Дипломная работа

Вид материала

Содержание

Подобный материал:

1 2 3 4 5

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ноцицепция и антиноцицепция

Боль – сложная интегративная реакция организма на повреждающий стимул, включает в себя перцептуальный, двигательный, эмоциональный и др. компоненты. Именно перцептуальный компонент отражает собственно болевое специфическое возбуждение, остальные формируются на его основе и являются неспецифическими (Калюжный Л.В. 1984). Боль формируется как ответная реакция организма на разрушающие его раздражители. Формирование чувства боли является приспособительным свойством, содействующим выживанию и выработанным в процессе эволюции живых существ. Болевое возбуждение имеет прежде всего сигнальное значение, предупреждающие о нарушении двух жизненно важных констант организма: целостности защитных покровных оболочек, обеспечивающих постоянство внутренней среды, и определённого уровня окислительных процессов тканей, обеспечивающих их нормальную жизнедеятельность(Кукушкин М.Л., Решетник В.К. 1997).

Защитное свойство боли как сигнала опасности может проявляться только тогда, когда она возникает в ответ на действие именно вредоносного раздражителя. По-видимому, именно поэтому в эволюции был выработан и генетически закреплён определённый биологически целесообразный порог болевой чувствительности, обеспечивающий возникновение болевого ощущения в ответ только на вредоносные раздражители (Калюжный Л.В. 1984).

1.1 Типы боли

Острая эпикрическая боль возникает при разрушающих воздействиях на защитные оболочки организма (Bowsher D. 1978); она сигнализирует не только о возможном или уже происшедшем нарушение её целостности, но и дифференцирует место нарушения, что даёт возможность организму принять соответствующие меры. Она обычно ограничена повреждённой областью, её сила зависит от интенсивности стимуляции, после устранения повреждения она быстро проходит (Шмидт Р., Тевс Г. 1996).
Хроническая протопатическая боль возникает как при нарушении целостности кожных покровов (Bowsher D. 1978), так и без того (висцеральная боль). Она связана с изменением уровня кислородного дыхания тканей. Данная боль плохо дифференцируется и долго сохраняется. Это устойчивые и рецидивирующие формы боли.

1.2 Проведение болевой импульсации

Рецепторы боли - ноцицепторы. По механизму возбуждения ноцицепторы можно выделить два типа . Первый - это механорецепторы, их деполяризация происходит в результате механического смещения мембраны. К ним относятся следующие:

Ноцицепторы кожи с афферентами А-волокон.
Ноцицепторы эпидермиса с афферентами С- волокон.
Ноцицепторы мышц с афферентами А-волокон.
Ноцицепторы суставов с афферентами А-волокон.
Тепловые ноцицепторы с афферентами А-волокон, которые возбуждаются на механические раздражения и нагревание 36 - 43 С и не реагируют на охлаждение.

Второй тип ноцицепторов - это хеморецепторы. Деполяризация их мембраны возникает при воздействии химических веществ, которые в подавляющем большинстве нарушают окислительные процессы в тканях. К хемоноцицепторам относятся следующие:

Подкожные ноцицепторы с афферентами С- волокон.
Ноцицепторы кожи с афферентами С- волокон, активирующиеся механическими стимулами и сильным нагреванием от 41 до 53 С
Ноцицепторы кожи с афферентами С- волокон, активирующиеся механическими стимулами и охлаждением до 15 С
Ноцицепторы мышц с афферентами С- волокон.
Ноцицепторы внутренних паренхиматозных органов, локализующиеся, вероятно, главным образом в стенках артериол.

Большинство механоноцицепторов имеют афференты А-волокон, и они расположены так, что обеспечивают контроль целостности кожных покровов организма, суставных сумок, поверхности мышц.

Хемоноцицепторы расположены в более глубоких слоях кожи и передают импульсацию преимущественно через афференты С-волокон.

Афферентные волокна передающие ноцицептивную информацию. Передача ноцицептивной информации от ноцицепторов в ЦНС осуществляется через систему первичных афферентов по А- и С-волокнам, согласно классификации Гассера: А-волокна - толстые миелинизированные волокна со скоростью проведения импульсации 4 - 30 м/с; С волокна - немиелинизированные тонкие волокна со скоростью проведения импульсации 0,4 - 2 м/с. С волокон в ноцицептивной системе гораздо больше чем А-волокон.

Болевая импульсация идущая по А- и С-волокнам через задние корешки вступают в спинной мозг и образуют два пучка: медиальный, входящий в состав задних восходящих столбов спинного мозга (СМ), и латеральный, переключающийся на нейронах расположенных задних рогах СМ. В передаче болевой импульсации на нейроны СМ принимают участие рецепторы NMDA, активация которых потенцирует передачу болевой импульсации в СМ (Dickenson A.H. et al.,1997), а также рецепторы mGluR1/5, т.к. их активация играет роль в развитии гиперальгезии (Kim F., Terens C.,1998).

Проводящие пути болевой импульсации. Лемнисковая система. Медиальный пучок, идущий от задних корешков входит в состав задних восходящих столбов СМ и собирая импульсацию от кожи, сухожилий и висцеральных афферентов, без перерыва восходит до тонких и клиновидных ядер продолговатого мозга (ПМ).

Коллатерали аксонов идущих по задним столбам, оканчиваются на нейронах заднего рога СМ и тем самым могут оказывать влияние на болевой поток, идущий через эти нейроны. Вторичные восходящие проекции через медиальную петлю достигают задних вентральных ядер таламуса, а оттуда проецируются в соматосенсорные зоны коры больших полушарий (КБП) (Вальдман А.В., Игнатов Ю.Д.,1977).Аксоны задних столбов способны передавать болевую информацию, и некоторые из них исключительно ноцицептивны (Dennis S. G., Melzack R.,1977)

Спино-цервикальный тракт в дорсолатеральной зоне СМ восходит до нейронов латерального цервикального ядра на уровне С - С далее идёт через латеральную часть медиальной петли и переключается на нейронах контрлатеральных задних вентральных ядер таламуса, аксоны которых следуют в соматосенсорные зоны коры больших полушарий (КБП). Спино-цервикальный путь передаёт ноцицептивную при воспалении тканей (Смолин Л. Н., 1981) и от мышц (Kniffke K. et al., 1977)

Прямой спино-таламический путь хорошо выявляется у высших млекопитающих и человека, то у птиц, крыс, кроликов и кошек он выражен слабее и называется неоспино-таламический. Он проходит без перерыва и переключается на нейронах базальной части заднего вентрального ядра таламуса. По этому пути проводятся сигналы хорошо локализованной детерминированной боли и им обеспечивается информация о её локализации (Вальдман А.В., Игнатов Ю.Д.,1976).

