Geum.ru

В. А. Отеллин официальные оппоненты член-корреспондент рамн

Вид материалаАвтореферат

Содержание


Влияние дефицита серотонина на пренатальное развитие млекопитающих.
Влияние острой пренатальной гипоксии на развитие отделов головного мозга млекопитающих.
Подобный материал:
1   2   3   4

Влияние дефицита серотонина на пренатальное развитие млекопитающих.

На основании экспериментальных данных, полученных в настоящей работе при исследовании участия серотонина в эмбриогенезе млекопитающих, можно предположить, что ему принадлежит важная роль в морфогенетических процессах. Его дефицит на самых начальных этапах развития приводит либо к отсутствию цитокинеза на стадии зиготы, либо к резкому снижению темпа дробления у зародышей мышей, вплоть до полной его остановки. Это согласуется с существующим мнением о том, что моноамины могут участвовать в запуске и регуляции первых делений дробления (Бузников Г.А., 1987; Бузников Г.А., Шмуклер Ю.Б., Лаудер Д.М., 1997). Подтверждением морфогенетических свойств серотонина является нарушение процесса формирования бластоцист при его дефиците. Несмотря на то, что кавитация осуществляется в то же время, что и в норме, бластоцисты состоят из небольшого числа достаточно крупных бластомеров. Для таких бластоцист характерно нечеткое разделение на трофобласт и внутреннюю клеточную массу. Такие зародыши способны индуцировать децидуальную реакцию и завершать процесс имплантации, однако они погибают либо сразу после имплантации, либо пройдя стадию «яйцевого цилиндра». Более того, пренатальная деплеция серотонина в период активной пролиферации и органогенеза у мышей (12-17 эмбриональные сутки) приводит к различным врожденным аномалиям развития, спектр которых достаточно обширен: образование мозговых и пупочных грыж, укорочение нижней челюсти и конечностей, микрофтальмия, расщелина твердого неба. К анатомическим аномалиям присоединяются нарушения развития кровеносной системы, которые могут быть связаны с нарушениями серотонинергической иннервации сосудов, их проницаемости, тонуса и кровотока. Об этом свидетельствуют обширные подкожные гематомы на голове, спине, конечностях и брюшной стороне тела плодов. Кровоизлияния обнаруживались в различных структурах мозга, желудочках, сосудистом сплетении. Характерным было расширение и стаз кровеносных сосудов в головном и спинном мозге, внутренних органах и конечностях. Представленные результаты косвенно подтверждают данные других авторов о существовании у эмбрионов мест захвата, аккумуляции или синтеза серотонина (Kirby M.L., Gilmore S.A., 1972; Allan I.J., Newgreen D.F., 1977; Wallace J.A., 1982), поскольку выявленные нами аномалии развития различных эмбриональных структур при снижении уровня серотонина в пренатальный период соответствуют структурам, в которых во время развития обнаружен его синтез и аккумуляция.

Изменение развития структур головного мозга (neocortex, hippocampus, nucleus raphe dorsalis) после пренатальной деплеции серотонина было выявлено у крыс в ранний постнатальный период. Оказалось, что имеет место задержка дифференцировки нейронов и, как следствие, задержка формирования neocortex, которая отчетливо выявляется на 5 постнатальные сутки. Нарушение цитоархитектоники neocortex выражалось в истончении слоев, снижение в них количества клеток, в том числе, больших пирамидных нейронов, недоразвитии нейропиля, задержке дифференцировки нейронов, изменении их формы и размеров, сокращении количества вещества Ниссля, частом нарушении ориентации дендритных отростков нейронов. По мере увеличения постнатального возраста (10 постнатальные сутки) все обнаруженные ранее нарушения развития не только сохраняются, но усугубляются. В верхних слоях появляюся клетки с признаками хроматолиза, в глубоких, наряду с их истончением, происходит изменение клеточного состава (в слое V): уменьшается количество больших пирамидных нейронов, в основном, присутствуют клетки среднего и малого размера. Появляется единичная диффузная гибель клеток во всех исследованных структурах (neocortex, hippocampus, nucleus raphe dorsalis).

