«Московском государственном медико-стоматологическом университете»

Вид материала

Автореферат

Содержание Основные положения, выносимые на защиту Фенотипические особенности Холтеровское мониторирование ЭКГ Спектральный анализ вариабельности ритма сердца Определение содержания Исследование ЭОС Определение уровня общего К в сыворотке крови Исследование иммунно-интерфероновой системы Психологическое обследование Эффективность фармако- и психотерапии По шкале «Общее клиническое впечатление» Статистическую обработку

Подобный материал:

• Автореферат диссертации на соискание ученой степени, 2692.14kb.
• «7 Центральный военный клинический авиационный госпиталь Минобороны России», 476.61kb.
• Московском Государственном Университете им. М. В. Ломоносова» Подпроект: «Реализация, 197.37kb.
• Московском Государственном Университете им. М. В. Ломоносова» Подпроект: «Реализация, 143.05kb.
• Московском Государственном Техническом университете им. Н. Э. Баумана. Адрес: 105005,, 240.52kb.
• Нестационарный тепло- и массоперенос в многослойных ограждающих конструкциях, 632.45kb.
• Разработка технологий изготовления порошковых магнитных материалов для электротехнических, 571.58kb.
• Очистка городских сточных вод от азота и фосфора с использованием повышенных доз активного, 289.67kb.
• Общая характеристика работы актуальность работы, 487.01kb.
• Научные основы проектирования автотранспортных средств, работающих на газомоторных, 869.83kb.

Основные положения, выносимые на защиту:

При наличии не менее 5 фенотипических нарушений (повы­шенная растяжимость кожи, сколиоз, астенический тип конституции, воронкообразная деформация грудной клетки, признак большого паль­ца, синдром гипермобильности суставов, продольное и поперечное плоскостопие, признак запястья, миопия) у пациентов с пролапсом митрального клапана после проведения 6-месячного начального курса терапии магниевой солью оротовой кислоты более чем у половины больных отмечена полная или почти полная редукция клинической симптоматики.

Доказана необходимость применения препаратов магния в качестве средства патогенетической терапии у пациентов с пролапсом митрального клапана с фенотипическими признаками дисплазии соединительной ткани. Применение оротата магния привело к уменьшению на 40% числа больных с миксоматозной дегенерацией пролабирующих створок митрального клапана.

При контрольном исследовании больных через 15 лет, у лиц проходивших курсовое лечение оротатом магния отмечено возвращение большинства патологических клинических проявлений заболевания. Однако при этом у большинства пациентов наблюдалась более легкая степень выраженности этих проявлений.

У больных с пролапсом митрального клапана, регулярно принимавших оротат магния в течение длительного периода – 15 лет установлена достоверная положительная динамика в изменениях параметров эхокардиограммы, что свидетельствует о положительном влиянии магния на диспластические изменения и на улучшение состояния биоэлектрической активности сердца. У всех обследованных пациентов отмечалась достоверная динамика уменьшения артериального давления, а также выравнивание тонуса вегетативной нервной системы с улучшением показатетелей качества жизни.

У больных с пролапсом митрального клапана и тревожно-фобическими расстройствами выявлена зависимость параметров энкефалиназной активности от формы тревожных расстройств, причем, наиболее выраженные изменения (достоверное снижение времени полужизни энкефалина и максимальной скорости распада энкефалина) характерны для больных с генерализованными тревожными расстройствами.

В группе пациентов с пролапсом митрального клапана и тревожно-фобическими расстройствами после курсового применения алпразолама (в большей степени) и психотерапии (в меньшей степени) выявлены положительные клинико-функциональные изменения - уменьшение частоты нарушений ритма сердца, улучшение суточного профиля артериального давления и степени пролабирования створок митрального клапана.

Установлены достоверно более высокие показатели уровня общего кортизола сыворотки крови при наличии тяжелой степени синдрома вегетативной дистонии и преобладании тонуса парасимпатической нервной системы, а также у лиц с равным тонусом симпатической и парасимпатической систем. Под влиянием терапии алпразомамом, в отличие от плацебо, наблюдается достоверное снижение уровня кортизола в сыворотке крови пациентов с пролапсом митрального клапана.

Установлено, что продукция гамма-интерферона лимфоцитами у обследованных пациентов оказалась достоверно более низкой, чем у здоровых людей. Хронические воспалительные заболевания у них отмечены у 62,3% случаев, причем, у слабых продуцентов интерферона частота их была достоверно большей.