Экстралемнисковая система. Для Экстралемнисковых афферентных путей характерна диффузная организация, поэтому нет чётких критериев их дифференцирования (Вальдман А.В., Игнатов Ю.Д.,1976).Считается, что экстралемнисковая система обеспечивает генерализованные формы ощущения без тонкого дифференцирования раздражителей по их модальности и локализации.

Начало вентролатеральных проекций идет с нейронов заднего рога СМ. На бульбарном уровне происходит частичное переключение данной афферентной импульсации на нейронах гигантоклеточного ядра(ГКЯ). Восходящие проекции от бульбарных ретикулярных нейронов достигают медиальных таламических ядер (бульбарно-таламический тракт), а часть волокон, минуя ГКЯ, проходит через ретикулярную формацию (РФ) среднего мозга (СрМ) к ядрам таламуса.

Совместно с проекциями, берущими начало от бульбарного уровня, эта сложная система получила название "диффузный покрышковый путь", который не имеет строго очерченных границ.

На уровне промежуточного мозга (ПрМ) диффузный путь разделяется на два: первый достигает интераламинарных ядер таламуса (ЯТ), второй - проходит через структуры субталамуса, гипоталамуса и неопределённой зоны.

Данный комплекс ядер осуществляет интеграцию болевого потока, в частности неспецифической болевой импульсации, и её модуляцию. Так облегчение боли, вызываемое стимуляцией вентробазального таламуса обусловлено активацией мультисинаптического пути, оказывающего тормозное действие на ноцицептивные нейроны медиальных ядер таламуса (Vilela F.O.,1994).Неспецифические ядра таламуса имеют прямые связи с соматосенсорной (сенсомоторной) зоной КБП, парафасцикулярный комплекс ядер проецируется на все области КБП, в том числе верхнею лобную извилину и теменную область, а также премоторную кору и соматосенсорную зону коры.

Таламус является конечной собирательной станцией переключения болевой импульсации как от лемнисковых, так и экстралемнисковых путей, формирующий ощущения, связанные по характеру, тяжести и локализации с эпикритической и протопатической болью.

На клеточном уровне в облегчении передачи ноцицептивной информации принимают участие вольт-чувствительные кальциевые каналы (ВСКК) типов N и Р, ВСКК типа L в передаче ноцицептивной информации не участвуют (Malmbery, Yaksh, 1994).

1.3 Боль как системная интегративная реакция организма

Болевая реакция является интегративной функцией организма, которая мобилизует самые разнообразные функциональные системы для защиты организма от воздействующих вредящих факторов и включает такие компоненты, как сознание, ощущения, память, мотивация, вегетативные, соматические и поведенческие реакции, эмоции

В общей системной болевой реакции выделяют несколько её относительно самостоятельных компонентов:

Перцептуальный компонент - собственно ощущение боли, возникающие на основе возбуждения механо- и хемоноцицепторов. Это формирует ноцицептивную импульсацию, которая через афферентные пути активизирует лемнисковые и экстралемнисковые системы СМ и ГМ (вплоть до КБП), создавая ощущение боли.
Рефлекторная защитная двигательная реакция устранения от вредоносного фактора, формирующаяся на основе активации мотонейронов СМ через конвергенцию на них ноцицептивной импульсации.
Болевое бодрствование , связанное с активацией ретикулярной формации, с последующими восходящими и нисходящими активирующими влияниями на другие структуры мозга и функциональные системы организма.
Отрицательная эмоция, формирующаяся на основе возбуждения отрицательных эмоциогенных зон гипоталамуса, РФ, и лимбических структур, имеющая преимущественно адренергическую природу, и вызывающая совместно с ноцицептивной импульсацией изменения вегетативных реакций организма, гормональных и метаболических процессов.
Мотивация устранения болевых ощущений, формирующаяся на основе активации лобных и теменных областей коры и приводящая к формированию поведения , направленного на лечение ран и выключения перцептуального компонента.
Активация механизмов памяти, связанная с извлечением опыта по устранению болевых ощущений, т. е. избегания вредоносного фактора или сведения до минимума его действия, и опыта лечения ран.

1.4 Антиноцицептивная система

В организме существует не только болевая (ноцицептивная), но также эндогенная антиноцицептивная морфофункциональная система, поддерживающая и регулирующая порог болевой чувствительности на необходимом функциональном уровне. Данная система имеет сложное строение и гетерогенна по своим механизмам. Наиболее изучены три её механизма: опиоидный, серотонинэргический и адренэргический, каждый из которых имеет свои морфологические и физиологические особенности. По мимо этих существуют и другие механизмы регуляции, связанные с пептидами (соматостатин нейротензин и др.) или с другими эндогенными веществами, которые ещё недостаточно изучены.

Порог болевой чувствительности коррелирует с интегративным возбуждением, идущим по А - и С-волокнам, что связано с возбуждением не только механо-, но и хемоноцицепторов. В свою очередь порог возбуждения хемоноцицепторов зависит от воздействующих на них химических веществ, постоянно присутствующих в организме, в частности в плазме крови и спинномозговой жидкости. К ним относятся, с одной стороны, алгогенные вещества типа простагландинов, кининов, гистамина, субстанции Р и др., повышающие чувствительность хемоноцицепторов, с другой - вещества, понижающие их чувствительность, в первую очередь - опиоидные пептиды, которые могут угнетать образование первых веществ, например, брадикардина (Inoki R. et al.,1978).

Предполагается, что алгогенные вещества и опиоидные пептиды воздействуют на один и тот же рецептор, что, в частности, постулируется для опиоидов и простогландинов (Ehrenpreis S.,1978). Уровень соотношения этих веществ, который в нормальном организме относительно постоянен, по-видимому, и определяет порог возбуждения ноцицепторов и тем самым порог болевой чувствительности.

Смещение соотношения эндогенных веществ в ту или иную сторону приводит к изменению порога боли.

