Липатова людмила Валентиновна

Вид материала

Автореферат

Содержание Общая характеристика работы Цель исследования. Научная новизна исследования. Основные положения, выносимые на защиту. Апробация работы. Внедрение результатов в практику. Структура и объем диссертации. Содержание работы Результаты исследования Практические рекомендации Список публикаций по теме диссертации Прочие научные публикации Список используемых сокращений

Подобный материал:

• Волков Владимир Анатольевич, председатель Исполкома ма «Большой Урал» Бабушкина Людмила, 387.91kb.
• Калита Людмила Ивановна учитель информатики высшей категории сш №23 Ленинского р-на, 237.8kb.
• Панова Людмила Валентиновна моу «Большегривская сош» урок, 48.23kb.
• Липатов Петр Иванович, учитель биологии; Липатова Людмила Николаевна, учитель биологии, 620.01kb.
• Доклад «Наша новая школа: состояние, проблемы и направления развития общего образования, 237.2kb.
• «Метод проектов как одна из форм ученического исследования на уроках литературы», 461.96kb.
• Муниципальный конкурс "Учитель года России 2007" Нововаршавский муниципальный район, 276.74kb.
• Липатов Петр Иванович, учитель биологии; Липатова Людмила Николаевна, учитель биологии, 763.93kb.
• Ким Виктория Валентиновна, 144.46kb.
• Методические рекомендации подготовлены кафедрой интегрированных маркетинговых коммуникаций, 539.08kb.

На правах рукописи


ЛИПАТОВА

Людмила Валентиновна

КЛИНИКО – НЕЙРОИММУННЫЕ НАРУШЕНИЯ, ИХ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ РОЛЬ И ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ, ОСЛОЖНЕННОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИЕЙ

14.00.13 — нервные болезни


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук


Санкт-Петербург

2009

Работа выполнена в ГУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» Росздрава


Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ

Громов Сергей Александрович


Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гузева Валентина Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Жулев Николай Михайлович

доктор медицинских наук Литвиненко Игорь Вячеславович


Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Санкт - Петербургский медицинский государственный университет им. акад. И.П. Павлова» Росздрава


Защита состоится « » __________ 2009 года в ____ часов на заседании

Диссертационного совета по защите докторских диссертаций Д 215. 002. 04

при Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова (194044, Санкт–

Петербург, ул. Академика Лебедева, д.6).


С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова


Автореферат разослан «____»___________________2009 г.


Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, Шамрей

профессор Владислав Казимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ


Актуальность проблемы.

Эпилепсия является достаточно распространенным и трудно курабельным заболеванием, которое отмечается у 1–1,3 % популяции (Lehovsky M., 1979; Акимов Г.А., Ерохина Л.Г., Стыкан О.А., 1987; Бибилейшвили Ш.Н., 1975; Болдырев А.И., 1987; Hallstrom T., 1972; Hauser W.A., 1993 и др). Достичь контроля эпилептических припадков удается у 70–80 % больных (Hauser W., 1997; Карлов В.А., 2000; 2008; Зенков Л.Р., 2001; Panayiotopoulos C.P., 2005; Громов С.А., 2007). Несмотря на значительные социально-экономические особенности разных стран и достижения фармацевтической промышленности, количество резистентных к лечению больных не уменьшается во всем мире, составляя 20–25 %. Процент инвалидизации больных эпилепсией, по данным разных авторов, составляет от 0,2 до 5,8 % (Громов С.А., 2004) до 20 % (Искандер М.Б., 1993; Гузева В.И., Шарф М.Я., 1998), сохраняется высокий риск социальной дезадаптации и стигматизации вследствие этого заболевания (Макаров А.Ю, 2006; Громов С.А., 1997 - 2008; Михайлов В.А., 2008).

Изучению патогенетических основ эпилепсии традиционно придается большое значение в связи с ее полиморфизмом, отсутствием единых подходов к пониманию этиопатогенеза эпилептизации головного мозга, особенно на фоне органических заболеваний и их последствий.

