечена у 4,9% пациентов, принимающих бромкриптин и ни у одного пациента, принимающего достинекс.

Учитывая вышеперечисленные эффекты лечения, следует сделать вывод, что на сегодняшний день достинекс (каберголин) в большей степени является препаратом выбора, чем бромкриптин (парлодел). Большая эффективность достинекса, пролонгированность действия, удобная дозировка и хорошая переносимость делают его использование наиболее клинически обоснованным для лечения пролактином.

Б. Лечение соматотропином

Эффективность аналогов соматостатина для консервативного лечения соматотропином значимо выше, чем агонистов дофамина. Так сандостатин ЛАР позволяет в среднем у 79% пациентов достичь регресса клинических симптомов. В тоже время бромкриптин купирует симптоматику не более чем у 16% пациентов, а достинекс только у каждого третьего пациента.

Через три месяца терапии отмечено снижение СТГ у 33,3% пациентов, принимающих бромкриптин, у 42,8% пациентов, принимающих достинекс и у 94,1% пациентов, принимающих сандостатин ЛАР. Эти различия статистически достоверны.

Процент пациентов, ответивших на терапию снижением ИФР-1, в целом соответствовал процентным показателям по гормону роста, однако процент нормализации показателей ИФР-1 оказался несколько ниже, чем процент нормализации СТГ, что в целом вполне закономерно.

По данным контрольной МРТ хиазмально-селлярной области через 6 месяцев от начала лечения у 12,5% пациентов группы бромкриптина, 10,7% пациентов группы достинекса и 82,4% пациентов группы сандостатина ЛАР произошло уменьшение размеров опухоли. По этому показателю достоверно (Р < 0,01) сандостатин-ЛАР эффективнее как достинекса, так и бромкриптина. Аналогичные данные наблюдаются и по показателям средних размеров опухоли на фоне лечения (для первой группы объем опухоли через полгода лечения составил 97,3% от исходного, для второй 94,4%, а для третьей группы 44,7% от исходного). В целом терапия оказалась эффективной у 82,4% пациентов 3 группы и лишь у 16,6% пациентов первой группы и 17,9% пациентов второй группы (Р < 0,01).

Суммируя результаты анализа эффективности консервативного лечения соматотропином, следует сделать вывод что терапия агонистами дофамина не является эффективным методом лечения данной категории пациентов и позволяет добиться результатов лишь у 10-15% больных. Причем даже у данного небольшого числа больных, ответивших на лечение агонистами дофамина, ни в одном наблюдении степень инволюции опухоли нельзя было признать достаточной.

Достинекс незначительно отличается от бромкриптина по эффективности лечения, но более предпочтителен из-за значимо меньшего числа побочных эффектов и лучшей переносимости. В целом, лечение агонистами дофамина соматотропином в качестве монотерапии применяться не должно. Данная группа препаратов вероятно может использоваться только для комбинированного лечения.

Эффективность аналогов соматостатина, напротив, следует признать достаточно высокой. Даже при небольшом курсе лечения у 60-80% пациентов отмечена отчетливая динамика клинических проявлений, регресс уровня СТГ и ИФР-1, редукция опухоли по данным контрольной МРТ. Учитывая вышеперечисленные эффекты лечения, следует сделать вывод, что на сегодняшний день сандостатин-ЛАР является препаратом выбора для консервативной терапии соматотропином. Негативным моментом, не позволяющим этому препарату стать терапией первой линии, является необходимость длительного лечения (повторных курсов) и достаточно высокая цена препарата.

В настоящее время сандостатин-ЛАР занимает прочное место в комбинированном лечении, особенно при рецидивах соматотропином, а также в качестве монопрепарата предоперационной подготовки инвазивных соматотропином с целью уменьшения клинических проявлений и размеров опухоли. Естественно он является препаратом выбора в случае отказа от оперативного вмешательства, или невозможности ее выполнения.


В.Лучевая терапия аденом гипофиза

Анализ результатов первичной лучевой гамма-терапии показывает, что около 80% пациентов через год и около 69% через 5 лет после проведения лучевой терапии имеют признаки отсутствия прогрессирования заболевания. У 20% пациентов опухоль продолжает прогрессировать, несмотря на проведенную лучевую терапию, что в наших наблюдениях у 16% пациентов потребовало выполнения оперативного пособия.

