«Московском государственном медико-стоматологическом университете»

Вид материала

Автореферат

Содержание Результаты исследования и их обсуждение Результаты оценки психопатологического статуса Динамическое исследование особенностей функционального состояния Морфологическое исследование биоптатов кожи Исследование содержания Mg в волосах Таким образом, в настоящем исследовании у 72,7% пациентов с ПМК, обследованных на содержание Mg в волосах, выявлено его достовер Таким образом, установлена взаимосвязь показателей ЭОС с конституционально-личностными характеристиками больных ПМК и состоянием Состояние иммунно-интерфероновой системы Показатели изучения многофакторного исследования личности Динамика качества жизни и индекс эффективности терапии

Подобный материал:

• Автореферат диссертации на соискание ученой степени, 2692.14kb.
• «7 Центральный военный клинический авиационный госпиталь Минобороны России», 476.61kb.
• Московском Государственном Университете им. М. В. Ломоносова» Подпроект: «Реализация, 197.37kb.
• Московском Государственном Университете им. М. В. Ломоносова» Подпроект: «Реализация, 143.05kb.
• Московском Государственном Техническом университете им. Н. Э. Баумана. Адрес: 105005,, 240.52kb.
• Нестационарный тепло- и массоперенос в многослойных ограждающих конструкциях, 632.45kb.
• Разработка технологий изготовления порошковых магнитных материалов для электротехнических, 571.58kb.
• Очистка городских сточных вод от азота и фосфора с использованием повышенных доз активного, 289.67kb.
• Общая характеристика работы актуальность работы, 487.01kb.
• Научные основы проектирования автотранспортных средств, работающих на газомоторных, 869.83kb.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Особенности клинической симптоматики

До настоящего времени в среде, как научных работников, так и врачей-практиков не существует единого мнения о тактике ведения пациентов с ПМК. Такие противоречивые тенденции могут быть связаны с отсутствием единого мнения об этиологии и патогенезе ПМК. Лечение носит, как правило, симптоматический характер и является, по существу, лечением СВД и сопутствующих проявлений.

При изучении клинической картины на фоне лечения у пациентов 1 группы выявлено достоверное уменьшение частоты и выраженности СВД и сосудистых нарушений.

До лечения легкая степень тяжести СВД была диагностирована в 11,1%, средняя - в 37,0%, тяжелая - в 51,9% случаев. После терапии отмечено достоверное уменьшение тяжести СВД. Тяжелая степень СВД не выявлена ни у одного из больных, легкая степень диагностирована в 5 раз чаще по сравнению с исходными показателями (11,1% - 59,3%), а у 7,4% лиц симптомы СВД не выявлены. Через 15 лет тяжесть СВД была меньше по сравнению с исходными показателями, но больше по сравнению с данными сразу после 6-месячного курса терапии магния оротатом – тяжелая степень была отмечена у 33,3%, а легкая – у 22,2% пациентов (рисунок 1).



- тяжелая степень - средняя степень - легкая степень - отсутствие

А- до лечения; В – после терапии; С- через 15 лет наблюдения

Рисунок 1. Динамика тяжести СВД у пациентов с ПМК на фоне терапии и через 15 лет наблюдения


У пациентов, получавших регулярную длительную терапию оротатом магния, отмечено значительное достоверное улучшение клинического состояния, проявляющееся в уменьшении частоты симптоматики и степени тяжести СВД. У большинства пациентов – 67.7% выявлено клинически значимое уменьшение тяжести СВД. Улучшение, которое очень часто соответствует клинически значимому эффекту терапии, установлено у 22.6%  пациентов.

Оценивая тяжесть клинической картины в целом  после лечения, следует отметить достоверное снижение степени ее тяжести (рисунок 2). Число пациентов, регулярно принимавших магния оротат в течение длительного времени с легкой степенью тяжести увеличилось в 7 раз, тяжелая степень не выявлена  ни у одного пациента.




- тяжелая степень - средняя степень - легкая степень

А- до лечения; В – после терапии оротатом магния

Рисунок 2. Динамика тяжести клинической картины у пациентов с ПМК на фоне регулярного приема оротата магния


Оценивая влияние терапии препаратами магния на симптоматику и степень тяжести всех клинических проявлений у больных ПМК с выраженными фенотипическими признаками, необходимо подчеркнуть достоверное улучшение общего состояния пациентов и уменьшение частоты и степени тяжести всех клинических синдромов и симптомов заболевания. У женщин тяжесть клинической картины была более значительной, чем у мужчин, как до, так и после лечения. Клинически значимая эффективность применения магниевой соли оротовой кислоты зафиксирована у 51,9% пациентов. Через 15 лет отмечено возвращение большинства клинических признаков заболевания и отсутствие сохранения эффекта проведенного лечения. В то же время следует отметить более легкое течение практически всех клинических проявлений у наших пациентов.

У больных 2-й группы, получавших алпразолам, более значительно сократилась частота вегетативных кризов, гипервентиляционного синдрома, расстройств желудочно-кишечного тракта и нарушений терморегуляции, идиопатических пастозности/отеков, мигрени, головной боли напряжения и липотимий. После психотерапии достоверно уменьшилась только частота липотимий, расстройств потоотделения и терморегуляции.

Установлено достоверное уменьшение тяжести указанных нарушений. Клинически значимое уменьшение выраженности синдрома вегетативной дистонии отмечено у 78.9% больных на фоне приема алпразолама, у 35,3% – в группе плацебоконтроля и у 28,6% – после психотерапии.

Ретроспективное наблюдение пациентов получавших алпразолам/плацебо показало снижение частоты встречаемости вегетативных кризов, болей в грудной клетки ноющих, смешанных, беспричинных, дискомфорта по сравнению с исходными показателями до лечения. Через 15 лет у пациентов получавших психотерапию выявлено существенное увеличение частоты ноющих, колющих, смешанных болей в левой половине грудной клетки, а так же ощущение дискомфорта, при этом нарушений терморегуляции и расстройств потоотделения отмечено значительно меньше, даже по сравнению с показателями до лечения.