Некоторые авторы определяют эпилепсию даже как «вторую болезнь, развивающуюся в стадии резидуальных явлений органического повреждения мозга» (Болдырев А.И., 1984). МРТ головного мозга in - vivo позволяет выявить у 80 % - 94,3 % различные структурные изменения (Ананьева Н.И., 1994; Холин А.В., 2000; Panayiotopoulos C.P., 2005; Михайлов В.А., 2008). Фактором, способствующим появлению эпилептических приступов, является наличие органических повреждений мозга, клинически очерченные варианты энцефалопатии (Coc Ch. J., 1989; Гусев Е.И., Бурд Г.С., 1994; Миридонов В.Т., 1997; Зенков Р.Л., 2002). О.Н. Гайковой (2001) было установлено, что морфологические изменения головного мозга у лиц, страдающих эпилепсией, являются неспецифическими и имеют место в разных сочетаниях практически у всех больных.

Проводимые в последние годы клинико-нейровизуализационные исследования и сопоставление полученных данных у пациентов с пароксизмальными расстройствами сознания свидетельствуют о тесной взаимосвязи функциональных и структурных нарушений, запускающих эпилептогенез (Ромаданов А.П., 1972; Шматько В.Г., Конев В.П., Ерениев С.И., Костерина Л.Д., 1991; Гузева В.И., Чухловин А.А., 2003). Существует мнение о возможной взаимосвязи органических изменений головного мозга и нарушением иммунного гомеостаза, дисбаланс которого причастен к интимным процессам эпилептогенеза (Малашхия Ю.А. 1982-1990; Корнева Е.А., Григорьев В.А., Клименко В.М., Cтоляров И.Д., 1990; Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., 2000; Колмакова Т.С., 2002; Сепиашвили Р.И., 2005). Долгие годы мозг рассматривался как «иммунологически привелигированный» орган. Однако в настоящее время имеются данные, свидетельствующие о том, что в основе многих нервно-психических заболеваний, включая эпилепсию, гораздо большее значение, чем предполагалось ранее, имеют иммунопатологические механизмы.

За последние десятилетия накоплены многочисленные данные, свидетельствующие о взаимосвязи эпилепсии с иммунологической дезорганизацией. Изучение иммунного статуса больных эпилепсией выявило наличие изменений в различных звеньях иммунной системы, что позволило отнести этот вид патологии в группе иммунозависимых заболеваний, для которых характерно прогредиентное течение (Дамбинова С.А. и соавт., 1991-2005; De Ponti F. et al., 1993; Villinger P.M., 1994; Темин П.А. и соавт., 1996; Виноградова Т.В. и соавт., 1996; Морозов С.Г. и соавт., 1996; Verrot D., San-Marco M., Dravet C., et al. 1997; Карлов В.А., Помогаева М.В., 2000; Васильева О.А. и соавт., 2000-2007 и др.; Лисяный Н.Н., 2002; Евсеев В.А., Миковская О.И., 2002; Гузева В.И. и соавт., 2003; Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В., Сепиашвили Р.И., 2003; Levite M. et al, 2004; Lentimaki K.A., 2004).

Нарушения иммунологической реактивности у больных эпилепсией связывают с генетической детерминированностью (Fontana A. еt al., 1978, Shakir R.A., 1978; Smeraldi E. et al., 1975; Eeg-Olafsson O., et al., 1982), с воздействием экзогенных факторов инфекционной природы (Шабалина И. Г., 1982), влиянием фармакотерапии (Seager, 1975; Fontana et al, 1976; Bouma A. еt al., 1994; Contorro L., Massari F., Jirillo E., Covelli V., 1991; Bijhamet G. et al., 1984; Jain K. еt al., 1991; Basaran N., Hincal F., Kansu E., Ciger A., 1994; J. Mifsud, Gafa M., Micaelet M. et al., 2000), зависимостью от фаз эпилептического процесса, в частности, с гипоксически-ишемическим повреждением мозга вследствие судорожных припадков (Lorenzo A.V., 1972; Чуприков А.П., 1975; Литвищенко Ф.И., 1974; Rappoport S., 1976; Lorenzo A.V., 1972; Petito C. K. et al., 1977; Nitsch C., Klatzo I., 1983; Помогаева М.В., Карлов В.А., 1990; Verbeek M.M., De Jong D., Kremer H.P., 2003).