Опиоидный механизм. Опиоиды (эндорфины, энкефалины)- это вещества, которые подавляют болевое ощущение, практически не затрагивая другие сенсорные модальности. Их действие высоко специфично благодаря наличию особых опиоидных рецепторов на нейронах ноцицептивной системы (Шмидт Р., Тевс Г. 1996). Известны по меньшей мере 4 их подтипа, различающихся своей чувствительностью к опиоидам и другим эндогенным веществам.

Содержание опиоидных пептидов в организме генетически заданной величиной (Tageshigi Ch et al., 1979). В тоже время установлено, что порог боли не является абсолютно стабильной величиной, а подвержен функциональным колебаниям, в частности суточным, это также коррелирует с изменениями содержания опиоидных пептидов (Domzal T. et al.,1980). Порог боли, связанный с содержанием опиоидных пептидов, регулируется центральными механизмами, так как разрушение структур, в которых синтезируются опиоиды, ведёт к гиперальгезии ,а их активация - к анальгезии. Это свидетельствует о том, что в организме человека и животных существует определённая функциональная система, регулирующая уровень содержания опиоидных пептидов.

Основной функцией опиоидного механизма эндогенной антиноцицептивной системы является поддержание и функциональное регулирование генетически заданного порога болевой чувствительности.

Опиоидная система оказывает также нарастающие тормозное влияние на проведение ноцицептивной импульсации на уровне интернейронов в ответ на нарастающий по интенсивности стимул для ограничения уровня возбуждения ноцицептивной афферентной системы, что не допускает её перегрузки. Примечательно, что энкефалины блокируют проведение не только ноцицептивной, но и сенсорной импульсации. Это указывает на то, что опиоидная система выполняет роль "ограничителя" возбуждения по отношению к любой афферентации.

Серотонинергический механизм эндогенной антиноцицептивной системы связан с активностью нейров ядер шва и центрального серого околоводопроводного вещества (ЦСОВ).

В организме существует определенный уровень серотонина и понижение этого уровня, вызванное, например, введением деплеторов его синтеза, или разрушение серотонинергических структур ведёт к гипералгезии.

Между опиоидным и серотонинергическим механизмами антиноцицептивной системы существует определённый синергизм действия, что указывает на сходство их функций в регуляции болевого порога. Однако (в отличие от энкефалических нейронов) серотонинергические нервные клетки тормозятся в ответ на ноцицептивный раздражитель, что показано на нейронах ядер шва (Chiang C.Y. et al.1994). Следовательно серотонинергическая антиноцицептивная система не может выполнять функции "ограничителя" возбуждения афферентных систем, в частности для ноцицептивной импульсации.

Опиоидная и серотонинергическая антиноцицептивные системы выполняют ещё одну функцию - информативную. Через эти системы формируется информация о биологически неопасном для организма значения воздействующего раздражителя.

Адренергический механизм регуляции болевой чувствительности связан с активацией эмоциогенных зон ствола мозга и гипоталамуса. Фазический фактор данного механизма позволяет организму более быстро изменять пороги болевой чувствительности, как в сторону её снижения, так и повышения, что имеет важное приспособительное значение: организм либо более успешно выделяет опасные для него раздражители, либо пренебрегает ими ради удовлетворения других, более важных в тот или иной момент его биологических потребностей.

Адренергическая и серотонинергическая системы находятся в тесном взаимодействии друг с другом. Так имплантация кортикостерона в ЦСОВ вызывала снижение болевой чувствительности у крыс, снижение которой наблюдалось и при стимуляции ЦСОВ. Адренэктомия блокировала анальгетический эффект электрической стимуляции ЦСОВ, что свидетельствует о взаимодействии адренергической и серотонинергической систем (Якушкина Н.И., Богданов А.М.,1998).

Болевая чувствительность организма зависит от взаимодействия всех функционирующих механизмов, как ноцицептивных, так и антиноцицептивных, которые могут ослаблять или усиливать друг друга.

1.5 Влияние стрессовых состояний на болевую чувствительность

При состоянии стресса наблюдаются различные изменения болевой чувствительности, которые зависят от характера стресса. Так хронический стресс, связанный с воспалительным заболеванием наблюдается снижение болевой чувствительности, связанное, возможно, с экскрецией Т-лимфоцитами - эндорфинов в зону воспаления (Jessop D.S., 1998). А при стрессе, вызванном депривацией и состоянием постоянной обороны наблюдается повышение болевой чувствительности. Возможно, что хронический психоэмоциональный стресс приводит к ослаблению контроля со стороны антиноцицептивной системы, а наличие очага хронической висцеральной ирритации является фактором сенсибилизации периферических (а возможно и висцеральных) ноцицепторов. Что приводит ноцицептивную систему на новый уровень функционирования, в следствие чего подпороговые алгогенные стимулы обретают значимость пороговых - болевых (Кудряшова М.Ф., 1998).

1.6 Методы экзогенного снижения болевой чувствительности

Облегчение боли - одна из основных задач медицины. Чтобы избавиться от боли, лучше всего устранить её причину, но когда это неосуществимо показано симптоматическое лечение.

Фармакологические воздействия. Применяются препараты, препятствующие восприятию (ненаркотические анальгетики) и проведению (локальные анестетики) вредных сигналов, тормозящие их центральную обработку (наркотические анальгетики) и уменьшающие эмоциональный компонент боли (психотропные препараты).
Физическое облегчение боли. Применяются приёмы самого различного характера. Это покой и неподвижность, прикладывание горячего и холодного, массаж и гимнастика, акупунктура, электрическая стимуляция и нейрохирургия (перерезка переднебокового канатика спинного мозга - хордотомия - прерывает проведение ноцицептивных сигналов от контролатеральной половины тела)
Психологические методы облегчения боли. Включают в себя психологические приёмы, позволяющие справиться с болью, которые в целом можно назвать "стратегиями приспособления" (расслабление, медитация, аутотренинг, гипноз).

С точки зрения информационной концепции боли действие медикаментозных и немедикаментозных методов обезболивания можно интерпретировать как нарушение нормального процесса распознавания "образа боли" (Петров О.В. и др.,1999).

1.7 Вещества эндогенного происхождения обладающие анальгетическим эффектом

Помимо классических фармакологических препаратов, применяемых с целью обезболивания, существуют и другие вещества обладающие анальгетическим эффектом, действие которых в настоящие время широко исследуется.

Кальциотонин повышает болевой порог у различных видов животных (мышей, крыс, кроликов и др.). Анальгетическое действие кальциотонина осуществляется через серотонинергический механизм и для его проявления необходима целостность серотонинергической системы (Colorado M.I., Ormazabal M.I. et al.,1994).