После проведения курса фармакотерапии алпразоламом/плацебо достоверно уменьшилась тяжесть клинической картины в целом - СВД, сосудистые и геморраги­ческие расстройства. В результате проведенного курса психотерапев­тического лечения у больных с ПМК наблюдалось статистически досто­верное уменьшение тяжести клинической симптоматики в целом. Наи­лучшие показатели клинически значимой эффективности терапии (у 21.4% больных) установлены в отношении выраженности СВД. Через 15 лет значимых изменений по сравнению с исходными показателями отмечено не было.

Таким образом, оценивая влияние терапии препаратами магния на симптоматику и степень тяжести всех клинических проявлений у больных ПМК с выраженными фенотипическими признаками, необходимо подчеркнуть достоверное улучшение общего состояния пациентов и уменьшение частоты и степени тяжести всех клинических синдромов и симптомов заболевания. Через 15 лет выявлено возвращение большинства клинических признаков заболевания и отсутствие сохранения эффекта проведенного лечения. В то же время следует отметить более легкое течение практически всех клинических проявлений у наших пациентов. Необходимо подчеркнуть достоверное улучшение общего состояния пациентов длительно регулярно принимавших магния оротат, уменьшение частоты и степени тяжести всех клинических синдромов и симптомов заболевания. Анализ клинической картины в целом показал, что после терапии алпразоламом наблюдается достоверное уменьшение степени ее тяжести, более выраженное, чем при плацебо-тера­пии. Клинически значимое уменьшение тяжести СВД и сосудистых нару­шений после терапии алпразоламом отмечено у большинства пациентов (84.2% и 73,7% соответственно), в то время как прием плацебо привел к улучшению лишь у 35,3 % и 47,1 % больных соответственно. Значимых отличий тяжести СВД и геморрагического синдрома от исходных показателей при обследовании через 15 лет выявлено не было, тогда, как сосудистые нарушения стали протекать существенно тяжелее.


Фенотипическая выраженность дисплазии соединительной ткани

Определено, что, в целом, у лиц с ПМК фенотипическая выраженность ДСТ равнялась 5,6±0,4 баллов, что достоверно выше, чем у здоровых людей (2,1±0,4 балла, Р<0,05). При выделении клинических групп критерий фенотипической выраженности являлся одним из основных. Установлено, что в группе пациентов с выраженными фенотипическими признаками этот показатель равнялся 7,3±0,1 баллов, что достоверно выше (Р<0,05) по сравнению как со всей группой в целом, так и, особенно, по сравнению с группой лиц с ПМК и ТФР. У лиц с ПМК и ТФР фенотипическая выраженность ДСТ достоверно меньше, чем в общей группе пациентов с ПМК (3,2±0,1 балла, Р<0,05).

Показано, что прием магния оротата и алпразолама практически не оказывает влияния на частоту и степень тяжести фенотипических признаков «слабости» соединительной ткани. Учитывая полученные в настоящем исследовании данные о наличии корреляционной связи между фенотипическими маркерами ДСТ и морфологическими особенностями строения кожи у больных с ПМК, можно предположить, что меньшая степень фенотипической выраженности ДСТ у лиц с ПМК и ТФР обусловлена менее значительными изменениями в строении как кожи, так и пролабирующих створок МК.

Таким образом, в целом у лиц с ПМК было подтверждено наличие достоверно большего количества фенотипических маркеров ДСТ по сравнению со здоровыми людьми. В то же время, среди больных с ПМК и ТФР фенотипическая выраженность ДСТ была достоверно меньше, чем у всей группы в целом. Прием магния оротата и алпразолама практически не оказывает влияния на частоту и степень тяжести фенотипических признаков ДСТ.

Результаты оценки психопатологического статуса

Психопатологические нарушения были выявлены у 60,9% обследованных, предъявлявших жалобы (140 пациентов) или у 47,6% (138 пациентов) от общего числа обследованных, что согласуется с мнением ряда исследователей, указывающих на достоверно более высокий процент психопатологических нарушений у лиц с ПМК, чем в общей популяции [Dager S.R. и соавт., 1998, Cordas Т.А.и соавт., 1991].

ТФР определялись у 40,7% от всех обследованных больных с ПМК (118 пациентов), в то время как их среднепопуляционная распространенность достигает всего лишь 5,5% [Njyes R.Jr. и соавт., 1990]. Установлено, что среди 79 пациентов, включенных в исследование, ПР без агорафобии имелось у 22 больных (28,1%), ПР с агорафобией – у 25 больных (32,4%), а ГТР диагностировано у 32 человек (39,5%). Полученные данные подтверждают мнение о непосредственной связи высокой частоты ПМК среди больных с ПА и агорафобиями и об «инициирующей» роли ПМК в развитии ПА [Matuzas W. и соавт., 1999]. Некоторые авторы не исключают возможность формирования «функционального» ПМК в рамках ПР [Coplan G.D. и соавт., 1992, Chignon J.M., 1993, Yang S., 1997]. Достоверная положительная динамика отмечена при анализе психопатологических расстройств у пациентов, получавших алпразолам. Число лиц с неврастенией уменьшилось в 2 раза (с 81,7% до 40%), с тревожными расстройствами в 6,2 раза (с 81,7% до 13,3%) и с расстройствами настроения – в 8 раз (с 83,3% до 10,0%). Психопатологические изменения под влиянием плацебо подверглись обратному развитию достоверно в меньшей степени (Р<0,001).

У абсолютного большинства больных (83,3% – 25 человек) на фоне терапии алпразоламом было отмечено либо исчезновение этих психопатологических расстройств, либо уменьшение их выраженности до легкой степени. В группе плацебо-контроля почти у трети больных сохранилась средняя и тяжелая степень этих расстройств.