Актуальность темы исследования вытекает из анализа роли нейроиммунных процессов в эпилептизации нейронов, выявляющего сложное взаимодействие иммунологических и неиммунологических механизмов, которые являются не только важной патогенетической составляющей, но и фактором риска хронизации процесса, его атипичного течения вследствие нарушения нервных регуляторных механизмов (Корнева Е.А., Григорьев В.А., Клименко В.М., Столяров И.Д., 1990; Lishinschi G., Zaporojan L., 2002; Kitaura J., Kawakami Y., Maeda-Yamamoto M., Horejsi V., Kawakami T., 2007; Dudds W.J., 2007; Парахонский А.П., 2007). Все вышесказанное может влиять на эффективность лечения и повышать процент резистентных к фармакотерапии форм эпилепсии. Предлагаются различные способы иммунокоррекции выявленных нарушений, однако недостаточная изученность проблемы не позволяет сделать их оптимальными. Поиск новых патогенетических подходов к пониманию проблемы «пароксизмального мозга» и новых возможностей патогенетически обоснованного лечения больных эпилепсией явились важной злободневной современной научной мотивацией для выполнения настоящего исследования.

Цель исследования.

Изучить патогенетическую роль клинико-нейроиммунных нарушений при эпилепсии c оценкой роли иммунных механизмов полиморфизме клинических проявлений заболевания, отягощенного энцефалопатией, и разработать новые патогенетически обоснованные подходы и показания к лечению фармакорезистентных форм эпилепсии и иммунопатологических синдромов, встречающихся при эпилепсии и органических заболеваниях головного мозга с использованием иммунокорригирующих препаратов.

Задачи исследования.

1. 
   Изучить особенности клинических синдромов у больных эпилепсией с органическими изменениями головного мозга с учетом выявленных в процессе исследования нейроиммунных нарушений.
   
2. Исследовать клинико-параклиническими методами (нейрорадиологическими, МРТ, ЭЭГ, ТКДГ) нейровизуализационные характеристики больных эпилепсией.
   
3. Изучить структурно-морфологические и нейрофизиологические церебральные изменения в выделенных подгруппах больных эпилепсией с различными вариантами течения заболевания.
   
4. Исследовать нейроиммунный статус больных эпилепсией с помощью одномоментно определяемых иммунологических параметров, характеризующих различные звенья системы иммунитета, выявить особенности нейроантигенного «пейзажа» у исследуемых групп больных, роль аутонейросенсибилизации в нарушении нейроиммунного взаимодействия.
   
5. Изучить особенности выявленных нейроиммунных нарушений у больных эпилепсией и у пациентов контрольных групп с резидуально-органическими заболеваниями головного мозга.
   
6. Оценить патогенетическое значение нейроиммунного дисбаланса в процессе эпилептизации головного мозга.
   
7. Изучить клинические иммунопатологические синдромы у больных эпилепсией и энцефалопатией.
   
8. Разработать методы лечения и иммунокоррекции клинико-иммунопатологических синдромов у больных эпилепсией и энцефалопатией с оценкой их эффективности и уточнить роль иммуномодуляторов в преодолении терапевтической резистентности.
   

Научная новизна исследования.

Новым является изучение роли иммунной дисфункции в качестве трактовки одного из возможных механизмов эпилептогенеза. Впервые проведена комплексная сравнительная оценка клинико-нейроиммунного статуса больных эпилепсией и пациентов с резидуально-органическими заболеваниями головного мозга, имеющих коморбидные эпилепсии пароксизмальные расстройства, изучена структура взаимосвязей между иммунологическими и клиническими показателями у этих больных.