Вещество Р Как уже известно введение вещества Р вызывает болевую реакцию у лабораторных мышей, но введение его в малых дозах (1наномоль) вызывает анальгетический эффект. Антинорцицептивное действие вещества Р осуществляется на спинальном уровне (Takashi, Tako, 1997).

Орфанин FQ2 - нейропептид выделенный из гипоталамуса свиньи. Он обладает выраженными обезболивающими свойствами при супроспинальном и интертекальном введении лабораторным мышам (Rossi, Matis, Pasternak,1998).

Окситацин также обладает анальгетическим действием. Так как этот нейропептид был использован в нашем эксперименте, то рассмотрим его действие и свойства более подробно.

2. Гормон задней доли нейрогшюфиза – окситоцин и его роль в организме.

2.1 Общие сведения о гормоне

Впервые сообщение о способности экстракта из гипофиза повышать артериальное давление было сделано G. Oliver, E.A. Shaffer в 1894 году. В 1897 году Howell установил локализацию прессорного вещества в задней доле гипофиза. Влияние вытяжки из нейрогшюфиза на матку было обнаружено Н. Dale (1906). I. Ott и J.C. Scott в 1910 году открыли влияние этой вытяжки на молочные железы. В 1928 г. О. Kamm с соавторами разделили экстракт нейрогшюфиза на два родственных вещества - гормоны вазопрессин и окситоцин. E.Verney, работавший вместе с Е. Starling, в 1925 году присоединил к его "сердечно-легочному препарату" почку и обнаружил, что при введении экстракта из нейрогшюфиза в систему циркуляции уменьшается количество отделяемой мочи и повышается ее концентрация. Спустя 10 лет Е. Verney публикует другой исторический доклад о том, что инъекция солевого раствора в каротидную зону у бодрствующих собак, находящихся в условиях водного диуреза, снижает количество отделяемой мочи, что не наблюдается у гипофизэктомированных животных.

А в 1954 г. V. du Vigneud с соавторами выделили окситоцин (это был первый пептидный гормон, полученный в чистом виде) и установили его химическую молекулярную структуру. Вскоре им удалось осуществить синтез этого октапептида, который был также и первым синтезированным гормоном. Это и послужило исходным пунктом для получения нашедших широкое применение синтетических препаратов окситоцина, у которых в отличие от экстрактов из нейрогшюфиза практически отсутствует вазопрессиновая активность.

Окситоцин считается специфическим для самок млекопитающих гормоном, так как основные его эффекты - стимуляция миометрия матки и гладкомышечных элементов молочных желез проявляются на уровне соответствующих органов - эффекторов. Но окситоцин вырабатывается не только у самок, но и у самцов млекопитающих, хотя у последних матка и молочные железы отсутствуют, т.е. окситоцин в данном случае воздействует на какие-то иные органы - мишени, имеет иное физиологическое значение. По данным клинических исследований концентрация окситоцина в плазме крови составляет 3,2 мкЕ/мл (Лифшинц В.М., 2002) или 6,4 пг/мл, а в гипоталамусе количество окситоцина одинаково как у самок, так и у самцов (Soloff М.,1996). Роль окситоцина не ограничивается его влиянием на матку и молочные железы, о чем свидетельствует его наличие не только у представителей класса млекопитающих, но и у других позвоночных. Кроме того, окситоцин существенно изменяет водно - солевой гомеостаз, проявляя антагонистические по отношению к родственному гормону - вазопрессину свойства, фактически являясь диуретиком. Многочисленны и противоречивы данные о влиянии окситоцина на артериальное давление. Ряд авторов указывает на способность окситоцина повышать артериальное давление. В то же время некоторые исследователи наблюдали гипотензивное действие окситоцина (Petersson M. et al., 1997).

2.2 Химическая структура и синтез окситоцина

Окситоцин не является собственным гормоном нейропшофиза, а лишь накапливается в нем, перемещаясь по аксонам гипоталамо- гипофизарного пучка из ядер переднего гипоталамуса - супраоптического и паравентрикулярного, в нейронах которых он и синтезируется. В настоящее время установлено, что окситоцинергические нейроны в большей степени сосредоточены в паравентрикулярном ядре, нежели в супраоптическом (Теппермен Д., Теппермен X., 1994). Основной особенностью этих нейросекреторных клеток является наличие специфических гранул, интенсивно окрашивающихся по методу Гомори (Гомори - положительных) и содержащихся в разном количестве как в нейроплазме, так и в отростках - аксонах и дендритах, а также заполняющие расширения этих отростков - так называемые тельца Херринга. Основой Гомори-положительных гранул являются прогормон - предшественник окситоцина прооксифизин (более крупный, нежели сам окситоцин, с молекулярной массой 15 000) (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989). Кроме того, гранулы содержат ферменты, расщепляющие прогормон на соответствующий октапептид окситоцин и белок нейрофизин I типа или протеин Аше I типа. Комплекс окситоцина с нейрофизином получил название протеин Ван Дейка, нередко он присоединяет полисахарид. Снаружи этот комплекс покрывает фосфолипидная мембрана. Связь окситоцина и нейрофизина в гранулах нейросекрета более лабильна, чем у антидиуретического гормона .Биологическая роль нейрофизинов остается пока неизвестной, но их уровень в сыворотке крови служит интегральным показателем секреции пептидов задней доли гипофиза Кроме того, нейрофизины, по данным S. Shin et al. (1993), способны стимулировать выброс пролактина.

Гранулы с нейросекретом перемещаются по нервным волокнам в нейрогипофиз, где частично накапливаются в виде телец Херринга, а главным образом в вазонейральных синапсах, которыми заканчиваются эти аксоны на капиллярах нейрогипофиза, и поступают с током крови на периферию. Нейросекрет выделяется не только в кровь, но и в полость Ш желудочка или в воронкообразное углубление благодаря тому, что некоторые дендриты нейросекреторных клеток внедряются между клетками эпендимы и достигают своими окончаниями полостей желудочковой системы. Парвоцеллюлярные нейроны, продуцирующие окситоцин, встречаются не только в супраоптических и паравентрикулярных ядрах, но и в других областях гипоталамуса и мозга в целом, таких, как срединное возвышение, миндалина, гшшокамп, стриатум, дорсальные двигательные ядра блуждающего нерва и в ядрах одиночного пучка. Кроме того, окситоцинергические волокна опускаются вниз к позвоночному столбу, где они заканчиваются на пресинаптических нейронах симпатической цепочки в интермедиолатеральных столбах и также в задних рогах (Sofroniew M. et al., 1983).