При анализе психиатрического индекса эффективности терапии значительное улучшение было отмечено у 73,3% пациентов после применения алпразолама, у 30% – после плацебо-терапии и у 78,9% – после психотерапии. Мы также установили значительный противотревожный эффект психотерапии, несмотря на отсутствие психофармакологической премедикации. Через 15 лет выявлена отрицательная динамика, практически все показатели стали сопоставимы с исходными данными до проведенного лечения.

При анализе динамики психопатологических расстройств после курса применения магния оротата отмечено достоверное уменьшение частоты неврастении и расстройств настроения и в то же время количество пациентов с ТФР осталось практически неизменным. При этом, число лиц с отсутствием психопатологических симптомов увеличилось более чем в 2 раза, частота легкой и средней степень тяжести практически не изменилась, а тяжелая – не выявлена (Р<0,001).

Таким образом, по результатам проведенного психиатрического обследования установлено, что ТФР определялись у 40,7% от всех обследованных больных с ПМК. После терапии алпразоламом и психотерапии у пациентов достоверно уменьшились общая частота и интенсивность ПА, тревоги ожидания возникновения приступа и страха, а при плацебо-терапии – только частота малых спонтанных ПА. После применения магния оротата отмечено достоверное уменьшение частоты неврастении и расстройств настроения и отсутствие динамики числа пациентов с ТФР. При анализе через 15 лет выявлена отрицательная динамика, практически все показатели стали сопоставимы с исходными данными до проведенного лечения.


Динамическое исследование особенностей функционального состояния

сердечно-сосудистой системы

У всех больных с ПМК проведено ЭхоКГ-исследование. У 81,7% человек обнаружена 1-я cтепень, у 18,3% - 2-я степень пролабирования. Глубина пролабирования МК составила 4,6 ± 0,4 мм и достоверно не отличалась у пациентов как в группе лечения (4,7 ± 0,1 мм), так и в группе наблюдения (4,5± 0,2 мм). Практически одинаковым в этих обеих группах было количество лиц с МД створок МК - 33,3% и 37,5% соответственно.

После терапии магния оротатом отмечено достоверное уменьшение глубины пролабирования (3,5±0,1мм) и степени митральной регургитации. Число лиц с регургитацией I степени уменьшилось с 22,2% до 7,4%, II степени - с 3,7% до 0%. Также уменьшился размер левого предсердия, исходные размеры которого не превышали норму, с 3,2±0,1см до 2,9±0,1см.

Миксоматозная дегенерация  пролабирующих створок МК выявлена изначально у 33,3% в группе лечения, а после применения магния оротата - у 18,5%, то есть число лиц с миксоматозной дегенерацией уменьшилось на 15%. В группе наблюдения изменений анализируемых показателей не обнаружено.

Через 15 лет наблюдения отмечено уменьшение частоты встречаемости ПМК и увеличение пациентов с регургитацией 2 степени по сравнению с исходными данными. Другие структурные и функциональные показатели не претерпели значимых динамических изменений.

Всем больных с ПМК и выраженными фенотипическими проявлениями на фоне длительного регулярного приема магния оротата было проведено ЭхоКГ-исследование. До лечения у 80,7% человек обнаружена 1-я cтепень, у 19,3% - 2-я степень пролабирования. Глубина пролабирования МК составила 4,7 ± 0,1 мм, количество лиц с МД створок МК – 32.2%. После терапии оротатом магния отмечено достоверное уменьшение глубины пролабирования (3,4±0,1мм) и степени митральной регургитации. Число лиц с регургитацией I степени уменьшилось с 25.8% до 16.1%, II степени - с 6.5% до 0%. Также уменьшился размер левого предсердия, исходные размеры которого не превышали норму, с 3,1±0,1см до 2,9±0,1см.

 Миксоматозная дегенерация  пролабирующих створок МК выявлена изначально у 32.2%, а после применения оротата магния - у 19.4%, то есть число лиц с миксоматозной дегенерацией уменьшилось на 13%.

Изначально при эхокардиографическом исследовании всех пациентов с ТФР у 86,1% больных обнаружена 1-я cтепень пролабирования, в том числе в группе алпразолама ( 1-я группа) у 83,3% больных установ­лена 1-я cтепень и у 16,7% - 2-я степень пролабирования; во 2-й группе (группа плацебо) их число составило 82,4% и 17,6% соответс­твенно. Глубина пролабирования МК у пациентов 1-й и 2-й групп рав­нялась 4,3+0,1 мм и 4,1+0,2 мм. МД створок МК была выявлена только у одного пациента 1-й группы (2,8%).

При анализе ЭхоКГ данных после терапии алпразоламом и плацебо отмечено достоверное уменьшение глубины пролабирования МК и ее /\% (-15,2+2,1 и -11,6+1,9 соответственно), а также у па­циентов, получавших алпразолам, уменьшилось число больных с митраль­ной регургитацией. Через 15 лет отмечено увеличение числа пациентов с митральной регургитацией и миксоматозной дегенерацией створок митрального клапана. На фоне психотерапии установлено достоверное уменьшение глу­бины пролабирования МК и ее /\% (-7,4±2,0). При обследовании через 15 лет выявлено нарастание глубины пролабирования, частоты регургитации как 1-ой, так и 2-ой степеней. Изменений других параметров не зафиксировано.

Таким образом, полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что применение у различных групп пациентов с ПМК различных, патогенетически обоснованных методов терапии может приводить к уменьшению не только выраженности клинической симптоматики, но и ЭхоКГ-признаков ПМК: уменьшению глубины пролабирования, степени митральной регургитации и МД митрального клапана. При этом в отсутствии постоянной терапии отмечается ухудшение анализируемых показателей. Тогда как, у больных, регулярно принимавших магния оротат, установлено достоверное изменение некоторых ЭхоКГ признаков, свидетельствующее о положительном влиянии Mg на диспластические изменения: уменьшение глубины пролабирования МК, степени митральной регургитации, размера левого предсердия и частоты МД створок МК. Зафиксировано увеличение количества пациентов с эукинетическим типом центральной гемодинамики, уменьшение - с гипокинетическим и с гиперкинетическим типом. У больных с ПМК до лечения  установлено достоверное увеличение по сравнению с нормой времени изоволюметрического расслабления левого желудочка, которое значительно уменьшилось после лечения.