Получены новые данные об общих закономерностях функционирования иммунной системы при эпилепсии, отягощенной энцефалопатией, которые позволили охарактеризовать состояние иммунитета при данной патологии как иммунологический дисбаланс дизрегуляторного генеза, представленный синдромом аутосенсибилизации к нейроспецифическим антигенам, являющегося отражением деструктивного процесса головного мозга, и синдромом вторичной иммунологической недостаточности (ВИН).

Изучена роль демиелинизирующего процесса в эпилептизации головного мозга, получены данные о преимущественном поражении нейроглиального звена у больных эпилепсией.

Определено значение иммунологической недостаточности в биологической сущности клинического полиморфизма эпилепсии, отягощенной энцефалопатией. Показано нарастание взаимообусловленных клинико-нейрофизиологических и церебральных структурно- морфологических расстройств в континууме преморбид (резидуально-органическое заболевание головного мозга) – болезнь (эпилепсия).

Установлено, что нейроиммунные расстройства являются не только важным звеном патогенеза, но и одной из причин хронизации процесса, его прогредиентности и терапевтической резистентности.

Сформулированная концепция о патогенетической роли нейроиммунных нарушений явилась основой для разработки иммуноориентированной терапии у больных с эпилепсией с клиническими иммунопатологическими синдромами (ИПС). Разработаны схемы индивидуальной иммуномодулирующей терапии ИПС, доказана ее эффективность в лечении и профилактике ИПС у больных исследуемых групп.

Получено два патента на изобретение: 1. «Способ диагностики иммунодефицитного состояния у больных с органическими заболеваниями головного мозга с судорожным синдромом» (соавторы - С.А. Громов, О.А. Васильева) – решение о выдаче патента РФ на изобретение № от 2006115707 от 06.05.2006.; 2. «Способ диагностики нейроиммунных нарушений» (соавторы - С.А. Громов, О.А. Васильева, В.Б. Слезин, С.К. Хоршев) – решение о выдаче патента РФ на изобретение № от 2006116425 от 12.05.2006.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Теоретическое значение имеет разработка проблемных аспектов патогенеза эпилепсии. С помощью комплекса современных нейроимиджевых инструментальных и иммунологических исследований удалось получить новые данные, обосновывающие специфику изменения клинико-нейроиммунного статуса у больных эпилепсией, отягощенной энцефалопатией. Установлено, что значимую роль в формировании и прогрессировании патологического процесса у больных эпилепсией играют иммунопатологические синдромы дизрегуляторного генеза.

Изучены клинические, морфологические нейрофизиологические и иммунопатологические синдромы у больных эпилепсией, позволяющие уточнить спектр системных нарушений и их роль в прогнозировании заболевания.

Выявлена одна из причин резистентности больных эпилепсией к проводимой терапии - наличие клинически значимых иммунопатологических синдромов. Аргументирована необходимость применения иммунокоррек-торов при эпилепсии с иммунопатологическими синдромами с целью восстановления нарушенных нейроиммунных взаимоотношений, что позволяет улучшить контроль припадков, особенно при фармако-резистентных формах.

Разработаны и апробирована доступные практическому здравоохранению схемы иммунокорригирующей терапии, позволяющие значительно повысить эффективность лечения клинико- иммунопатологических синдромов у больных эпилепсией.

Результаты проведенного исследования могут стать основой для дальнейшего изучения патогенетических основ развития заболевания нервной системы вследствие иммунологических нарушений.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Больным эпилепсией, отягощенной энцефалопатией, присущ комплекс клинико-нейроиммунных нарушений, характеризуемый как иммунный дисбаланс, свидетельствующий о наличии дизрегуляторной патологии ЦНС.
   
2. Иммунный статус больных эпилепсией характеризуется сенсибилизацией лимфоцитов к нейроспецифическим антигенам (белку S–100, ОБМ, мембранозному антигену и галактоцереброзидам–С-I), наличием лабораторного синдрома иммунодефицита: иммуносупрессией популяций и субпопуляций Т-лимфоцитов, нарушением их количественного соотношения, утрате свойственного норме баланса между Т-хелперами и Т-супрессорами, снижением цитолитической активности естественных киллеров, угнетением функциональной активности сегментоядерных нейтрофилов и В–лимфоцитов. Клинически иммунопатологические синдромы у больных эпилепсией представлены синдромами вторичной иммунной недостаточности (инфекционным, аллергическим, аутоиммунным и их сочетанием).
   