Данные 15-летнего наблюдения показали, что изменения артериального давления и дисфункция тонуса вегетативной нервной системы пациентов обусловлены функциональным характером этих нарушений, без прямой связи с морфологическими особенностями и коморбидными состояниями у больных с пролапсом митрального клапана.

Установлены критерии диагностики 2-х вариантов течения пролапса митрального клапана - "органического", связанного, прежде всего, с морфологическими проявлениями дисплазии и "функционального", определяемого нарушениями на уровне функционирования регуляторных систем (нарушение вегетативного гомеостаза, пограничные психические нарушения).

Наблюдаемую группу пациентов можно разделить подгруппы: 1) практически здоровые лица, у которых определяется пролапс митрального клапана органической или функциональной природы с регургитацией не более 1-й степени, 2) пациенты с пролапсом митрального клапана в сочетании с 1-3 дополнительными клиническими проявлений дисплазии соединительной ткани с регургитацией не более 2-й степени, 3) больные, у которых имеется пролапс митрального клапана в сочетании с более чем тремя фенотипическими признаками дисплазии соединительной ткани и регургитацией более 2-й степени. Для каждой из выделенных клинических групп разработаны рекомендации по их наблюдению и лечению.


Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 378 страницах, состоит из введения, семи глав, в том числе обсуждения полученных результатов, 11 выводов, 5 практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 191 отечественного и 289 зарубежных авторов. Диссертация содержит также 82 таблицы, 38 рисунков и 4 развернутых клинических примеров.


Материалы и методы исследования

Проведено комплексное обследование, динамическое наблюдение и дифференцированное лечение 290 больных с ПМК. Критерии включения: мужчины или женщины возрастом ³18 лет, наличие идиопатического пролапса митрального клапана. Критерии исключения: гемодинамически значимый стеноз митрального клапана, искусственный сердечный клапан, наличие миксомы предсердий или тромб левого желудочка, активный эндокардит, длительная неконтролируемая артериальная гипертензия: систолическое артериальное давление ≥180 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст., анемия (гемоглобин <10 г/дл) во время скринингового визита, значимые заболевания внутренних органов и щитовидной железы, беременность или кормление грудью, наличие ВИЧ-инфекции, серьезное сопутствующее заболевание, при котором средняя продолжительность жизни составляет менее 2 лет, лекарственная или алкогольная зависимость в течение 3 лет перед рандомизационным визитом, неспособность или нежелание соблюдать процедуры, связанные с участием в исследовании, служащий исследователя или исследовательского центра, принимающий непосредственное участие в предлагаемом исследовании или других исследованиях под руководством данного исследователя или исследовательского центра, а также члены семей служащих или исследователей. Средний возраст составил у мужчин 25,2±1,2 года и у женщин 26,1±1,1 года. В контрольную группу входили 73 здоровых человека (35 мужчин и 38 женщин), средний возраст которых равнялся 27,5±1,3 года, без признаков заболеваний ССС и психической патологии. Из 290 обследованных пациентов у 60 (в 21% случаев) - выявлено бессимптомное течение болезни. По результатам проведенных исследований психопатологического статуса и фенотипа больные были разделены на 2 клинические группы:

1. больные, у которых выявлены выраженные фенотипические маркеры «слабости» соединительной ткани (более 5 из указанных: повы­шенная растяжимость кожи, сколиоз, астенический тип конституции, воронкообразная деформация грудной клетки, признак большого паль­ца, синдром гипермобильности суставов, продольное и поперечное плоскостопие, признак запястья, миопия) – 84 человека; 43 из них получали начальный курс магния оротата и 41 составляли группу наблюдения. По прошествии 15 лет эти же пациенты распределились так же в две подгруппы: 31 пациент – регулярного длительного приема магния оротата и 53 – группа наблюдения.
   
2. больные, страдающие различными формами ТФР – 79 человек; 30 пациентов получали курсовое лечение алпразоламом, 30 –плацебо и 19 психотерапию. Через 15 лет эти пациенты были оценены только как группы наблюдения.
   

При клиническом обследовании выявляли 4 основных синдрома: вегетативной дистонии, сосудистых нарушений, геморрагический и психопатологических расстройств.

У всех больных определяли тяжесть клинической картины в целом. Для этого каждому из синдромов в зависимости от их степени тяжести было присвоено определенное количество баллов – от 0 до 7, которые суммировались.