При проведении холтеровского мониторирования ЭКГ после лечения оротатом магния было выявлено достоверное уменьшение средней и максимальной частоты сердечных сокращений (ЧСС), количества эпизодов тахикардии, частоты пароксизмальной наджелудочковой тахикардии. На фоне терапии отмечено достоверное уменьшение интервала QТс при максимальной ЧСС, в ночное и дневное время.

При помощи метода ранговых корреляций по Спирману выявлена прямая зависимость между уменьшением тяжести клинической симптоматики после проведенного лечения оротатом магния и исходными средней и максимальной ЧСС, наличием и количеством наджелудочковых нарушений ритма. Установлено достоверное уменьшение за сутки % ЧСС (средней и максимальной), количества эпизодов тахикардии и брадикардии, общего количества над- и желудочковых экстрасистол, а также достоверное уменьшение % продолжительности интервала QT_C при максимальной ЧСС, в ночное и дневное время (Р<0,05). Через 15 лет наблюдения в обеих группах отмечено удлинение интервала QT_с.

У пациентов после продолжительного, регулярного приема магния оротата выявлено достоверное уменьшение средней и максимальной ЧСС, коли­чества эпизодов тахикардии, продолжительности интервала QTс, частоты пароксизмаль­ной наджелудочковой тахикардии, НЖЭ и ЖЭ. Частота синдрома относительной бради-тахикардии умень­шились недостоверно. Дисфункции синусового узла и синдрома ранней реполяризации желудочков после терапии не были отмечены ни у одного пациента.

У лиц с ПМК и ТФР в результате терапии алпразоламом обнаружена тенденция к уменьшению за сутки эпизодов тахикардии (пароксизмальной наджелудочковой и непароксизмальной) и экстрасистолии, в то время как после курса плацебо- и психотерапии изменений анализируемых параметров выявлено не было. Через 15 лет отмечено возросла частота НЖЭ до 30.6%, ЖЭ - 72.7%, миграция водителя ритма до 41.7% и СРРЖ – 52.8% всех пациентов.

В результате проведенной курсовой терапии оротатом магния в основной группе зафиксировано статистически достоверное снижение максимального систолического и диастолического, среднего диастоли­ческого АД, гипертонической нагрузки диастолическим АД и повышен­ной вариабельности систолического и диастолического АД. Эти изме­нения более выражены у мужчин. Также у пациентов после лечения наблюдается уменьшение частоты АГ и увеличение частоты суточного профиля типа "dipper". До и после терапии магнеротом АГ чаще диаг­ностирована у мужчин, а суточный профиль типа "dipper" - у женщин. Изменений показателей суточного мониторирования АД в группе наблю­дения не установлено. Данные ретроспективного анализа показали абсолютную нормализацию АД у всех обследованных пациентов.

У пациентов после регулярного длительного приема магния оротата зафиксировано статистически достоверное снижение максимального систолического и диастолического, гипертонической нагрузки АД и повышен­ной вариабельности систолического и диастолического АД. Данные ретроспективного анализа показали абсолютную нормализацию АД у всех обследованных пациентов.

В группе больных с ТФР отмечено снижение систолического и диастолического АД после применения психотерапии, плацебо-контроля и наиболее значительное – после приема алпразолама. Через 15 лет артериальной гипертензии не отмечено ни у одного пациента из трех групп, так же продолжилась тенденция к снижению максимального, среднего и минимального АД.

После 6-месячной терапии оротатом магния у обследу­емых лиц с ПМК установлено уменьшение тонуса симпатического отдела ВНС (у женщин в большей степени). Число лиц с симпатикотонией сок­ратилось в 2 раза, с ваготонией - возросло в 1,5 раза, а количест­во пациентов с равным тонусом симпатического и парасимпатического отделов увеличилось в 9 раз. У обследуемых группы наблюдения пока­затели спектрального анализа вариабельности ритма сердца не изменились. При проспективном наблюдении почти у всех пациентов выявлен равный тонус обоих отделов ВНС.

После регулярной терапии оротатом магния у обследу­емых лиц с ПМК установлено уменьшение тонуса симпатического отдела ВНС. Число лиц с симпатикотонией сок­ратилось в 6 раз, с ваготонией - возросло в 2 раза, а количест­во пациентов с равным тонусом симпатического и парасимпатического отделов увеличилось в 5 раз. При длительном приеме магния оротата у всех пациентов выявлен равный тонус обоих отделов ВНС.

В группе больных с ТФР после лечения существенных изменений тонуса отделов ВНС не отмечено, но в то же время после применения алпразолама уменьшилось число лиц с симпатикотонией, с ваготонией, а с равным тонусом обоих отделов ВНС выросло в 4,5 раза. Аналогичные изменения, но в меньшей степени, отмечены и в группе плацебо-контро­ля. У пациентов после курса психотерапии достоверно уменьшилось число лиц с симпатикотонией, уве­личилось - с ваготонией, а с равным тонусом обоих отделов вегета­тивной нервной системы практически не изменилось. Через 15 лет наблюдения отмечена дальнейшая тенденция к выравниванию тонуса ВНС.