Наличие внутриклеточной деструкции подтвердило электронномикроско- пическое исследование, которое выявило ряд ультраструктурных изменений в нейронах и глиальных клетках neocortex. Следует отметить, что в разных кортикальных слоях эти нарушения выражены не одинаково, в частности, в глубоких слоях (V и VI) коры повреждения нейронов выражены значительнее. Кариоплазма ядер нейронов содержит вакуоли и миелиноподобные телеца, образованные концентрическими мембранами, при чем по мере увеличения постнатального возраста животных размер и количество миелиноподобных телец в ядрах увеличивается. Степень вакуолизации может быть значительной, в этих случаях вакуоли могут занимать до 1/3 объема ядра. Наряду с этим появляются инвагинации ядерной оболочки, как в цитоплазму, так и кариоплазму. Ультраструктурные изменения органоидов цитоплазмы такие как расширение цистерн эндоплаз- матического ретикулума, увеличение везикулярного компонента комплекса Гольджи и повреждение митохондрий (появление в них мембранных включений, образование многокамерных вакуолей, трансформация частей митохондрий в мембранные структуры) свидетельствуют о деструктивных внутриклеточных процессах, имеющих место у части нейронов на 30 постнатальные сутки. Вероятно, это может объяснять отсроченную постепенную гибель нейронов в исследованных областях головного мозга. Ультраструктурные изменения в астроцитах, а именно вакуолизация цитоплазмы клеток и их отростков, отек отростков, могут лежать в основе нарушений структурно-функциональных характеристик периваскулярной глии. С увеличением количества погибающих нейронов, увеличивается число клеток микроглии, их трансформация в макрофаги, а также повышается фагоцитарная активность глиальных макрофагов.

Особенности нейроногенеза в различных слоях коры выявило морфометрическое исследование, проведенное на крысах после пренатальной деплеции серотонина. По мере увеличения постнатального возраста (с 3 по 10 сутки) площадь клеток в neocortex в верхних слоях (II-IV) в контроле увеличивается в 2, а в глубоких (V-VI) в 1,5 раза. После пренатальной деплеции серотонина в верхних слоях (II-III) и слое V происходит незначительное увеличение площади клеток, а в IV и VI слоях площадь клеток практически не увеличивается. Эти данные косвенно подтверждают задержку процессов развития и дифференцировки нейронов neocortex при снижении уровня серотонина во время эмбрионального развития.

Серотонин участвует не только в нейрогенезе, но и глиогенезе, в частности, развитии элементов астроцитарного ряда. Известно, что астроциты имеют различное происхождение. Клетки радиальной глии трансформируются в астроциты белого вещества и глубоких слоев V и VI neocortex, а астроциты верхних кортикальных слоев происходят из астроглиальных предшественников, которые мигрируют из поздней герминативной зоны после окончания миграции нейронов. Существует большое число факторов способных препятствовать процессам трансформации клеток радиальной глии в астроциты или прерывать коридоры миграции поздней астроглии, что может приводить к нарушению глиогенеза и, как следствие, приводить к изменению цитоархитектоники neocortex и иметь долгосрочные последствия (Evrard P., Marret S., Gressens F., 1997).

В связи с этим особого внимания заслуживают полученные в настоящей работе данные о том, что у животных, развивающихся на фоне дефицита серотонина, имеет место задержка формирования и дифференцировки астроцитарной глии, которая отчетливо выявляется на 10 постнатальные сутки. Показано, что в neocortex выявляется значительно меньшее число GFAP-положительных клеток и их отростков, чем у контрольных животных, а особенно в белом веществе на всех изученных сроках постнатального развития. В связи с этим есть основание высказать несколько предположений относительно причин наблюдаемого явления: либо пренатальная блокада синтеза серотонина приводит к нарушению процессов трансформации и путей миграции клеток радиальной глии, что в дальнейшем может отражаться на дифференцировке нейронов и цитоархитектонике neocortex в целом; либо нарушает пролиферацию глиальных предшественников, вследствие чего не возникает определенной серотонин-зависимой популяции глиоцитов и их формируется меньше. Возможно, снижение уровня серотонина изменяет темпы дифференцировки астроцитов, в результате чего нарушается экспрессия GFAP; не исключено что имеет место изменение уровня функциональной активности формирующейся глии. Обнаруженное, после пренатальной деплеции серотонина, снижение количества глиальных клеток и изменение их активности, может влиять на развитие neocortex. Доказательством этого предположения служат данные, показавшие, что нейрогенетическое действие серотонина на нейроны-мишени может быть как прямым, так и опосредованным через рецепторы астроцитов (Бузников Г.А., Шмуклер Ю.Б., Лаудер Д.М., 1997).

