В. А. Отеллин официальные оппоненты член-корреспондент рамн

Вид материала

Автореферат

Содержание Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

Подобный материал:

• В педагогическом взаимодействии, 811.25kb.
• Методология формирования экономического механизма развития сельскохозяйственного производства, 922.36kb.
• Бахметьев Владимир Иванович Ведущая организация : Государственное общеобразовательное, 587.63kb.
• Автореферат на соискание ученой степени, 643.39kb.
• Модели регионализма и регионализации восточной азии, 1934.71kb.
• И. Г. Петровский (председатель), академик, 5955.05kb.
• Функция почек при нефротуберкулезе по данным радионуклидного исследования, 553.43kb.
• Пленарные заседания, 339.22kb.
• Хроническая мигрень: клиника, патогенез, лечение 14. 00. 13. Нервные болезни, 1344.11kb.
• Сергиев Владимир Петрович Член-корреспондент рамн, доктор медицинских наук, профессор, 829.91kb.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, настоящая работа открывает новое направление исследований клеточных механизмов формирования структурных нарушений в эмбриональном мозге после воздействия стрессовых факторов, определяющих основы врожденных патологий ЦНС, и изучения морфофункциональных проявлений этих нарушений в разные периоды постнатального онтогенеза. Получены новые приоритетные данные, касающиеся процессов развития нервной ткани, динамики формирования отделов головного мозга на фоне воздействия неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды организма. Прослежены и подробно описаны тканевые и клеточные реакции разных отделов развивающегося головного мозга на воздействие различных повреждающих факторов, при этом выявлено, что немаловажное значение имеет стадия развития эмбриона на момент воздействия стрессового фактора, от которой зависит интенсивность реакции эмбриональных клеток. Показано, что даже непродолжительное воздействие повреждающих факторов в определенные периоды пренатального развития вызывает быстрые модификации гистогенетических процессов и оставляет длительный след в структурной и функциональной организации мозга на протяжении последующего онтогенеза. Выявлены непосредственные реакции и отдаленные последствия повреждающих воздействий в разные сроки эмбрионального периода на структурно-функциональные характеристики развивающегося и дефинитивного головного мозга. Независимо от природы стрессового фактора (иммобилизационного стресса, изменения уровня серотонина, введения синтетических кортикоидов, острой гипоксии) выявлена общая направленность деструктивных процессов, приводящая к формированию абнормальных структур. Более того, показано, что такие разные по своей природе повреждающие факторы вызывают однотипные структурные нарушения в мозге, связанные с модификацией основных процессов гистогенеза (пролиферации, миграции и дифференцировки), и в результате формируют сходные аномалии развития.

Существенным является обнаруженный факт, что в течение эмбриогенеза существуют периоды, когда развивающийся мозг особенно чувствителен к действию как биологически активных веществ, запускающих и регулирующих клеточные и тканевые процессы генетической программы развития, так и неблагоприятных факторов среды, изменяющих эту программу. Все приведенные в настоящем исследовании данные, в целом, открывают новые пути для исследования механизмов патогенеза внутриутробно формирующейся нейропатологии.


ВЫВОДЫ

1. Развивающийся мозг млекопитающих является высокочувствительным к стрессу матери. Его воздействие в пренатальный период вызывает непосредственную ответную реакцию эмбриональных нейральных клеток, приводящую часть из них к быстрой апоптотической гибели, а также модифицирует основные гистогенетические процессы и оставляет долгосрочные последствия в структурных характеристиках мозга, сохраняющихся после рождения.

2. Материнский стресс во время беременности вызывает структурные изменения в neocortex, характерными из которых являются истончение и разреженность слоев, снижение в них количества клеток, в том числе, больших пирамидных нейронов, уменьшение размеров клеточных тел и объема цитоплазмы, нарушение глиогенеза, задержка развития нейропиля и диффузная гибель клеток. Нарушения развития кортикальных структур сохраняются в препубертатном, пубертатном периодах, и у животных, достигших половозрелого возраста.

3. Хронический стресс матери во время беременности приводит к значительным структурным нарушениям в отделах мозга, входящих в лимбическую систему. В лимбической коре и всех формациях гиппокампа стресс вызывает истончение и разреженность слоев, уменьшение количества и размеров нейронов и объема цитоплазмы. Аномалии развития, сформированные на ранних этапах развития, сохраняются на протяжении препубертатного, пубертатного периодов и у взрослых животных.