3. Нарушения нейроиммунного гомеостаза имеют важное патогенетическое значение в процессе эпилептизации головного мозга, что подтверждается динамикой изучаемых клинико–нейровизуализационных параметров в виде нарастания выраженности патологических синдромов в группах больных эпилепсией и пациентов контрольных групп с резидуальной энцефалопатией с пароксизмальными состояниями неэпилептической природы.
   
4. Наличие нейроспецифических белков в сыворотке крови больных эпилепсией свидетельствует об активном деструктивном процессе в ЦНС, причем не только на уровне нейронов, что подтверждается присутствием мембранозного нейроантигена и галактоцеброзидов–С-I, но и в белом веществе, о чем свидетельствует наличие у большинства обследованных маркеров нейроглии - ОБМ и белка S–100. Процесс демиелинизации может приводить к нарушению проводимости в ЦНС, способствовать формированию нейрофизиологического синдрома вторичной билатеральной синхронизации, т. е. эпилептизации головного мозга, что существенно дополняет общепринятые представления о патобиологической сущности эпилепсии.
   
5. Для больных резистентной формой эпилепсии характерно наличие более выраженных структурно–морфологических изменений головного мозга, патологических нейрофизиологических и нейроиммунных синдромов (олиго- и полиантигенной сенсибилизации к нейроантигенам, большей выраженности лабораторных ИПС и углубление клинического ИДС), что свидетельствует о значительном нарушении нейроиммунных взаимодействий и снижении адаптационно-компенсаторных механизмов у этой категории пациентов.
   
6. Больным эпилепсией и органическими заболеваниями головного мозга с иммунопатологическими синдромами показано проведение иммуномодулирующей терапии. При включении иммуномодуляторов и иммунокорректоров в комплекс патогенетической терапии у этих больных достигается положительная динамика клинико-иммунных показателей, улучшаются результаты лечения и прогноз заболеваний.
   