Таким образом, динамическое эхокардиографическое наблюдение у пациентов 1 группы установило дос­товерное уменьшение глубины пролабирования МК, степени митральной регургитации, размера левого предсердия и частоты МД створок. При исследовании холтеровского мониторирования ЭКГ зафиксировано дос­товерное уменьшение средней и максимальной ЧСС, количества эпизо­дов тахикардии, продолжительности интервала QTс при максимальной ЧСС, в ночное и дневное время и частоты ПНЖТ. Результаты суточного мониторирования АД позволили выявить снижение максимального систо­лического и диастолического, среднего диастолического АД, гипертонической нагрузки диастолическим АД и повышенной вариабельности систолического и диастолического АД. По данным исследования вариабельности сердечного ритма после лече­ния имело место уменьшение тонуса симпатического отдела ВНС, при­чем у женщин - в большей степени. Через 15 лет отмечено возвращение большинства клинических признаков заболевания и отсутствие сохранения эффекта проведенного лечения. В то же время следует отметить более легкое течение практически всех клинических проявлений у наших пациентов. При анализе ЭхоКГ исследования частота митральной регургитации 2 степени и время изоволюметрического расслабления левого желудочка превысили значения по сравнении с данными как до, так и после терапии. По данным суточного мониторирования ЭКГ выявлено уменьшение максимальной ЧСС, количество эпизодов тахикардии и увеличение НЖЭ, ЖЭ и СРРЖ и удлинение QTс у всех пациентов. В результате анализа суточного мониторирования АД отмечена нормализация АД у всех обследованных пациентов. Почти у всех пациентов выявлен равный тонус обоих отделов ВНС по данным анализа вариабельности сердечного ритма.

У больных, регулярно принимавших магния оротат,  установлено достоверное изменение ЭхоКГ параметров, свидетельствующее о положительном влиянии Mg на диспластические изменения: уменьшение глубины пролабирования МК, степени митральной регургитации, размера левого предсердия и частоты МД створок МК. У больных с ПМК до лечения  установлено достоверное увеличение по сравнению с нормой времени изоволюметрического расслабления левого желудочка, которое значительно уменьшилось после лечения. При изучении показателей холтеровского мониторирования после регулярного длительного приема магния оротата выявлено достоверное уменьшение средней и максимальной ЧСС, коли­чества эпизодов тахикардии, продолжительности интервала QTс, частоты пароксизмаль­ной наджелудочковой тахикардии, НЖЭ и ЖЭ. Данные ретроспективного анализа показали абсолютную нормализацию АД у всех обследованных пациентов. При длительном приеме магния оротата у всех пациентов выявлен равный тонус обоих отделов ВНС.

У пациентов 2 группы с ТФР после фармакотерапии достовер­но уменьшилась глубина пролабирования створок МК и число больных с митральной регургитацией. Также выявлено достоверное уменьшение максимального и среднего АД, гипертонической нагрузки систоличес­ким и диастолическим АД, количества пациентов с мягкой АГ и с сим­патикотонией, одновременно с увеличением числа лиц с равным тону­сом обоих отделов ВНС. Эти изменения более характерны для пациен­тов после терапии алпразоламом по сравнению с плацебо-терапией.

Через 15 лет отмечено увеличение числа пациентов с митральной регургитацией и миксоматозной дегенерацией створок митрального клапана. Возросла частота НЖЭ до 30.6%, ЖЭ - 72.7%, миграция водителя ритма до 41.7% и СРРЖ – 52.8% всех пациентов. Артериальной гипертензии не отмечено ни у одного пациента обеих групп, а так же продолжилась тенденция к снижению максимального, среднего и минимального АД и к выравниванию тонуса ВНС.


Морфологическое исследование биоптатов кожи

В биоптатах кожи, взятых до начала терапии оротатом магния, у всех лиц с ПМК обнаружены 10 морфологических признаков, отсутствующих в коже здоровых людей: дистрофия эпидермиса, истончение и сглаженность сосочкового слоя дермы, дезорганизация коллагеновых волокон, деструкция и дезорганизация эластических волокон, изменение кислых гликозаминогликанов, изменение рибонуклеиновой кислоты фибробластов, периваскулярная лимфо-гистиоци­тарная инфильтрация, васкулит, нарушение сосудистой проницаемости и реакции тучных клеток.

Достаточно четко у этих лиц были выражены признаки, характеризующие изменения экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани дермы, особенно волокнистых компонентов. Дезорганизация коллагенового каркаса дермы проявлялась в его очаговом разрыхлении и изменении архитектоники, истончении, уменьшении количества и в неравномерной толщине волокон, разволокнении пучков, ослаблении фуксинофилии и реже – пикринофилии волокон.

Изменения эластических волокон сосочкового и сетчатого слоев дермы проявляются в неравномерном распределении очагов сгущения и разрыхления, очаговом истончении и уменьшении их количества, фрагментации и разволокнении части волокон, что является свидетельством нарушенного эластогенеза. Учитывая сведения о роли дефицита Mg в нарушении функций фибробластов, в том числе и у пациентов с ПМК, можно думать, что обнаруженные изменения биосинтетической функции фибробластов и нарушение структуры экстрацеллюлярного матрикса связаны с дефицитом Mg.

Сосудистые изменения в коже до лечения проявлялись в периваскулярной лимфо-гистиоцитарной инфильтрации, продуктивном васкулите мелких сосудов, нарушении сосудистой проницаемости, которая выражалась в миграции нейтрофильных лейкоцитов и отеке. Эти изменения являются морфологическим эквивалентом клинически выраженных сосудистых и геморрагических расстройств при ПМК. В их генезе, помимо дисфункции ВНС, важную роль, очевидно, играет и дисрегуляция иммунной системы, о чем свидетельствует лимфо-гистиоцитарная инфильтрация в коже.

При помощи метода ранговых корреляций по Спирману установлена достоверная степень положительной взаимосвязи васкулита и сосудисто-вегетативных нарушений (R=+1,0; P<0,0001), периваскулярной лимфо-гистиоцитарной инфильтрации и геморрагического синдрома (R=+0,8; P<0,05), снижения рибонуклеиновои кислоты фибробластов, истончения и сглаженности сосочкового слоя дермы и фенотипа (R=+0,7; P<0,05 и R=+0,8; Р<0,05 соответственно). В среднем, у каждого пациента с ПМК выраженность всех морфологических изменений до лечения составила 19,9±1,0 балла.

После курса терапии оротатом магния у всех пациентов было установлено достоверное уменьшение степени морфологических изменений кожи – выраженность морфологических изменении составила в среднем 10,0±0,9 баллов (таблица 1).