Выделение нейросекрета происходит путем экзоцитоза через слияние нейросекреторных гранул с плазматической мембраной с последующим выходом их содержимого во внеклеточное пространство. Мембрана нейросекреторных гранул в последующем возвращается путем микропиноцитоза и поглощается лизосомальными тельцами, где она деградирует и утилизируется. В нейрогипофизе аксоны заканчиваются в непосредственной близости от кровеносных сосудов и выброс окситоцина происходит во внеклеточное или периваскулярное пространство. Часть нейросекрета поглощается питуицитами, остаток гормона проходит через экстрацеллюлярные синусы, контролирующие движение сквозь аблюминальную базальную мембрану, и сквозь фенестрированный капиллярный эндотелий проникает в кровоток (Stopa E. et al., 1993).

Скорость миграции гранул составляет около 3 мм в сутки. При стимуляции выброса окситоцина.(введением гипертонического раствора, некоторых анестетиков, никотина и т.д.) количество гранул в задней доле гипофиза резко уменьшается (Теппермен Дж., Теппермен X., 1994). Предположительно питуициты участвуют в мобилизации, а возможно, и активации нейросекрета из гипоталамуса, вырабатывая свой нейросекрет, который стимулирует выделение гормонов из терминалей аксонов в ток крови.

Синтез окситоцина осуществляется по классической схеме, характерной для синтеза веществ пептидной природы: ДНК - РНК - белок. Синтезируемый прогор-мон накапливается внутри клетки и высвобождается путем экзоцитоза под воздействием различных стимулов. Регуляция синтеза окситоцина осуществляется По принципу "обратной связи " - при выделении окситоцина в кровь он воздействует на клетки эндотелия капилляров мозга таким образом, что увеличивается или уменьшается способность специфического усвоения нейронами предшественников РНК, необходимых для пептидного синтеза.

Ранее многими авторами выдвигалась концепция единых стимулов для высвобождения окситоцина и вазопрессина, благодаря близости их химической формулы. К ним относили - стрессовые ситуации, кровопотерю, курение табака, различные осмотические стимулы, электрическую стимуляцию афферентных почечных нервов, окклюзию почечных артерий и вен (Verbalis J. et al., 1991; McCabe J. et al., 1990; Ciriello J., 1998). В настоящее время имеются также убедительные данные о независимости регуляции секреции этих нейропептидов - выделение одного из них может происходить под действием стимулов, не влияющих на секрецию другого. Так, например, введение никотина и некоторых анестетиков в большей степени стимулирует, синтез и секрецию окситоцина (Теппермен Дж., Теппермен X., 1994). При длительной стимуляции супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса уровень секреции вазопрессина начинает преобладать над уровнем секреции окситоцина (Гроллман А., 1969). Некоторые исследования свидетельствуют о раздельном выбросе этих гормонов в кровь. Однако, V.Abrahams и М. Picford (1964) наблюдали у собак одновременное увеличение возбудимости матки (эффект окситоцина) и снижение диуреза (эффект вазопрессина) после инъекции гипертонического раствора в область каротидного синуса. Снижение мочеотделения было выявлено также во время лактации и вскармливания.

Синтез и секреция окситоцина может регулироваться рефлекторно при раздражении рецепторов растяжения шейки матки, рецепторов сосков молочных желез. Синтез и секреция окситоцина прямо зависят от уровня эстрогенов в крови (Wallace J. et al., 1991).

Сведения о связывании и транспорте окситоцина белковыми молекулами - переносчиками в биологических жидкостях крайне противоречивы. Так, ряд исследователей полагает, что у человека и животных экзогенный окситоцин слабо связан с белками плазмы. Предполагается существование специфической для окситоцина системы связывания с белками плазмы. Кроме того, высказывается мнение о том, что эта система в крови является общей для окситоцина и вазопрессина, а на уровне органов эффекторов - специфической.

Некоторые ученые полагают, что эндогенный окситоцин находится в лазме как в свободном, так и в связанном с белками состоянии, при этом освобождение плазменного окситоцина идет быстрее вазопрессина. Инактивация окситоцина, по мнению многих авторов, осуществляется посредством специфического фермента -окситоциназы (Nagasaka Т. et al., 1997). Принято считать, что наличие окситоциназы в сыворотке крови характерно для состояния беременности. Кроме того, этот фермент появляется также и в плаценте. Однако Т. Nagasaka (1997), исследуя экспрессию мРНК для окситоциназы на других видах человеческих тканей, обнаружил этот фермент также у плода и у взрослого человека. Экспрессия окситоциназной мРНК была определена в сосудистых эндотелиальных клетках, клетках слизистой желудочно-кишечного тракта, эпителии гепато-билиарной и панкреато-билиариой системы, эпителии бронхо-альвеолярного и почечного тубулярного аппарата, в нейронах центральной нервной системы, в простате, адипоцитах и клетках скелетной мускулатуры.

Одной из возможных причин падения активности экзогеннопк окситоцина в плазме в условиях in vivo считают гидролитическое разрушение его лейцинглицинамидных связей и сопутствующее этому высвобождение глицинамида. Не отрицая присутствия в крови окситоциназы, максимальная активность которой обнаруживается к концу родов, J. Sjoholm (1969) считает, что этот фермент малоспецифичен, малоактивен и вряд ли имеет существенное значение кроме того, некоторые авторы в своих исследованиях приводят данные о включении неспецифических для окситоцина ферментных систем таких, как пост-пролиновый расщепляющий фермент типа сериновой протеазы, обнаруживающий свое действие в тканях матки человека. В плазме крови окситоцин инактивируется намного медленнее вазопрессина. Таким образом, если механизмы секреции и выброса окситоцина достаточно подробно изучены, то сведений о связывании и инактивации этого гормона значительно меньше. Важную роль в постсекреторной судьбе окситоцина играют почечный и внутриорганный (спланхниальный) клиренс (Share L. et al., 1993;). Однако эксперименты на изолированно перфузируемой печени показали лишь частичный вклад этого органа в инактивацию нейрогипофизеальных гормонов. Было также отвергнуто; предположение о возможной роли селезенки в клиренсе окситоцина, так как спленэктомия не вызывала изменений в элиминации этих гормонов (Matsui et al., 1983). T.F. Janaky и соавт. (1982) показали, что нейрогипофизеальные гормоны более быстро накапливаются и инактивируются в тонком кишечнике, чем в других внутренних органах.