Эффективность лучевой терапии в плане контроля заболевания остается достаточно высокой (69% через 5 лет), хотя и уступает эффективности хирургического лечения и даже эффективности консервативной терапии.

Однако чрезвычайно высокие цифры осложнений (96% приобретенного гипопитуитаризма, 15% эпилепсии, 11% нарастания зрительных нарушений и др.) не позволяют считать в настоящее время лучевую гамма-терапию методом выбора для первичной терапии аденом гипофиза.

Похожие цифры эффективности и послеоперационной лучевой терапии. В плане контроля заболевания она остается достаточно высокой (68% через 5 лет), а цифры осложнений также очень высоки и достигают 94% по гипопитуитаризму через 5 лет после лучевого лечения. Высок процент и других осложнений (у 9,7% больных отмечено нарастание зрительных расстройств, у 7% появление эпилептических припадков и др.).

В связи с этим назначение гамма-терапии в послеоперационном периоде, особенно у лиц молодого репродуктивного возраста, должно носить очень взвешенный характер. Пациенты должны быть четко осведомлены о неизбежных гормональных нарушениях после лучевой терапии. Они должны сознательно сделать выбор между более высоким риском рецидива, возможно потребующим операции, и практически неизбежным риском гипопитуитарных расстройств, как следствие, требующим пожизненной заместительной гормональной терапии.

Оценивая эффективность протонной терапии для первичного лечения гормонально активных микроаденом гипофиза, следует отметить, что только в 73% случаев она позволила контролировать заболевание, что принципиально ниже, чем при транссфеноидальной эндоскопической аденомэктомии. Кроме того, протонная терапия обладает значимо большим числом осложнений, чем эндоскопическая транссфеноидальная аденомэктомия (31,8% против 2,7%).

Следует отметить еще один нюанс – эффект от протонной терапии развивается постепенно, в среднем через год-полтора после лечения, что тоже уступает по эффективности хирургическому лечению, где результат наступает сразу.

Резюмируя полученные сведения, можно сказать, что для лечения гормонально активных микроаденом гипофиза протонная терапия и по эффективности и по количеству осложнений, уступает хирургическому вмешательству. В период 80-90-х годов, когда альтернативой протонной терапии была трепанация черепа, естественно, что для микроаденом протонная терапия была методом выбора, обладая лучшими характеристиками. Однако в настоящее время с появлением эндоскопической транссфеноидальной хирургии она уступает пальму первенства. Возможно новые методики стереотаксического лучевого воздействия, гамма-нож, позволят получить более приемлемые результаты лечения.

***

Обобщая результаты проведенного исследования, следует сказать, что печение столь разнородной группы больных как аденомы гипофиза, не может быть основано только на одном даже весьма эффективном методе. Безусловно эндоскопическая транссфеноидальная хирургия позволила достичь более высоких результатов в лечении, обладая и потенциалом для развития и целым комплексом дополнительных методик. Применение эндоскопов в транссфеноидальной хирургии позволило увидеть «невидимое», селективно и радикально удалять аденому, не травмируя окружающие структуры ХСО. Однако даже столь эффективный способ не позволяет бороться со всем разнообразием опухолей гипофиза.

Требуется четкая дифференциация методик в зависимости от особенностей роста, инвазивности, размеров, гормональной активности опухоли, выраженности зрительных и гипоталамических расстройств. В каждом конкретном случае необходим индивидуальный подход к лечению, основанный на грамотном выборе оптимальной схемы лечения.

Проводимое лечение не мыслимо без четкого мониторинга зрительных, гормональных и неврологических функций, МР томографического контроля. Лечение должно проводиться в условиях специализированных центров, имеющих оборудование для мониторинга и штат высококлассных специалистов.

Только совместные усилия нейрохирурга, радиолога, эндокринолога и офтальмолога позволят добиться хороших результатов лечения, обеспечивая пациентам высокое качество жизни.