Фенотипические особенности исследовали с применением специальной фенотипической карты M.J.Glesby и соавт. (1989) в нашей модификации.

Оценка психопатологического статуса проводилась по данным психиатрического обследования в соответствии с критериями МКБ-10 (неврастения, тревожно-фобические и аффективные расстройства). Обследование больных осуществляли совместно с сотрудниками клиники пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НИИ клинической психиатрии НЦПЗ РАМН (руководитель клиники – акад. РАМН, д.м.н., профессор А.Б.Смулевич) Научного центра психического здоровья РАМН.

Всем пациентам проводили эхокардиографию (ЭхоКГ) в одномерном и двухмерном режимах на аппарате «Toshiba-140A» (Япония) с синхронной записью ЭКГ. Для выявления МД створок применяли критерии T.Takamoto и соавт. (1991).

Холтеровское мониторирование ЭКГ осуществляли с помощью системы RT1000 фирмы «Circadian» (США).

Суточное мониторирование артериального давления (АД) проводили с использованием комплекса ABPS фирмы «Circadian» (США).

Спектральный анализ вариабельности ритма сердца изучали с применением системы LP-Pac Q^tm фирмы Arrhythmia Research Technology, Inc. (ART). Оценку вариабельности ритма сердца проводили с помощью спектрального анализа (метод ауторегрессионного анализа). На основании полученных данных определяли преобладание тонуса симпатического, парасимпатического или равный тонус отделов ВНС.

Для морфологического исследования биоптатов кожи были взяты биоптаты размером 1,0х0,5х0,5 см с внутренней поверхности верхней трети бедра. Проведено светооптическое исследование и трансмиссионная электронная микроскопия биоптатов кожи. Была разработана балльная оценка 10 выделенных морфологических признаков, характеризующих патологию кожи. Сумма баллов всех признаков отражала активность патологического процесса в коже до и после лечения.

Определение содержания Mg в волосах в динамике проводили на плазменном атомном эмиссионном спектрометре «LIBS ELITE» фирмы GMB (Австралия) с применением стандартов фирмы.

Исследование ЭОС проводили, определяя суммарную энкефалиназную активность плазмы крови методом количественного определения радиоактивности продуктов ферментативной деградации 3-Н-лей-энкефалина, с использованием тонкослойной хроматографии на пластинках с силикагелем 60 (фирмы EASTMAN, Kodak Company, USA). Исследование проводили совместно с сотрудниками лаборатории патофизиологии НЦПЗ РАМН (зав. лабораторией – д.м.н., профессор А.А.Зозуля).

Определение уровня общего К в сыворотке крови осуществляли радиоиммуннологическим методом с использованием набора реактивов для радиоконкурентного определения кортизола в сыворотке крови человека КОРТ+3Н.

Исследование иммунно-интерфероновой системы проводили путем определения уровня продукции гамма-интерферона лимфоцитами крови микрометодом, предложенным С.С.Григорян (1996). Кроме того, определяли общее содержание лимфоцитов в периферической крови. До определения иммунно-интерферонового статуса проводили эпидемиологический опрос всех больных с ПМК.

Психологическое обследование проводили на основании Миннесотского многофакторного личностного опросника MMPI, в модифицикации Ф.Б.Березина и М.П.Мирошникова (1976). Для оценки уровня реактивной тревожности применяли первую часть шкалы Ч.Д.Спилбергера, адаптированную Ю.Л.Ханиным (1976). Обследование проводили совместно с сотрудниками кафедры нейро- и патопсихологии МГУ им. М.В. Ломоносова (зав. кафедрой – д.псих.н., профессор Ю.Ф.Поляков). Тестирование биологически обусловленных свойств личности (темперамента) проводили при помощи «Личностного опросника» Г.И.Айзенка.

Изучение КЖ у лиц с ПМК осуществляли по шкалам VAS (Visual Analog Scale – Шкала визуальных аналогий) и DISS (Disability Scale – Шкала недееспособности). Обе шкалы предполагают использование самооценки пациентами КЖ. При использовании VAS применяли шкалу «самочувствие». Клинически значимым улучшением считали увеличение показателя на 50% и более. Шкала DISS состояла из 3 самостоятельных частей – работа, социальная (общественная) и семейная (личная) жизнь.

Эффективность фармако- и психотерапии у каждого пациента оценивали как клинически значимую при уменьшении степени тяжести (в баллах) анализируемых параметров на 50% и более от исходного уровня.