Как уже ранее упоминалось, окситоцин по своей химической структуре представляет собой октапептид, т.е. состоит из 9 аминокислот, молекула его имеет циклический характер благодаря наличию дисульфидной связи. От молекулы вазопрессина окситоцин отличается лишь аминокислотами в 3, 4 и 8 положениях. Поэтому данные соединения обладают одновременно прессорным, антидиуретическим и окситоциче-ским действием, хотя и в разной степени. Если в 8 положении находится основная аминокислота — аргинин или лизин, то соединение приобретает вазопрессорное или антидиуретическое действие. Если 8 положение занято нейтральной аминокислотой (лейцином), то соединение проявляет окситоцические свойства.

2.3 Механизм действия окситоцина

Клеточный механизм действия окситоцина изучен достаточно полно только на уровне его основных эффекторов - матки и молочных желез. Современные представления о функционировании рецепторов белково- пептидных гормонов, в частности окситоцина, основаны на жидкостно-мозаичной модели плазматических мембран, которая в настоящее время является общепринятой.

Поскольку многими авторами была выявлена зависимость активации гормонами биомолекул - эффекторов (аденилатциклазы) от вязкости мембран, была предложена теория подвижных рецепторов, способных латерально диффундировать в плоскости мембраны (Cuatrecasas P., 1974), согласно которой гормональный рецептор и эффектор как интегральные белки могут свободно плавать в мембране. При активации гормоном рецептора происходит изменение его конформации, в результате чего ' у него появляется возможность взаимодействовать с рецепторами.

Связывание окситоцина со специфическим рецептором оказывает активирующее действие на аденилатциклазу опосредовано через особый сопрягающий белок -ГТФ-связывающий или регулируемый нуклеотидами белок (обозначаемый О или N) (Beleslin G.M., Jankovi D.B.,1998; Tribonnier M. et al., 1998). Комплекс G-белка с ГТФ активирует аденилатциклазу, тогда как комплекс G-белок -ГДФ такого действия не оказывает. G-белок превращается из неактивной ГДФ - формы в активную ГТФ - форму в результате обмена связанного ГДФ на ГТФ. Этот обмен и катализируется гормон-рецепторным комплексом. Кроме того, G-белок является и ГТФ-азой, т.е. происходит гидролиз ГТФ до ГДФ и приводит к инактивации аденилатциклазы. Таким образом, G-белок играет решающую роль как в активации, так и в инактивации аденилатциклазы. В итоге связывание гормона с рецептором приведет к повышению содержания внутриклеточного цАМФ; который является вторичным мессенджером окситоцина. Важно подчеркнуть, что большинство эффектов окситоцина, осуществляющихся за счет прироста цАМФ, реализуется лишь в присутствии кальция. Согласно современным представлениям, окситоцин вызывает повышение внутриклеточного содержания кальция посредством усиленного его притока из внеклеточного пространства в, результате изменения обмена фосфотидилинозитола.

Осуществление внутриклеточных эффектов кальция тесно связано с функционированием специфического калыщйсвязывающего белка - кальмодулина, одной из функций которого является активирование фосфодиэстеразы, расщепляющей цАМФр (Теппермен Д., Теппермен X., 1989). Возрастание внутриклеточной концентрации кальция также сопровождается увеличением внутриклеточного содержания цГМФ: В свою очередь цГМФ тормозит поступление кальция в клетку. Ионы кальция активируют фосфолипазу А, что приводит к индукции образования простагландинов, оказывающих влияние на окситоцин.

Во фракции плазматических мембран клеток миометрия и эндометрия матки и миоэпителии молочной железы найдены участки, способные эффективно, с высоким сродством связывать окситоцин и его синтетические аналоги. Сродство этих рецепторов, как правило, соответствует уровню биологической активности последних. Количество рецепторов окситоцина в гладкой мускулатуре матки значительно увеличивается у беременных женщин и достигает максимума на ранних стадиях родового акта. В эндометрии число рецепторов аналогично увеличивается, достигая максимума при родах. Окситоцин стимулирует продукцию простагландинов в эндометрии, а не в гладкой мускулатуре матки. Гормон может участвовать в начале родов как прямо, вызывая сокращения мьшщ маткн, так и опосредованно, стимулируя эндометрий к продукции простагландинов, которые являются сильными активаторами сокращения гладких мышц и могут оказывать эффект паракринным путем.

Окситоцин способен также стимулировать продукцию простагландинов в амнионе посредством активации системы инозитол-фосфолипид-протеинкиназа С. Возможно, начало родов может быть следствием совместного действия окситоцина и местно продуцируемых простагландинов (Теппермен Д., 1989; Beleslin G.M., Jankovi D.B.,1998). Известно, что плод сигнализирует о своей готовности к родам. Высказано предположение, что одним из компонентов подобной сигнализации является окситоцин, который вызывает синтез простагландинов в эндометрии. Тот факт, что простагландины играют важную роль в начале родов, доказывается задержкой родов у женщин, получавших ингибиторы синтеза этих соединений.

Сокращение миоэпителиальных клеток молочной железы под действием окситоцина обусловлено фосфорилированием миозина. Эффект гормона сопровождается и увеличением уровня цАМФ в этих клетках, но фосфорилирование миозина не связано с действием цАМФ - зависимой протеинкиназы. Как фосфорилирование миозина, так и сокращение блокируется ингибиторами притока кальция в клетку.

Следовательно, этот эффект окситоцина опосредован комплексом Са - кальмодулин (Olins G., Bremel R.,1984).

2.4 Внегонадные эффекты окситоцина. Взаимодействие окситоцина с другими гормональными системами.

Зависимость синтеза и секреции окситоцина от полового гормонального фона широко известна (Sheldrick E., Flint A., 1990; Ayad V. et al., 1990; Gilbert С et al., 1991; Wathes D. et al., 1992; Wathes D., Denning-Kandall P., 1993). В меньшей степени представлены сведения о взаимодействии окситоцина с другими гормонами.