Возможно, основной точкой приложения действия магния оротата являются фибробласты и через их нормализацию достигается частичная нормализация волокнистых структур матрикса. После терапии оротатом магния выявлено снижение выраженности лимфо-гистиоцитарной периваскулярной инфильтрации, что связано с нормализацией сосудистой структуры и проницаемости, а также, возможно, с нормализацией иммунных реакций, о чем свидетельствует обнаруженное нами уменьшение количества тучных клеток, их дегрануляции и, следовательно, снижение выброса гистамина и гепарина.

Таблица 1

Динамика морфологических признаков патологии кожи при ПМК

на фоне терапии оротатом магния (баллы, М±m)

Признаки	До лечения n=8	После лечения n=8
Дистрофия эпидермиса	2,50,2	1,20,2&
Истончение и сглаженность сосочкового слоя	1,70,2	1,00,2#
Дезорганизация коллагеновых волокон	2,10,2	1,20,2#
Деструкция и дезорганизация эластических волокон	2,60,3	1,50,2#
Изменение кислых гликозаминогликанов	1,70,2	0,7±0,3#
Изменение РНК фибробластов	1,50,2	0,90,1#
Периваскулярная лимфо-гистиоцитарная инфильтрация	2,20,2	1,40,2#
Васкулит	1,70,2	0,70,2&
Нарушение сосудистой проницаемости	1,10,2	0,20,2#
Реакция тучных клеток	2,50,2	1,00,0#
Сумма баллов	19,9±1,0	10,0±0,9&

Различия достоверны при сравнении результатов до и после лечения:# – Р<0,01, & – Р<0,001.


Таким образом, у пациентов с ПМК при морфологическом исследовании биоптатов кожи бедра выявлен комплекс морфологических изменений, достоверно отличающий их от здоровых людей и взаимосвязанный с тяжестью клинической и фенотипической картины. На фоне лечения оротатом магния выраженность морфологических признаков достоверно уменьшилась.


Исследование содержания Mg в волосах

Изначально у 72,7% пациентов выявлено достоверное снижение содержания Mg в волосах по сравнению с нормой – более чем в 2 раза. После терапии оротатом магния установлено, что концентрация Mg нормализовалась у 62,5% лиц со сниженным его содержанием до лечения, не изменилась у всех пациентов с нормальной концентрацией Mg и уменьшилась у 37,5% обследуемых с изначально сниженным его содержанием. Установлено, что у лиц с нормализовавшимся на фоне терапии оротатом магния уровнем Mg в волосах тяжесть клинической симптоматики до лечения была более значительной, а после – уменьшилась в большей степени, чем у остальных пациентов с ПМК.

Таким образом, в настоящем исследовании у 72,7% пациентов с ПМК, обследованных на содержание Mg в волосах, выявлено его достоверное снижение по сравнению с нормой.


Состояние эндогенной опиоидной системы и уровень общего кортизола в сыворотке крови у пациентов с ПМК

Клинико-биологическое исследование показало, что средние значения, характеризующие активность энкефалиндеградирующих ферментов плазмы крови больных с ПМК (t1/2 – 1,95±0,24 мин и Vmax – 0,16±0,03 мкМ/мин) достоверно не отличаются от таковых у здоровых доноров (t1/2 – 3,1±0,3 мин. и Vmax – 0,20±0, 02 мкМ/мин.). При этом, стандартное отклонение параметра t1/2 у больных ПМК достоверно отличалось от здоровых доноров (F=3.8, p<0.01), что свидетельствует о некоторой функциональной «разбалансировке» со стороны ЭОС этих больных. У пациентов с ПМК обнаружена прямая корреляционная зависимость между временем полужизни лей-энкефалина и уровнем личностной тревожности, определяемой по тесту Спилбергера (r=0.42, р=0.006).

При изучении значения параметров активности ЭОС у лиц с низким, средним и высоким уровнем личностной тревожности по Спилбергеру обнаружено, что значение t1/2 у лиц с низким уровнем личностной тревоги почти в два раза ниже, чем у людей с высоким уровнем. То есть, чем выше уровень личностной тревожности – тем выше значение t1/2. Значение Vmax подобной зависимости не проявляло.

В результате статистической обработки результатов была обнаружена прямая корреляция показателей уровня личностной тревожности с показателями вегетативной дисфункции (r = 0,43, р<0,005). При этом, степень выраженности вегетативных расстройств прямо коррелирует с t1/2 (r = 0,49, р<0,01). Можно предположить, что обнаруженные связи являются отражением компенсаторной роли опиоидов в условиях реактивных расстройств, наблюдаемых при ПМК.

Рассмотрены возможные связи параметров энкефалиназной активности с данными психологического тестирования по тесту Айзенка, что позволяет определить уровень невротизации личности по шкале «невротизм» и уровень экстравертности-интровертности по одноимённой шкале. Была обнаружена корреляционная связь между уровнями показателей, определяемых по тесту Айзенка (невротизм, экстравертированность) и уровнем личностной тревожности по тесту Спилбергера.

Используя тест Айзенка, испытуемых разделили на 4 группы, в зависимости от типа темперамента: меланхоликов – интровертов с высоким уровнем невротизма, холериков – экстравертов с высоким уровнем невротизма, сангвиников – экстравертов с низким уровнем невротизма и флегматиков – интровертов с низким уровнем невротизма. Сравнительный анализ параметров активности ЭОС среди этих групп показал, что значение Vmax во всех четырех группах достоверно не отличалось, а t1/2 зависело от типа темперамента обследуемого. Среди людей с низким уровнем невротизма наибольшее значение t1/2 наблюдается у интровертированных личностей (флегматики), а в плазме крови экстравертов-сангвиников лей-энкефалин распадается в 2 раза быстрее, чем у флегматиков.