4. Хронический стресс матери в период беременности сказывается на морфофункциональном состоянии моноаминергических ядер: substantia nigra и nucleus raphe dorsalis. Стресс приводит к сокращению размеров этих структур, снижению в них количества клеток, изменению соотношения разных типов клеток, сокращению объема цитоплазмы в нейронах. По мере увеличения постнатального возраста увеличивается количество нейронов, имеющих тяжелые необратимые изменения и погибших клеток. Снижается число дофамин- и серотонинсинтезирующих нейронов, что может приводить в дальнейшем к сокращению объема синтеза этих нейротрансмиттеров.

5. Взаимодействию кортикоидов и серотонина в пренатальный период принадлежит существенная роль в эмбриональном развитии головного мозга. Сочетанное воздействие повышенного уровня глюкокортикоидных гормонов и пониженного уровня серотонина во время беременности, возникающих при стрессовых воздействиях, приводит к более выраженным нарушениям развития всех исследованных структур головного мозга.

6. Воздействие синтетического глюкокортикоида (дексаметазона) в пренатальный период развития млекопитающих приводит к широкому спектру морфологических нарушений в исследованных отделах головного мозга, которые сохраняются на протяжении всего последующего онтогенеза. Действие дексаметазона имеет дозозависимый и стадиоспецифический характер, который определяет тяжесть повреждения. Аномалии развития кортикальных отделов представлены недоразвитием слоев, нарушением нейро- и глиогенеза. Имеет место выраженное изменение структуры моноаминергических ядер: substantia nigra и nucleus raphe dorsalis – нарушение соотношения разных типов клеток, уменьшение количества и размеров нейронов, отсроченная гибель клеток. Эти данные являются основанием для пересмотра показаний к клиническому использованию глюкокортикоидов в акушерской практике.

7. Cеротонин функционально активен на протяжении всего пренатального периода развития млекопитающих. Серотонин необходим для осуществления делений дробления, формирования бластоцисты и имплантации. Снижение уровня серотонина на ранних этапах развития приводит к нарушениям нейро- и глиогенеза, аномалиям развития центральных структур мозга (неокортекса, лимбических структур, моноаминергических ядер). Серотонин является авторегулятором развития и дифференцировки серотонинергических нейронов nucleus raphe dorsalis. Снижение его уровня в эмбриогенезе приводит к структурным нарушениям в nucleus raphe dorsalis, уменьшению числа серотонинсинтезирующих клеток, что в свою очередь, может вторично способствовать развитию врожденных патологий развития ЦНС. Аномалии развития структур головного мозга, связанные с дефицитом серотонина в эмбриональном периоде, формируются на ранних этапах развития, сохраняются в препубертатном, пубертатном периодах и у взрослых животных. В пубертатный период усиливаются нейродегенеративные процессы в гиппокампе и моноаминергических ядрах.

8. Воздействие острой гипоксии в пренатальный период имеет выраженный стадиоспецифический эффект. Развивающийся головной мозг млекопитающих наиболее чувствителен к гипоксии на ранних постимплантационных стадиях развития. В эти сроки значительно выражена непосредственная реакция эмбриональных нейральных клеток в ответ на гипоксию, приводящая значительную их часть к апоптотической гибели. Нарушения гистогенетических процессов, вызваные пренатальной гипоксией, имеют отдаленные последствия. Аномалии развития неокортекса, формаций гиппокампа, сформированные на ранних этапах развития, сохраняются в постнатальном онтогенезе.

9. Выявленные аномалии развития отделов головного мозга после пренатальных стрессовых воздействий сопровождаются изменением поведенческих реакций. Комплексные физиологические исследования на идентичном материале установили, что имеют место нарушения формирования исследовательской реакции, резкое изменение уровня двигательной активности, изменение формирования механизмов торможения, усиливающегося по мере увеличения возраста, а также нарушение развития систем болевой чувствительности, при этом обнаружена корреляция изменения поведения и стадии эмбрионального развития в момент воздействия повреждающего фактора.


Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Хожай Л.И. Роль серотонина в процессах формирования сосудистых сплетений головного мозга у млекопитающих // Науч. Конф. «Гистогенез и регенерация тканей», ВМА, СПб, 1995, c. 67.

2. Khozhai L.I., Otellin V.A., Puchkov V.F. Role of serotonin in early mammalian embryogenesis // Psychoneuroendocrine aspects of life phases: Psychoactive agent and the fetal/embryonic development. IBPN; XXIV Congres, Taoraine (Italy), 1995, p.118

3. Хожай Л.И., Отеллин В.А. Изучение роли серотонина в процессах формирования сосудистых сплетений головного мозга у млекопитающих // 3-и научные чтения им. Акад. АМН С.А.Саркисова и симпозиум «Современные представления о структурно-функциональной организации мозга. Москва, 1995, c.14.