Исследованиями M.Forsling (1993) было установлено, что секреция нейроги-пофизарных гормонов окситоцина и вазопрессина подчиняется пиркадианным ритмам - у мужчин резкое нарастание и пик концентраций плазменного окситоцина приходится на период с 24 до 4 часов, затем концентрация плавно снижается и минимум приходится на 22 часа. Установив такую зависимость, автор предположила, что секреция нейрогипофизарных гормонов должна контролироваться мелатонином j гормоном шишковидной железы. В экспериментах на интактных и пинеалэктомиро-ваных крысах было показано, что суточный ритм плазменных концентраций окситоцина не является истинным циркадианным ритмом, так как претерпевает существенные изменения в различные периоды эстрального цикла у самок и зависит от степени гидратации организма. Мелатонин и его аналоги ингибируют выброс окситоцина, но циркулирующие метаболиты мелатонина эффектов не производят, пинеалэктомия устраняла "ингибирующий эффект мелатонина.

Так как окситоцинергические нейроны находятся в непосредственной близости к срединному возвышению, окситоцин может проникать в гипоталамо-гипофизарную портальную систему циркуляции и влиять на гормональную продукцию аденогипофиза - окситоцин, вводимый интрацеребровентрикулярно, стимулирует выброс пролактина. Кроме того, окситоцин способен как стимулировать, так и ингибировать синтез и секрецию гормона роста (Beleslin G.M., Jankovi D.B.,1998).

У крыс окситоцин стимулирует кратковременный выброс адренокортикотропного гормона и кортикостерона, нр. у человека и приматов этот эффект сменяется ингибирующим влиянием (Richard P. et al., 1991). Окситоцин стимулирует выброс некоторых гастроинтестинальных гормонов таких, как холецистокинин, соматостатин, гастрин, влияя на активацию ядер блуждающего нерва (Palkovits M. et al., 1984; Leng G. et al., 1991). Гормон, также способствует секреции инсулина. Эти эффекты индуцируются при интрацеребровентрикулярном введении окситоцина, блокируются атропином и, предположительно, опосредуются холинергическими влияниями. Более того, инсулин и глюкагон могут секретироваться активацией окситоциновых рецепторов в поджелудочной железе. Плазменный окситоцин, способствуя выбросу глюкагона, может повышать уровень глюкозы в крови. С другой стороны, стимулируя центральные структуры, он может усиливать секрецию инсулина и снижать уровень глюкозы, тем самым проявляя двоякие сахаррегулирующие качества (Richard P. et al., 1991; Bjorkstrand E. et al., 1996). Принимая во внимание тот факт, что окситоцин также стимулирует секрецию соляной кислоты, может формировать пищевое поведение, регулировать аппетит, ингибируя принятие пищи у самцов и небеременных самок крыс ,и, наоборот, индуцируя пшерфагию у самок преимущественно в период лактации, можно сделать вывод о том, что этот нейропептид регулирует функции пищеварительной системы (Bjorkstrand E. et al.,1996).

2.4.1 Окситоцин и опиоидные пептиды

По данным литературы известно, что опиодные пептиды играют важную роль в модуляции выброса окситоцина и вазопрессина посредством прямого влияния на перикарий крупноклеточных нейронов в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах или в нервных терминалях нейропшофиза (Chowdrey H.S., Lightman S.L., 1993). Электрофизиологические исследования in vivo показали ингибиторное влияние опи-, одных пептидов на функцию окситоциновых нейронбв (Pumford K.M. et al., 1993). Блокада опиодных рецепторов налоксоном и налтрексоном усиливала выброс окситоцина при электрической стимуляции (Bicknell R.J. et al., 1985). Различные агонисты опиодных рецепторов, включая такие эндогенные опиодные пептиды, как мет-энкефалин и Р- эндорфин, демонстрируют подавление выброса окситоцина при состояниях, когда секреция окситоцина должна быть усилена - при лактации и дегидратации.

Применение антагониста опиодных рецепторов налоксона потенцирует выброс окситоцина при состояниях дегидратации, геморрагии (I.J. Summy-Long et al.,1987), интраперитонеальной инъекции гипертонического раствора, иммобилизационном стрессе (Carter D.A. et al., 1986), хроническом пероральном введении солевого раствора, инсулин-зависимой гипогликемии у мужчин и у крыс во время таких физиологических состояний, как беременность, роды и лактация. Кроме опиоидных пептидов на синтез и секрецию окситоцина влияют и другие биоактивные вещества, вырабатывающиеся в магноцеллюлярных нейронах супраоптического и паравентрикулярного ядер. Предполагается участие нейропептида Y в реализации выброса вазопрессина и окситоцина в ответ на изменение осмолярности плазмы. Во время лактации у крыс введение кортикотропин-релизинг фактора-41 вызывает повышение плазменных уровней окситоцина (Lightman, S.L., Young W. Ш, 1987). Холецистокинин, синтезирующийся многими паравентрикулярными ядрами и некоторыми супраоптическими ядрами, повышает уровень базальной секреции окситоцина.

2.4.2 Роль окситоцина в терморегуляции

Известным эффектом окситоцина является его способность индуцировать гипертермию; Инъекция небольших количеств гормона непосредственно в область переднего гипоталамуса, преоптическую область или желудочки мозга вызывала подьем температуры (Richard P. et al., 1991). Окситоцин также способен снижать температуру кожи, вызывая сосудистый спазм, тем самым принимая участие в энергосберегающей системе организма (Agren G. et al., 1995). Напротив, циркулирующий окситоцин может также вызывать дилатацию кожных сосудов, особенно заметно в областях, окружающих молочные железы лактирующих крыс, возможно для передачи тепла от матери к новорожденным (Uvnas-Moberg К., Ericsson M., 1996).

2.4.3 Иммуномодулирующее влияние окситоцина

Сравнительно недавно открыто новое свойство окситоцина - его иммуномодулирующее влияние на организм. Окситоцин значительно сокращает сроки излечения септических процессов, усиливает эпителизацию и заживление ран, потенцирует действие антибиотических средств (Бухарин О.В и соавт., 1982; Курлаев П.П., 1983; Михайлова Е. А. и соавт., 1987).

2.4.4 Влияние окситоцина на поведенческие реакции животных.