Участие серотонина в формировании серотонинергического центра мозга – nucleus raphe dorsalis выявленное нами служит еще одним подтверждением предположения, что серотонин является авторегулятором дифференцировки серотонинергических нейронов как у беспозвоночных животных, так и у млекопитающих (Бузников Г.А., Шмуклер Ю.Б., Лаудер Д.М., 1997; Lauder J.M., 1990; Whitaker-Azmitia P.M., Shemer A.V., Caruso J. et al., 1990; Whitaker-Azmitia P.M., Druse M., Walker P., Lauder J.M., 1995). При этом снижение уровня эндогенного серотонина в пренатальный период приводит к структурным нарушениям в nucleus raphe dorsalis, которые касались прежде всего изменения соотношения типов клеток, уменьшения размеров клеточных тел, объема цитоплазмы и вещества Ниссля, уменьшения общего количества серотонинсинтезирующих нейронов. Результатом этих изменений будет, вероятно, уменьшение объема синтеза серотонина и возникновение вторичного дефицита эндогенного нейронального серотонина, следствием которого может быть задержка пролиферации и дифференцировки нервных клеток в отделах головного мозга – серотонинергических мишениях иннервации. Все это может создавать новые субстраты для формирования структурно-функциональных основ пренатальной патологии, проявляющейся после рождения.

Суммируя данные раздела по исследованию отдаленных последствий пренатальной деплеции серотонина следует отметить, что аномалии развития, выявленные на более ранних этапах, а именно, нарушение формирования кортикальных слоев, развития и дифференцировки нейронов, изменения их формы, размеров и ориентации, соотношения разных типов клеток в структурах, недоразвитие нейропиля, а также структурные изменения формаций, входящих в лимбическую систему и моноаминергических ядер, сохраняются на протяжении всего последующего онтогенеза.

Аномальное развитие neocortex после пренатальной деплеции серотонина обнаруженное нами согласуется с существующими представлениями о влиянии классических нейротрансмиттеров на процессы нейрогенеза (Бузников Г.А., 1987; Lauder J.M., 1988, 1990; Lauder J.M., Tamir H., Sadler T.W., 1988; Aldridge J., Seidler F.J., Meyer A. et al., 2003). Важно отметить, что к структурным нарушениям в коре, по мере увеличения постнатального возраста, присоединяются нейродегенеративные процессы, о чем свидетельствует диффузная гибель клеток во всех слоях neocortex уже в пубертатный период, в дальнейшем выявляется тенденция к ее увеличению.

К числу заслуживающих внимания относится факт обнаружения структурных изменений в лимбических формациях, hippocampus и area cingularis. Пренатальное снижение уровня серотонина, вероятно, нарушает серотонинергическую иннервацию развивающихся формаций hippocampus, что является драматическим событием, так как серотонин это один из важных факторов, контролирующий пролиферацию клеток-предшественников в формациях hippocampus, влияющий на их миграцию, дифференцировку, синаптогенез и выживаемость (Brezun J.M., Daszula A., 20007), осуществляющий свои влияния через экспрессирующиеся различные подтипы рецепторов к серотонину (5-НТ1А, 5-НТ7, 5-НТ4 и т.д.) (Compan V., Daszula A., Salin P et al., 1996; Daszula A., Ban M.S., Soumier A., 2005). Нарушение всех этих процессов, вызванное пренатальным дефицитом серотонина, приводит к сокращению численности нейронов в структурах hippocampus, задержке, а может быть, и снижению степени дифференцировки нейронов. Не исключено, что отсроченная гибель клеток в формациях hippocampus в постнатальный период вызвана функциональной нагрузкой непомерной для нейронов, не осуществивших достаточную дифференцировку, соответствующую данному этапу развития. Это предположение является наиболее вероятным, так как известно, что hippocampus осуществляет функции, которые еще незрелы у новорожденного животного, для их функционального развития необходимо активное взаимодействие организма с окружающей средой. Период завершения структурного и биохимического становления hippocampus совпадает у млекопитающих с критическим периодом постнатального онтогенеза – временем перехода к активным контактам организма и среды и включения всех анализаторов (Никитина Г., Юсова О.Б., 1965; Виноградова О.С., 1975; Altman J., Das G.D., 1965).

Структурные нарушения в моноаминергических ядрах после пренатальной деплеции серотонина относятся к одному из новых фактов выявленных нами.