4. Хожай Л.И., Пучков В.Ф., Отеллин В.А. Влияние дефицита серотонина на эмбриональное развитие млекопитающих //Онтогенез, 1995, т.26, № 5, с.350-356

5. Ватаева Л.А., Хожай Л.И., Отеллин В.А., Кассиль В.Г., Косткин В.Б., Коржевский Д.Э. Гипоксия в раннем постнатальном онтогенезе крысы: развитие мозга и формирование поведения // Доклады Академии Наук, т.363, № 3, 1998, c. 409-411.

6. Otellin V.A., Khozhai L.I Development of mammalian neocortex during serotonin deficiency. // VI European Congress of Neuropathology, Barcelona, 1999, p. 68.

7. Vataeva L.A., Khozhai L.I, Otellin V.A, Kassil V.G., Kostkin V.B., Korzhevskii D.E. Effect of hypoxia on early postnatal ontogenesis of rats: brain development and formation of behavioral // Dokl. Arad. Nauk., v.363, N 3, 1998, p. 409-411.

8. Хожай Л.И. Серотонин как регулятор дифференцировки пирамидных нейронов глубоких слоев коры мозга эмбрионов мыши // Всерос. Конф. с междунар. участием, посв. 150-летию И.П.Павлова, СПб, 1999, С. 314-315.

10. Otellin V.A., Vataeva L.A., Khozhai L.I, Kostkin V.B. The cerebral and behavioral vulnerability to hypoxia in neonatal and adult rats. // Conf. “Mechanisms of adaptive behavior”, St.Petersburg, 1999, p. 134.

11. Otellin V.A., Khozhai L.I. Serotonin deficiency affects development of mammalian neocortex // 29 Annual Meeting Society for Neuroscience, Miami Beach, USA, 1999, v. 15, p. 1035.

12. Otellin V.A., Khozhai L.I. Role of serotonin in formation of astroglial elements in the brain of development // 30 Annual Meeting Society for Neuroscience, New Orleans, 2000, v. 30, part 2, p. 1601.

13. Кассиль В.Г., Отеллин В.А., Хожай Л.И., Косткин В.Б. Критические периоды развития неокортекса млекопитающих (обзор). Рос. Физиол. Журнал им. И.М.Сеченова, т. 86, № 11, 2000, c. 1418-1425.

14. Хожай Л.И., Отеллин В.А. Начальные стадии дифференцировки пирамидных нейронов глубоких слоев неокортекса у мыши в пренатальном периоде развития. Морфология, №5, 2000, c. 7-11.

15. Otellin V.A., Khozhai L.I Effect of hypoxia on brain structures formation during “critical periods” of prenatal and postnatal ontogenesis // 31 Annual Meeting Society for Neuroscience, San Diego, USA, 2001, v.30, part 1, p. 1346.

16. Хожай Л.И., Отеллин В.А., Леонтьев В.Г., Белостоцкая Г.Б. Роль серотонина в формировании неокортекса у млекопитающих // 12 Междунар. Совещание по эволюционной физиологии, посвящ. Памяти Л.А.Орбели, СПб, 2001, c. 46.

17. Ватаева Л.А., Хожай Л.И., Косткин И.Б., Макухина Г.В., Отеллин В.А. Поведение в «открытом поле» у самцов и самок крыс, подвергшихся действию гипоксии в различные сроки пренатального периода развития // Доклады Акад. Наук, 2001, т.380, №1, c. 125-127.

18. Otellin V.A., Khozhai L.I, Gilerovich E.G. All cellular types differentiation in neocortical layer I precedes formation of cortical plate // Abstr. Conf. “Changing views of Cajal’s neuron”, CSIC Madrid, Spain. 2001, p. 37.

19. Vataeva L.A., Khozhai L.I, Kostkin V.B, Makukhina G.V., Otellin V.A. Effect of the time of prenatal hypoxia in the openfild behavior in the male and female rats // Dokl. Biol. Sci., 2001, v. 380, p. 410-411.

20. Хожай Л.И., Неокесарийский А.А. Участие серотонина в регуляции развития головного мозга в пренатальном периоде у млекопитающих // IV Междунар. Конф. По функциональной нейроморфологии, НИИ Физиологии РАН, СПб, 2002, c. 158.