В эксперименте с внутримозговым введением ОТ кастрированным мышам было выяснено, что этот гормон участвует в формировании моногамного поведения у самок (Insel, Lihahan, 1995). Известно, что состояние испуга, вызванное воздействием на крыс электрошока, сопровождалось повышением концентрации ОТ (Zou Chang-Ian, 1998). ОТ увеличивает скорость социального распознавания. Молодые крысы при вторичном контакте со старыми крысами начинают искать "знакомых" им по первой встрече. Внутрижелудочковое введение ОТ сокращало продолжительность упомянутого поиска (Van Wimersma Eredanus Tj. B., Magret C., 1996). Внутривенное введение ОТ человеку может опосредованно влиять на восприятие сенсорной информации через изменение настроение и уровня бодрствования (Pietrowsky R., 1991)

2.4.5 Влияние окситоцина на стресс.

В последние годы было выявлено, что ОТ облагает стресс-лимитирующими свойствами у крыс. (PeterssonM, 1998, JorgensenH, 2002). Установлено, что ОТ, при введении крысам после действия на них стресса, снимал послестрессовый синдром. Он способствовал уменьшению уровня кор-тикостерона, адренокортикотропного гормона, температуры тела, при этом также не наблюдалось снижение массы тела (Agren G, 2002). Подобные опыты были проведены и на лошадях. Внутривенное введение ОТ так же приводила к быстрой реабилитации животного после действия стрессовых факторов (Alexander SL, 2002). Установлено, что центральное введение этого нейропептида способствуют снижению температуры, ЧСС у крыс после воздействия болевого стресса (Groger, 2003). Есть сведения о том, что стресс-лимитирующей эффект ОТ реализуется через взаимодействия ОТ с серотонинергической системой (Jorgensen H, 2002).

2.4.6 Влияние окстиоцина на болевую чувствительность.

Влияние ОТ на болевую чувствительность изучено недостаточно и литературные данные носят противоречивый характер. Так некоторые исследователи считают, что антиноцицептивный эффект ОТ связан с запуском антиноцицептивной реакции через медиаторные структуры (например, серотонинергические), не связанные с опиоидной системой. Так антиноцицептивный эффект может быть полностью изменён антогонистом ОТ, но не антогонистом опиоидов (налоксоном). Они полагают, что окситоцинергическая система является модулятором ноцицепции (Lundeberg T. et al.,1994). Другие считают, что антиноцицептивное действие ОТ опосредуется опиоидным механизмом (Petersson, Alster, 1996). Часть учёных полагает, что ОТ не оказывает анальгетического эффекта, а снижение болевой чувствительности, проявляемое в увеличении латентного периода в тесте hot-plate связано с седативным и сосудосуживающим эффектами данного пептида. Кроме того они считают, так как антогонист ОТ значительно не изменял латентный период в тесте hot-plate, маловероятным то, что эндогенный ОТ проявляет тонизирующий эффект на формирование болевого порога у крыс (Xu XJ., Wiesenfeid-Halin Z.,1994). Имеются также данные о том, что ОТ может вызывать как антиноцицептивный, так и ноцицептивный эффекты, которые зависят от модели введения и используемой дозировки (Agren G. et al. 1997).

Имеются данные о влиянии сверхмалых (наномолярных) доз ОТ, используемого как одоген, на перцепцию боли у здоровых молодых мужчин. Так 30-40 секундное вдыхание через нос паров стандартного раствора окситоцина, создающие ощущение запаха, снижало ощущение боли на 56,6%. Меньшую гипоалгезию вызывало вдыхание неосознаваемых концентраций паров ОТ. Снижение болевой чувствительности под влиянием микродоз паров ОТ обусловлено скорее всего таким перераспределением активности структур ЦНС, которое сопровождается снижением тонуса симпатической и повышением парасимпатической нервной системы в результате возбуждения обонятельных рецепторов (Урываев Ю.В., Петров Г.А., 1996).

2.4.7 Гемодинамические эффекты окситоцина.

Давно известно, что окситоцин значительно изменяет показатели системной гемодинамики, но до сих пор не существует единого мнения как именно реализует свои эффекты этот гормон.

Из акушерско-гинекологической практики известно, что окситоцин способен вызывать снижение артериального давления и этот эффект окситоцина носит транзи-торный характер (Hendricks С, Brenner W., 1970; Liou S.C. et al.,1998). Однако в экспериментах на животных и в клинических наблюдениях не всегда отмечалось подобное действие гормона. М. Tumbarello et al.(1989) наблюдали несколько случаев стойкого подъема артериального давления у рожениц под влиянием вводимого окситоцина. Имеются сообщения о нескольких случаях смерти рожениц вследствие резкого повышения артериального давления при использовании окситоцина

Снижение уровня артериального давления как систолического, так и диастоли-ческого у самцов крыс со спонтанной гипертензией наблюдали М. Petersson et al. (1997). При этом изменение частоты сердечных сокращений не наблюдалось, а падение артериального давления было преходящим. Гипотензивный эффект окситоцина не был отмечен у самок этой линии.

Транзиторный характер артериальной гипотензии, вызываемой введением окситоцина известен. При этом временной интервал действия гормона и глубина гипотензивной реакции варьируют в зависимости от пола исследуемых животных, исходного гормонального статуса и реактивности сердечно-сосудистой системы, а также от метода применения и дозировки препарата (Hendricks С, Brenner W., 1970; Peters-son М., Lundeberg Т., Uvnas-Moberg К., 1997; Liou S.C. et al.1996).

В исследовании М. Petersson et al. (1999) было показано, что одномоментное введение окситоцина самкам крыс может вызывать кратковременное повышение артериального давления. Длительное введение гормона оказывает гипотензивное действие, при этом снижается частота сердечных сокращений. Кроме того, степень снижения артериального давления зависит от исходного гормонального фона, так как у овариоэктомированных крыс гипотензивная реакция была выражена сильнее, нежели у овулирующих интактных животных.

Как известно, артериальное давление является интегральным показателем и его уровень определяется сосудистым сопротивлением, оказываемым кровотоку, а также реологическими свойствами крови и сердечной деятельностью. Из литературных источников известно, что в основном влияние окситоцина на уровень среднего артериального давления реализуется через изменение сосудистого тонуса.

Исследователи предполагают, что падение или увеличение сосудистого тонуса при введении окситоцина может быть связано с адренергической стимуляцией.

Предположительно более высокие концентрации окситоцина в большей степени способствуют стимуляции а-адренорецепторов, вызывая вазоконстрикцию, а низкяе дозы посредством Р-адренорецепторов инициируют вазорелаксацию.

Blog