Все обнаруженные изменения в substantia nigra zona compacta усугубляются у крысят в пубертатный период, при этом наблюдается увеличение гибели нейронов. У животных, более старшего возраста, результатом отсроченной гибели клеток является снижение общего количества нейронов в структуре, в том числе, дофаминсинтезирующих. При этом сохраняется измененное соотношение разных типов клеток, меньшие размеры нейронов и объема цитоплазмы, косвенно свидетельствующих о нарушении процессов дифференцировки. Представленные данные подтверждают гипотезу о том, что серотонин участвует в регуляции процессов развития substantia nigra.

Оказалось, что пренатальное снижение уровня серотонина приводит к долгосрочным изменениям в структуре серотонинергического центра мозга - nucleus raphe dorsalis. Важно отметить, что обнаруженные нарушения на ранних постнатальных сроках, касающиеся изменения соотношения разных типов нейронов, уменьшения размеров нейронов, сокращения общего количества клеток, в том числе серотонинсинтезирующих нейронов, регистрируются на протяжении всего постнатального онтогенеза. Однако с увеличением возраста характерно появление нейронов с тяжелыми изменениями ядра и цитоплазмы сокращение количества серотонинсинтезирующих нейронов, следствием чего может являться снижение объема синтеза серотонина, приводящее к его вторичному дефициту. Особенности развития nucleus raphe dorsalis в эмбриогенезе свидетельствуют о том, что клетки-предшественники сначала развиваются как билатеральные структуры и после завершения деления нейрональных клеток молодые серотонинергические нейроны проходят два этапа миграции: первичную миграцию, передвигаясь из вентрикулярной зоны вдоль срединной линии, и вторичную миграцию, результатом которой является слияние в рострально-каудальном направлении билатеральных групп нейронов в единую структуру по срединной линии(Levitt P., Moore R.Y., 1978; Diaz-Cintra S., Cintra L., Kemper T. et al., 1981).

В связи с этим, полученные нами данные не только подтверждают гипотезу о том, что серотонин является авторегулятором дифференцировки серотонинергических нейронов у млекопитающих (Бузников Г.А., Шмуклер Ю.Б., Лаудер Д.М., 1997), но и могут свидетельствовать в пользу того, что серотонин может контролировать как деление серотониновых клеток-предшественников, так и оба этапа их миграции. В наших эскпериментах эти процессы осуществляются в период, когда был зарегистрирован самый низкий уровень содержания серотонина. Можно предположить, что нарушение темпов деления клеток-предшественников и миграционных процессов, вызванных дефицитом серотонина, лежит в основе уменьшения как количества клеток, так и уменьшения размера самого nucleus raphe dorsalis.

Использование поведенческих моделей тревожности и тестирования тонической боли в наших совместных с физиологами экспериментах показало, что выявленные нами аномалии развития мозга у животных после пренатальной деплеции серотонина сопровождаются нарушением формирования исследовательской реакции, резким изменением уровня двигательной активности, которая является одним из независимых компонентов поведения животных, изменением формирования механизмов торможения, при этом с увеличением возраста проявляется тенденция к усилению торможения, а также нарушением развития систем болевой чувствительности (Буткевич И.П., Хожай Л.И., Михайленко В.А., Отеллин В.А., 2003; Butkevich I.P., Khozhai L.I.,et al, 2003; Буткевич И.П., Михайленко В.А., Хожай Л.И., Отеллин В.А., 2005; Butkevich I.P., Mikhailenko V.A. et al, 2005; Butkevich I.P., Khozhai L.I. et all, 2005; Ватаева Л.А., Хожай Л.И. и др., 2007).


Таким образом, пренатальный период развития млекопитающих является высоко чувствительным к низкому уровню серотонина. Серотонин играет важную роль в механизмах морфогенеза, начиная с ранних стадий дробления. Дефицит серотонина на постимплантационных стадиях приводит к нарушению нейро- и глиогенеза, аномалиям развития центральных структур мозга - неокортекса, лимбических структур, моноаминергических ядер (nucleus raphe dorsalis и substancia nigra). Серотонин является авторегулятором дифференцировки серотонинергических нейронов. Его дефицит во время пренатального развития приводит к структурным нарушениям в центральном звене серотонинергической системы - nucleus raphe dorsalis и, тем самым, вызывает вторичный дефицит серотонина в развивающемся мозге, что, в свою очередь, также способствует формированию новых структурных основ пренатальной патологии. Обнаруженные нарушения развития исследованных структур головного мозга на ранних постнатальных стадиях выявляются в последующем онтогенезе, с усилением деструктивных процессов в период полового созревания, и сохраняются вплоть до достижения животными половозрелого возраста.

Влияние острой пренатальной гипоксии на развитие отделов головного мозга млекопитающих.