21. Отеллин В.А., Хожай Л.И., Гилерович Е.Г., Коржевский Д.Э., Изучение нейрогенетических последствий пренатальных гипоксических воздействий // Науч. Конф. «От современной фундаментальной биологии к новым наукоемким технологиям», Москва, Пущино, 2002, c. 107.

22. Хожай Л.И.,Отеллин В.А. Роль серотонина в пренатальном развитии головного мозга и его патологии у млекопитающих // В сб.: Теоретические и прикладные аспекты эмбрионального гистогенеза, СПб, Гос.Педиатр. Мед. Акад., 2002, c. 25-32

23. Отеллин В.А., Хожай Л.И., Коржевский Д.Э., Косткин В.Б., Белостоцкая Г.Б. Повреждающие воздействия в критические периоды пренатального онтогенеза как фактор, модифицирующий структурное развитие и поведенческие реакции после рождения // Ж. Вестник РАМН, 2002, №12, c. 32-35.

24. Хожай Л.И , Отеллин В.А., Косткин В.Б. Формирование неокортекса у крыс после пренатальной гипоксии // Морфология, 2002, т.122, № 5, c.34-38.

25. Butkevich I.P., Khozhai L.I., Mikhailenko V.A., Otellin V.A. Embryonal deficiency of serotonin changes the effect of prenatal stress on formalin-induced pain in juvenile rats: morphological behavioral data // 33 Annual Meeting of Society for Neuroscience, New Orleans, 2003 , p. 384.

26. Буткевич И.П., Михайленко В.А., Хожай Л.И., Отеллин В.А. Поведенческий ответ на ноцицептивный продолжительный раздражитель у крысят после пренатальной деплеции серотонина //Рос. Конф.«Организм и окружающая среда - адаптация к экстремальным условиям», Москва, Ин-т медико-биол. проблем РАН, 2003, c. 69-71.

27. Буткевич И.П., Михайленко В.А., Хожай Л.И., Отеллин В.А. Пренатальная деплеция серотонина изменяет поведенческий ответ в ноцицептивном формалиновом тесте у крысы // Доклады РАН, 2003, т. 390, № 4, С.562-564.

28. Butkevich I.P., Khozhai L.I., Mikhailenko V.A., Otellin V.A. Behavioral and morphological investigation of long-term effects of prenatal serotonin depletion and stress in adult rats in the formalin test // 8-th Multidisciplinary International conference of Biological Psychiatry “Stress and Behavior”, ST.Petersburg, 2004, P.18.

29. Otellin V.A., Khozhai L.I., Korzhevskii D.E., Grigorev I.P., Kostkin V.B. Reactive changes of rat brain astrocytes after ischemia and hypoxia // International Congress “Progress in Fundamental and Applied Sciences for Human Health”, Sudak, Crimea, Ukraina, 2004, p. 53.

30. Хожай Л.И., Отеллин В.А., Буткевич И.П., Михайленко В.А., Григорьев И.П., Шишко Т.Т. Влияние пренатальной деплеции серотонина и стресса на формирование структур мозга и болевую чувствительность у крыс // Науч. Конф. «Механизмы синаптической передачи». В сб.: «Структурно-функциональные основы организации мозга в норме и патологии», Моcква, 2004, c. 73-75.

31. Буткевич И.П., Хожай Л.И., Михайленко В.А., Отеллин В.А., Леонтьева М.Н. Возрастные изменения болевой чувствительности у крыс с пренатальной деплецией серотонина: поведенческий и морфологический аспекты // 19 Съезд физиологов, Екатеринбург, 2004, c. 156.

32. Ватаева Л.А., Косткин В.Б., Макухина Г.В., Хожай Л.И., Отеллин В.А. Условнорефлекторная реакция пассивного избегания у самок и самцов крыс, подвергшихся воздействию гипоксии в различные сроки пренатального периода развития // Журнал эвол. биохимии и физиологии, 2004, т.40, № 3, c. 250-253.

33. Буткевич И.П., Хожай Л.И., Михайленко В.А., Отеллин В.А. Влияние пренатальных деплеции серотонина и стресса на болевую чувствительность в препубертатном периоде развития крысы // Журнал эвол. биохимии и физиологии, 2005, т.41, № 2, С. 129-133.

34. Otellin V.A., Khozhai L.I., Korzhevskii D.E., Grigorev I.P. Impact of prenatal stress and dexamethasone administration on the structure of neocortex and hippocampus //8-th ECNP Regional Meeting, European Neuropsychopharmacology (The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology), 2005, p. 253.