Полученные результаты согласуются с литературными данными о том, что у людей, не склонных к экспрессии своих эмоций, опиоидная система играет более существенную роль в нейроэндокринной регуляции, чем у экстравертированных личностей. В подтверждение этого обнаружена достоверная обратная корреляционная связь между уровнем экстравертированности и t1/2 по всей выборке больных (r=-0,38, р<0,01).

Таким образом, установлена взаимосвязь показателей ЭОС с конституционально-личностными характеристиками больных ПМК и состоянием их вегетативной нервной системы.

Изучалась зависимость состояния ЭОС от формы ТФР, коморбидного ПМК. Обнаружена зависимость параметров энкефалиназной активности от формы тревожных расстройств, классифицируемых по DSM-4 (таблица 2). Наиболее выраженные изменения состояния ЭОС характерны для больных с ГТР. Эти изменения отмечены как в виде достоверного снижения t1/2, так и пониженной Vmax. У больных с ПР значения этих параметров приближаются к норме. У больных с агорафобией наблюдается даже тенденция к увеличению t1/2 по сравнению с нормальным уровнем. Можно предполагать, что подобные характеристики состояния ЭОС при агорафобии отражают поведенческую адаптацию организма в условиях ТФР.

Одним из основных проявлений ТФР являются ПА. Суммарная энкефалиназная активность плазмы крови всех обследованных больных с ТФР коррелирует как с частотой (n=35, r=0,5, р<0,001), так и с интенсивностью (n=35, r=0,4, р<005) больших спонтанных ПА. Этот факт позволяет предполагать, что состояние данной ферментной системы является фактором, связанным с конституционально-личностными характеристиками организма и определяющим его предрасположенность к развитию спонтанных ПА. Один из наиболее вероятных механизмов регуляции энкефалиназной активности связан с изменением концентрации в крови эндогенных ингибиторов энкефалиназ.


Таблица 2

Показатели эндогенной опиоидной системы и общего кортизола сыворотки крови у больных ПМК с тревожно-фобическими расстройствами (М±m)

Диагноз по DSM-4	Время полужизни лейэнкефалина в плазме крови Т ½ (мин)	Суммарная энкефалиназная активность плазмы крови Vmax (мкМ/мин)	Общий кортизол сыворотки (nmo1/1)
Генерализованные тревожные расстройства (n=13)	1,6±0,3*	0,12±0,03*	429±248
Панические расстройства (n=14)	2,2±0,6#	0,16±0,04	394±168
Агорафобия (n=11)	3,0±0,8&	0,18±0,04	387145
Здоровые лица (n=15)	2,3±0,5#	0,20±0,02#	200–700 (реф. диапазон)

Различия достоверны при сравнении результатов: со здоровыми донорами: * – Р<0,01; с группой больных с ГТР: – # – Р<0,01; с группой больных с ПР:

& – Р<0,01.


Обнаружена прямая корреляционная связь между этим параметром и частотой малых ситуационных ПА (n=35, r=0,4, р<0,05). Эти данные согласуются с широко известными результатами, свидетельствующими о повышении уровня опиоидов в крови в условиях развития острой стрессовой реакции. Таким образом, различные характеристики состояния периферического отдела ЭОС связаны с различными по генезу ПР.

Оценивая влияние терапии на параметры нейроэндокринного статуса больных ПМК с ТФР, следует отметить, что под воздействием как алпразолама, так и плацебо наблюдаются однонаправленные и сравнимые по выраженности эффекты на параметры состояния ЭОС – происходит снижение и повышение t1/2 в плазме. Вместе с тем, снижение уровня К в крови больных под влиянием алпразолама, но не плацебо, свидетельствует о специфичности действия алпразолама на нейроэндокринную систему.


Состояние иммунно-интерфероновой системы

Установлено, что при нормальном количестве лимфоцитов в крови продукция ими гамма-ИФ у больных с ПМК достоверно ниже, чем у здоровых людей – 34,9±4,2 МЕ/мл против 52,5±0,3 МЕ/мл (Р<0,05). При этом, 37,7% больных ( 20 человек) были слабыми продуцентами гамма-ИФ (титры ИФ 16 МЕ/мл и менее). В то же время, сниженная способность лимфоцитов продуцировать гамма-ИФ зафиксирована лишь у 20,0% здоровых людей. Число лимфоцитов крови (х10⁹/л) у здоровых людей составляло 2,1±0,2, а у пациентов с ПМК наблюдается выраженная тенденция к их снижению.

Выявлена отрицательная корреляционная связь между уровнем продукции гамма-ИФ и тяжестью геморрагического синдрома (R=0,4; Р<0,01). У слабых продуцентов ИФ достоверно чаще выявлен суточный профиль АД типа «non-dipper» (25,0% против 3,3%), отмечена миксоматозная дегенерация МК (25,0% и 10,0% соответственно) и диагностирована митральная регургитация (45,0% против 13,3% у средних продуцентов).

Таким образом, у пациентов с ПМК установлено достоверное снижение способности лимфоцитов крови продуцировать гамма-ИФ по сравнению со здоровыми людьми. Возможно, это объясняется тем, что выявленный у них хронический физический и психоэмоциональный стресс, сопровождающийся у большинства больных симпатикотонией, может приводить к снижению продукции гамма-ИФ.


Показатели изучения многофакторного исследования личности

При проведении многофакторного исследования личности нами было установлено, что, в целом, пациенты с ПМК более тревожны и менее уверены в себе по сравнению со здоровыми испытуемыми. Для них характерен смешанный тип реагирования, при котором неизбежной является соматизация внутреннего конфликта (психосоматический вариант дезадаптации).

Конфигурация усредненного профиля MMPI больных с ПМК и наличием в анамнезе вегетативных кризов отражает общие психологические тенденции и свидетельствует о наибольшей степени личностной дезадаптации.

Уровень личностной тревожности по тесту Спилбергера до лечения расценивали как умеренный у 75% пациентов, а высокую тревожность определяли у 25% больных. На фоне терапии алпразоламом и применения плацебо отмечена тенденция к снижению тревожности и сохранение ее на уровне умеренной. Установлено снижение количества больных с высокой тревожностью после лечения алпразоламом до 15%, а после применения плацебо эти показатели не изменились.