Чрезвычайную чувствительность развивающего мозга млекопитающих к гипоксии еще раз подтвердили и полученные нами данные. Повреждающий эффект острой гипоксии зависит от стадии развития эмбриона на момент ее воздействия, что свидетельствует о разной чувствительности нейральных клеток развивающегося мозга к дефициту кислорода, находящихся на различных стадиях развития. Впервые выявлено, что гипоксия вызывает непосредственную реакцию эмбриональных нейральных клеток, которая развивается достаточно быстро и приводит к значительному увеличению числа нейробластов с признаками апоптотической гибели. Следует подчеркнуть, что непосредственная реакция клеток в ответ на гипоксию выявляется только на ранних постимплантационных стадиях (13 и 16 эмбриональные сутки). В развивающемся неокортексе и среднем мозге, как правило, в зоне миграции нейробластов, уже через 1 час после воздействия гипоксии обнаруживается значительная гибель клеток. В последующие 3 суток гибель клеток продолжается, о чем свидетельствуют диффузно рассеянные небольшие группы апоптотических телец. На более поздних сроках пренатального развития (19 эмбриональные сутки) воздействие гипоксии не вызывает заметной реакции клеток.

Острая гипоксия, перенесенная в пренатальный период развития, имеет отдаленные последствия, оставляя след в структурной организации отделов головного мозга в постнатальном онтогенезе. Обращает на себя внимание тот факт, что аномалии развития отделов головного мозга наиболее выражены у животных, подвергавшихся острой гипоксии на более ранних сроках эмбриогенеза (13 и 16 эмбриональные сутки). Структурные изменения в коре, обнаруженные на ранних стадиях, с увеличением постнатального возраста сохраняются.

Воздействие гипоксии на более поздней стадии пренатального развития (19 эмбриональные сутки) приводит к менее выраженным повреждениям в neocortex. У животных к 1 постнатальным суткам формируются все слои коры, однако они имеют заметное отставание в развитии. Истонченность верхних слоев, замедление темпов нейроногенеза, задержка дифференцировки клеток, недоразвитие нейропиля являются характерными для ранних сроков постнатального периода. С увеличением постнатального возраста отставание в развитии слоев коры уменьшается. Однако достаточно продолжительное время может сохраняться меньшая степень дифференцировки нейронов, о чем свидетельствует их веретеновидная форма, меньший размер и меньший объем цитоплазмы. Недостаточная зрелость части нейронов и глии, вероятно, может являться причиной отсроченной гибели клеток в постнатальный период.

Нами проведен цикл работ по определению морфометрических параметров нейронов в слоях neocortex у крыс, подвергавшихся острой пренатальной гипоксии и контрольных животных, результаты которых полностью подтвердили наши морфологические наблюдения. По мере увеличения постнатального возраста (с 5 до 10 суток) у животных в контроле число клеток в слоях коры на единицу площади уменьшается в 2 раза, а площадь клеток значительно увеличивается (также в 2 раза). После острой пренатальной гипоксии, независимо от сроков воздействия, на начальных этапах постнатального периода развития (1 и 5 постнатальные сутки), во всех слоях коры число клеток на единицу площади значительно превосходит их число в контроле, а площадь клеток значительно ниже таковой в контроле. Однако с увеличением постнатального возраста (10 постнатальные сутки) при воздействии гипоксии на более ранних сроках эмбрионального развития число клеток во всех слоях коры незначительно превышает контрольные значения, при этом площадь клеток остается в 2 раза меньше, чем в контроле. После действия гипоксии на более поздних сроках развития выявляются отличительные послойные особенности развития. Так, численность клеток в верхних слоях и глубоком слое VI остается более высокой, а в слое V соответствует их числу в контроле. При этом во всех слоях коры к 10 постнатальным суткам площадь клеток приближается к контрольным значениям.

Используя тесты «открытого поля», в совместном исследовании с физиологами, проведенном на аналогичном материале, было показано, что выявленные аномалии развития исследованных структур головного мозга сочетались с нарушением поведенческих реакций, при этом обнаружена корреляция изменения поведения и стадии эмбрионального развития в момент воздействия гипоксии. Обнаружены половые особенности нарушения поведенческих реакций. Так, у самок крыс, подвергавшихся воздействию гипоксии на 16 сутки эмбрионального развития, снижается активность в тестах «открытого поля», а у самцов имеет место противоположная тенденция: горизонтальная активность у них повышается. Более того, имеет место половая инверсия: в тестах «открытого поля» самки демонстрируют паттерны поведения, типичные для интактных самцов. В свою очередь, поведение самцов больше похоже на поведение самок. После действия гипоксии на 19 сутки эмбрионального развития у крыс обоего пола возникают однонаправленные изменения поведения - уровень горизонтальной активности и у самок и у самцов снижается (Ватаева Л.А., Косткин В.Б., Хожай Л.И. и др., 2001).