35. Хожай Л.И., Отеллин В.А. Формирование неокортекса у мышей, развивавшихся в условиях пренатального дефицита серотонина // Морфология, 2005, т. 127, № 3, c. 17-21.

36. Ватаева Л.А., Тюлькова Е.И., Самойлов М.О., Хожай Л.И., Отеллин В.А. Обучение в водном лабиринте Морриса самок и самцов крыс, повергавшихся воздействию гипоксии в различные сроки пренатального периода развития // Журнал эволюционной биохимии и физиологии, 2005, т. 41, № 6, c. 530-533.

37. Butkevich I.P., Khozhai L.I., Mikhailenko V.A., Otellin V.A. Perinatal Programming Early life determinas of adult health and disease. Section IV. Pain Sensitivity during ontogeny and long-term effects of prenatal noxious events. Ed. By D. Hodgson, Ch. Coe. (Глава в монографии) // Taylor and Francis Books, Abingdon, Oxon, U. K., USA, 2005, p. 211-225.

38. Butkevich I.P., Khozhai L.I., Mikhailenko V.A., Grigorev I.P., Otellin V.A. Reduced serotonin synthesis during early embryogeny changes effect of subsequent prenatal stress on persistent pain in the formation test in adult male and female rat // Brain Research., 2005, v. 1042, N 2, p. 144-159.

39. Хожай Л.И. Роль серотонина в дифференцировке нейронов и глии в неокортексе млекопитающих в пренатальный период // 1Съезд физиологов СНГ «Физиология и здоровье человека», Сочи, Дагомыс, 2005, т. 2, c. 54.

40. Хожай Л.И. Формирование астроглии в неокортексе мыши после пренатального временного блокирования синтеза серотонина // Морфология, 2005, т. 127, № 1, С. 17-21.

41. Хожай Л.И., Неокесарийский А.А. Динамика формирования астроцитов и их ультраструктура в неокортексе мыши после пренатального блокирования синтеза серотонина // Морфология, 2006, т. 129, № 2, c. 99.

42. Khozhai L.I., Otellin V.A. Formation of the neocortex in mice developing in conditions of prenatal serotonin deficiency // Neurosci. Behav. Physiol., 2006, v. 36, N 5, p. 513-517.

47. Хожай Л.И., Неокесарийский А.А. Изучение динамики формирования астроцитов и их ультраструктуры в неокортексе мыши после пренатальной деплеции серотонина. // V Международная конф. по функциональной нейроморфологии «Колосовские чтения», РАН, СПб, 2006, c. 47.

43. Отеллин В.А., Хожай Л.И., Коржевский Д.Э., Павлова Н.Г. и др. Структурные основы плацентарных механизмов пренатальной гипоксии развивающихся эмбрионов // Морфология, 2006, т. 129, № 2, c. 69.

44. Отеллин В.А., Хожай Л.И., Ордян Н.Э. Пренатальное стрессирование и развивающийся мозг. Адаптивные механизмы, непосредственные и отсроченные эффекты (Монография) // Издательство «Десятка», СПб, 2007, c. 265.

45. Хожай Л.И., Отеллин В.А., Неокесарийский А.А. Постнатальные изменения морфологии нейральных и глиальных клеток в неокортексе мышей, развивавшихся на фоне дефицита серотонина // Журнал эволюционной биохимии и физиологии, 2007, т. 43, № 3, c. 293-298.

46. Ватаева Л.А., Макухина Г.В., Хожай Л.И., Отеллин В.А. Поведение самок и самцов мышей, подвергавшихся воздействию пара-хлорфенилаланина в пренатальном онтогенезе // Журнал эволюционной биохимии и физиологии, 2007, т. 43, № 4, c. 324-330.

47. Хожай Л.И., Григорьев И. П. Влияние уровня серотонина и глюкокортикоидных гормонов на пренатальное развитие гиппокампа и зубчатой фасции // ХХ Съезд физиологического общества России, Москва, 2007, c. 101.

48. Хожай Л.И., Шишко Т.Т., Косткин В.Б., Отеллин В.А. Морфологические изменения в фетальной части аллантоисной плаценты крыс после действия острой гипоксии. // Морфология, 2007, т. 132, № 6, c. 61-64.

49. Хожай Л.И., Шишко Т.Т. Влияние синтетических глюкокортикоидов на развитие гиппокампа. // Съезд морфологов, Москва, 2007, c. 72.