Таким образом, оценка профиля MMPI, проведенная у пациентов с ПМК, выявила целый ряд особенностей, проявляющихся в значительной невротизации и ипохондрии. Подтвержденное сочетание разнонаправленных тенденций в структуре профиля MMPI позволяет говорить о трансформации эмоциональной напряженности в психосоматические расстройства.


Динамика качества жизни и индекс эффективности терапии

Показатели КЖ могут использоваться для оценки тяжести заболевания, его динамики и эффективности различных методов лечения и реабилитации больных. При изучении по шкалам VAS в контрольной группе здоровых лиц КЖ равнялось 80,0±6,6 мм.

В группе больных с ПМК и выраженными фенотипическими нарушениями до лечения КЖ - 59,7±2,8 мм (Р<0,01). Аналогичные изменения выявлены у пациентов с ПМК и ТФР: до лечения определено статистически достоверно более низкое КЖ – 52,3±3,2 мм( Р<0,01).

Через 15 лет выявлено значительное улучшение общего самочувствия по сравнению с исходными показателями (рисунок 3).




Рисунок 3. Динамика качества жизни по шкале VAS у больных с ПМК на фоне терапии оротатом магния и через 15 лет наблюдения


На фоне терапии оротатом магния у больных с ПМК выявлено достовер­ное улучшение по всем трем шкалам. Причем, максимальный процент снижения количества баллов от исходного значения (Δ%) об­наружен по шкале DISS-работа, у женщин - в достоверно большей сте­пени, чем у мужчин. При этом до лечения количество баллов по всем шкалам DISS достоверно не различалось у обследуемых обоих полов. В группе наблюдения не обнаружено динамики по шкалам DISS через 6 месяцев. Через 15 лет все показатели максимально приблизились к исходным значениям (рисунок 4).




- контроль - до лечения - после терапии - через 15 лет

Рисунок 4. Динамика качества жизни по шкале DISS у больных с ПМК на фоне терапии оротатом магния и через 15 лет


У пациентов на фоне регулярного длительного приема магния оротата клинически значимое улучшение после терапии по шкале DISS-ра­бота выявлено у 54.8%, в социальной и личной жизни - у 54.8% и 45.2% соответственно. Улучшение, которое очень часто со­ответствует клинически значимому эффекту по шкалам DISS-работа, установлено у 19.4%, социальная жизнь - у 9.7% и личная жизнь - у 19.4% обследуемых.

В группе пациентов с ТФР после применения различных методов лечения результаты самооценки достоверно улучшились. При использовании шкал DISS у больных с ТФР до лечения среднее количество баллов было достоверно больше по сравнению со здоровыми людьми, что прямо указывает на более низкое КЖ. После фармакотерапии было отмечено достоверное улучшение во всех сферах ежедневной деятельности, причем, в большей степени на фоне терапии алпразоламом. После психотерапии выявлено улучшение во всех трех областях ежедневной деятельности, причем, по шкале работа – достоверно. Через 15 лет наблюдения выявлено существенное ухудшения КЖ пациентов во всех группах по шкалам работа и личная жизнь не только по сравнению с результатами после терапии, но и с исходными данными до проведенного лечения (рисунок 5).




- контроль - до лечения - ксанакс - плацебо - через 15 лет


Рисунок 5. Динамика качества жизни по шкале DISS у больных с ПМК на фоне терапии и через 15 лет


Полученные результаты подчеркивают важность проблемы оценки КЖ пациентов с ПМК – молодых, трудоспособных людей и подтверждают, что введение в практику алпразолама и оротата магния дало реальную возможность улучшить КЖ у этих больных.

Таким образом, КЖ у больных с ПМК было достоверно ниже, чем у здоровых людей. Применение всех методов лечения привело к его достоверному повышению. Полученные результаты позволяют подтвердить целесообразность использования различных параметров КЖ для полной оценки результатов проводимой терапии у лиц с малосимптомными или без явных функциональных ограничений заболеваниями, при которых имеется видимое благополучие больных, а лечение проводится амбулаторно.

Полученные результаты определили возможность выделения двух вариантов развития комплексных патогенетических механизмов ПМК. Первый – «органический» связан, прежде всего, с морфологическими проявлениями дисплазии. Второй – «функциональный», определяется нарушениями на ряде уровней функционирования регуляторных систем (пограничные психические заболевания, нарушение вегетативного гомеостаза).

Успешное дифференцированное лечение различных групп пациентов в зависимости от особенностей течения заболевания у каждого конкретного больного подтверждает обоснованность выбранных критериев подразделения больных с ПМК на клинические группы.

Проведенные исследования позволили разработать критерии классификации лиц, имеющих ПМК и выделить три подгруппы:

а) практически здоровые люди, у которых имеется ПМК органической или функциональной природы, отсутствуют жалобы и практически не определяются другие признаки ДСТ

б) пациенты с ПМК с пограничными состояниями, характеризующимися наличием 1-3 клинических симптомов ДСТ

в) больные, у которых имеется ПМК, определяются не менее 3 фенотипических признаков ДСТ и выраженные (более 4) клинические симптомы поражения различных органов и систем.

Пациенты, входящие в 1 группу, не нуждаются в какой-либо терапии и наблюдении. Лица, отнесенные ко 2-й группе, должны периодически наблюдаться кардиологом, проходить соответствующее обследование, соблюдать определенный режим труда и отдыха. Больные последней клинической группы нуждаются в постоянном наблюдении специалистом-кардиологом и проведении корригирующей терапии. При превалировании у этих больных выраженных проявлений ДСТ сердца необходима терапия препаратами метаболического действия и, в частности, оротатом магния. У пациентов с выраженными ТФР рекомендуется назначение анксиолитиков типа алпразолама либо проведение курсов психотерапии.