По шкале «Общее клиническое впечатление» (Clinical Global Impression) – определяли общетерапевтический и психиатрический индекс эффективности лечения.


Тактика лечения.

84 пациента, у которых диагностировано не менее 5 фенотипических маркеров ДСТ, были разделены при помощи метода стратифицированной рандомизации на две группы – лечения (43 человека) и наблюдения (41 человек). Пациенты группы лечения получали таблетки магния оротат, содержащие 500 мг оротата Mg (32,8 мг элементарного Mg), в дозе 3000 мг в сутки (196,8 мг элементарного Mg) в течение 6 месяцев. Лицам обеих групп проведено комплексное обследование в начале исследования и через полгода наблюдения. Группа наблюдения была сопоставима по возрасту и полу с группой лечения. Через 15 лет проведено обследование 31 пациента из обеих групп, которые в течение длительного периода регулярно принимали магния оротат, содержащий 500 мг оротата Mg (32,8 мг элементарного Mg) в дозе 1500 мг в сутки (97,4 мг элементарного Mg) в течение всего периода наблюдения 2 раза в год (продолжительность курса 3 месяца) и 53 пациентов не получавших регулярную терапию оротатом магния.

79 пациентов с ПР, агорафобией и с ГТР были распределены в группы фармакотерапии (алпразолам – 30 человек, плацебо – 30 человек) и психотерапии (19 человек). Дизайн исследования – простое слепое плацебоконтролируемое. Алпразолам - производное триазолобензодиазепина. Больные получали от 1,5 до 4,5 мг алпразолама 2 раза в сутки в зависимости от выраженности клинической картины. По окончании 6 недель терапии суточная доза алпразолама постепенно снижалась (не более 0,5 мг за 3 дня), а по окончании 10-й недели препарат отменялся. Средняя суточная доза алпразолама составила 2,1±0,2 мг. Плацебо представляло собой таблетки аналогичного внешнего вида, которые назначались по схеме терапии алпразоламом. Психотерапия проводилась индивидуально методом краткосрочной когнитивно-бихевиоральной интервенции. Амбулаторный курс психотерапии включал 6 сеансов по 1,5 часа и проводился врачом-психотерапевтом О.А.Сиранчиевой, сотрудником клиники пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМП Научного центра психического здоровья РАМН (директор – акад. РАМН, д.м.н., профессор А.С.Тиганов). После 15 лет наблюдения пациентам всех групп было проведено контрольное обследование.

Статистическую обработку материала проводили на компьютере IBM PC/AT-586; в системе FoxPro была создана база данных. Вся информация формализовывалась в соответствии с задачами исследования. Для обработки данных был применен стандартный статистический пакет программ STATGRAPHICS 3,0. Рассчитывали средние величины, их средние стандартные ошибки и доверительный 95% интервал. Количественные показатели в сравниваемых группах сопоставляли по t-критерию Стьюдента для двух выборок и с помощью дисперсионного анализа. Для того, чтобы оценить динамику количественных значений, был рассчитан показатель (%). Для определения значимости изменений этого показателя применяли t-критерий Стьюдента для одной выборки. Для изучения распределения качественных признаков в группах сравнения использовали таблицы сопряженности признаков, χ-квадрат и точные критерии Фишера. Для анализа малых выборок (до 30 наблюдений) применяли непараметрические методы статистической обработки данных с поправкой Йетса. Попарную взаимосвязь между двумя и более непрерывными признаками определяли методом корреляционного анализа. Результаты признавали значимыми при уровне вероятности Р<0,05. Для проведения статистического анализа данных двух связанных выборок (данные обследования были выбраны непараметрические методы – критерии Уилкоксона (Wilcoxon, аналог критерия Mann-Witney для связанных выборок) и критерий знаков (Signs, G-критерий). Выбор был обусловлен размером выборки, наличием двух связанных групп, а также отклонениями некоторой части показателей от нормального распределения. Совместное использование двух критериев повышает достоверность получаемых результатов, учитывая малый размер выборки, значительный временной интервал между обследованиями и небольшой разброс показателей в ряде переменных. Критерий G в этом случае позволяет уточнить уровень значимых различий между переменными, так как критерий Уилкоксона не так чувствителен к малому разбросу значений переменной, хотя, в целом, критерий Уилкоксона точнее критерия знаков. Различия признавались статистически значимыми при уровне доверительного интервала в 95%.