В работе получен неизвестный ранее факт повреждающего действия острой гипоксии на развитие и становление формаций hippocampus, при этом выявлена зависимость степени повреждения разных его отделов от стадии развития эмбриона в момент воздействия гипоксии.

Нарушение развития поля СА1 выявляется после действия гипоксии как на ранних, так и поздних постимплантационных сроках, при этом значительное отставание в развитии этой структуры от таковой в контроле сохраняется на последующих изученных этапах постнатального онтогенеза.

Изменение развития поля СА2 после воздействия пренатальной гипоксии менее выражены, чем СА1. Гипоксия на ранних сроках эмбриогенеза (13 и 16 эмбриональные сутки) и более поздних (19 эмбриональные сутки) вызывает незначительные отклонения, которые нивелируются с увеличением постнатального возраста.

Существенные отличия выявлены в развитии поля СА3. Воздействие пренатальной гипоксии на ранней и более поздней стадии пренатального развития (13 и 19 эмбриональные сутки соответственно) вызывает значительную задержку развития этой формации hippocampus, которая сохраняется в постнатальном онтогенезе. В середине пренатального периода развития (16 эмбриональные сутки) гипоксия практически не вызывает структурных изменений в поле СА3.

Выраженные нарушения развития поля СА4 имеют место при действии гипоксии на более ранних сроках эмбриогенеза, при этом они сохраняются с увеличением постнатального возраста. Воздействие гипоксии на более поздних сроках эмбрионального развития приводит к значительной задержке развития нейронов выявляемой в первые постнатальные дни, однако с увеличением постнатального возраста отличия пропадают.

Изменения в слое гранулярных клеток в fascia dentatа значительно выражены при воздействии гипоксии на более ранних сроках эмбрионального развития. Уменьшение размеров гранулярных клеток и более плотное их расположение, выявленные в первые дни после рождения, сохраняются с увеличением постнатального возраста. Воздействие гипоксии на поздних сроках пренатального развития приводит к задержке развития этой структуры, которая обнаруживается в первые постнатальные сутки и сохраняется с увеличением возраста. Наше исследование с очевидностью показало, что формации hippocampus имеют отличительные особенности развития и разную чувствительность к гипоксии. Это может объясняться разным временем генерации разных популяций клеток, формирующих отделы hippocampus и осуществляющих в разное время процессы дифференцировки, и выполняющих, впоследствии, различные функции.

Таким образом, острая пренатальная гипоксия оказывает повреждающее действие на развитие мозга млекопитающих. Чувствительность развивающихся структур мозга зависит от стадии развития эмбриона в момент воздействия гипокии. Установлены непосредственные реакции эмбриональных нервных клеток в ответ на гипоксию и ее отдаленные последствия. Непродолжительная эмбриональная гипоксия приводит к нарушению развития слоев неокортекса, при этом тяжесть повреждения кортикальных структур имеет стадиозависимый характер. Повреждения проявляются разными эффектами – избирательной гибелью клеточных элементов эмбриональной ткани, нарушением миграции, изменением темпов развития и дифференцировки, значительной задержкой развития нейропиля, что в свою очередь сказывается на строении формирующегося неокортекса и приводит к необратимым последствиям. Пренатальная гипоксия вызывает нарушение развития и становления формаций гиппокампа, которые имеют разную чувствительность к действию гипоксии. Нейральные клетки, формирующихся полей СА1, СА4 и гранулярные клетки fascia dentatа проявляют высокую чувствительность к гипоксии на ранних постимплантационных стадиях развития, которая снижается к концу эмбриогенеза. В поле СА2 эмбриональные клетки оказываются менее чувствительными к гипоксии на протяжении всех исследованных стадий пренатального развития. В формирующемся поле СА3 существует два срока высокой чувствительности клеток к гипоксии – самые ранние постимплантационные стадии и поздние стадии пренатального развития. Пренатальная гипоксия приводит к долгосрочным последствиям в постнатальном периоде жизни, так как, вероятно, достаточно долго сохраняется незрелость нейронов во всех исследованных областях головного мозга.