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции «Качество жизни в неврологии», Санкт-Петербург, 7-9 ноября 2000 г. - доклад «Трудовая дезадаптация больных эпилепсией»; на XI Всероссийской конференции «Нейроиммунология» и научно-практической конференции неврологов, Санкт-Петербург, 15-18.05.2002 г. - доклад «Клинико-иммунологические особенности пароксизмальных нарушений сна»; на заседании ассоциации неврологов в декабре 2002 г. - доклад «Моно- или политерапия противоэпилептическими препаратами – путь к успеху»; на XII Всероссийской конференции «Нейроиммунология» и научно-практической конференции неврологов, Санкт-Петербург, 30.06 - 04.07.2003 г., доклад «МРТ-морфологические и иммунологические корреляции при посттравматической энцефалопатии у лиц молодого возраста»; на конференции с международным участием «Клинические и социально-психологические аспекты качества жизни психоневрологических больных в современном обществе» 9-10.12.2003 в Санкт-Петербургском психоневрологическом научно-исследовательском институте им. В.М. Бехтерева, доклад «Новейшие антиконвульсанты в терапии эпилепсии»; доклад ««Characteristics of Rehabilitation and Quality of Life (QoL) of Patients with Resistant Epilepsy Treated with Drugs of New Generation (Topamax)» на 8 международном конгрессе Европейской Федерации неврологических обществ, Париж, сентябрь, 2004 года; доклад «Нейроиммунологические расстройства при хронических органических заболеваниях головного мозга» на II Всемирном конгрессе по иммунопатологии, Москва, 14-17.05.2004; доклад «Особенности иммунного статуса военнослужащих срочной службы с расстройством адаптации» на III съезде иммунологов России, Екатеринбург, 31.05-04.06.2004; доклад «О роли нейроиммунологических механизмов в генезе эпилепсии» на конференции с международным участием «Пароксизмальный мозг: мультидисциплинарный подход к проблеме», 19-20.10.2004; доклады «Нейроантигенный «пейзаж» при различных заболеваниях ЦНС» и «Нейроиммунные расстройства при эпилепсии» на XIV Всероссийской научно-практической конференции неврологов «Нейроиммунология», Санкт-Петербург, 19-22.05.2005 г.; доклад «Нейроиммунные нарушения при эпилепсии и их коррекция» - Санкт-Петербург, общество неврологов, 21.10.2005 г.; доклад «Значение клинико-иммунологических характеристик у больных резистентной эпилепсией при решении вопроса о хирургическом лечении» на Всероссийской конференции «Поленовские чтения», СПб, 11- 14 апреля 2006 г.; стендовый доклад «Neuroimmunological disorders in epilepsy» на X International Congress of the European Federation of Neurological Societies; Glasgow, UK, 02-06.09.2006; доклад «Нейроиммунные расстройства при эпилепсии и их коррекция» на Всероссийской конференции «Нейроиммунология/Нейроимидж» - СПб, 23-26.05.07, доклад «Нейроиммунные аспекты эпилепсии» на юбилейной конференции, посвященной 100-летию СПб НИПНИ им. В. М. Бехтерева, 14-18.05.07, доклад «Роль демиелинизации при эпилепсии» на конференции «Актуальные вопросы психиатрии и неврологии», 18-19.10.07, СПб; доклад «Новые подходы к лечению эпилепсии» на конференции СПб НИПНИ им. В. М. Бехтерева, 19-20.12.08, СПб; доклад «Клинико-электроэнцефало-графические и нейроиммунологические особенности больных резистентной эпилепсией» на конференции «Поленовские чтения», СПб, 22-24.04.09.

Публикации результатов исследования.

По теме диссертации опубликована 101 работа, в том числе 2 монографии: «Контролируемая эпилепсия» (2004) - совместно с С.А. Громовым, монография «Эпилепсия. Реабилитация и лечение» (2008) - совместно с С.А. Громовым, Н.Г. Незнановым; 4 методических пособия; получено два патента на изобретение.

Внедрение результатов в практику.

Основные результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения лечения психоневрологических больных эпилепсией Санкт-Петербургского психоневрологического научно-исследовательского института им. В.М. Бехтерева, Института мозга человека РАН, Ленинградского областного эпилептологического центра, в учебный цикл постдипломного образования врачей «Основы клинической неврологии с курсом эпилептологии» в учебном центре Санкт-Петербургского психоневрологического научно-исследовательского института им. В.М. Бехтерева.

Полученные результаты исследования о тесной взаимосвязи типов иммунологической реактивности с клиническими формами заболевания, особенностями течения патологического процесса могут быть использованы для определения прогноза развития органических заболеваний головного мозга и эпилепсии, выявления причин резистентности заболеваний к проводимой терапии. Разработаны принципы иммунокоррекции иммунопатологических синдромов, выявляемых у больных эпилепсией и резидуально-органическими заболеваниями головного мозга.

Результаты исследования отражены в методических рекомендациях «Визуализация нейроиммунных нарушений методом ЭЭГ» (соавторы - С.А. Громов, В.Б. Слезин, О.А. Васильева, С.К. Хоршев) – СПб, 2004 г.; «Метод диагностики сомнительных случаев эпилепсии на начальных стадиях заболевания. Топамакс-лечение и профилактика ТПМ больных в инициальном периоде эпилепсии» (соавторы - С.А. Громов, В.Б. Слезин, С.К. Хоршев и др.) - СПб, 2007.

Структура и объем диссертации.

Работа представлена в одном томе, изложена на 287 страницах компьютерного набора (текста), состоит из введения, 7 глав, включающих обзор литературы, описание материалов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждение, заключение, выводы и практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована 46 таблицами, 21 рисунком. Библиографический указатель включает 519 источников (250 на русском и 269 на иностранных языках).