Глюкокортикостероидов в клинической практике

Вид материала

Содержание

Подобный материал:

1 2 3 4 5 6 7

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕТНСТВО

ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ

КИРОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

КАФЕДРА ГОСПИТАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

ПРИМЕНЕНИЕ

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Киров -2007

УДК 615.375.03: 616 - 002.77

ББК 52.81

С -37

Печатается по решению редакционно-издательского совета Кировской государственной медицинской академии, протокол № 9 от 18 октября 2007 г.

Применение глюкокортикостероидов в клинической практике

Учебное пособие для медицинских вузов /Сост. О.В. Симонова, Б.Ф. Немцов. - Киров: Кировская государственная медицинская академия , 2007. - 96 с.

Учебное пособие посвящено вопросам клинической фармакологии глюкокортикостероидов. Приведены современные представления о механизме их действия, фармакодинамике и фармакокинетике. Подробно освещены побочные эффекты, принципы клинического применения, методы контроля за побочными реакциями.

Пособие предназначено для системы послевузовского профессионального образования врачей

Рецензент: Зав.кафедрой факультетской терапии

д.м.н., профессор О.В.Соловьев

 Симонова О.В., Немцов Б.Ф. - Киров, 2007

Оглавление

Список условных сокращений…………………………………….	4
Предисловие…………………………………………………………	5
Методические указания……………………………………………	6
Глава 1. Общая характеристика глюкокортикостероидов………	7
Глава 2. Характеристика отдельных глюкокортикостероидов….	11
Глава 3. Фармакодинамика глюкокортикостероидов ……………..	15
Глава 4. Фармакокинетика глюкокортикостероидов ………………	20
Глава 5. Лекарственные взаимодействия глюкокортикостероидов .	22
Глава 6. Побочные действия глюкокортикостероидов ……………	25
Глава 7. Показания и противопоказания к применению глюкокортикостероидов …………………………………………….	32
Глава 8. Виды и способы применения глюкокортикостероидов…	34
Глава 9. Системная терапия глюкокортикостероидами…………..	36
9.1 «Альтернирующая» терапия..........................................................	39
9.2 Пульс-терапия ..............................................................................	42
Глава 10. Внутрисуставное применение глюкокортикостероидов	49
Глава 11. Применение глюкокортикостероидов при некоторых ревматических заболеваниях………………………………………..	54
Глава 12. Применение глюкокортикостероидов при заболеваниях органов дыхания…………………………………...	66
Глава 13. Применение глюкокортикостероидов в гастроэнтерологии...........................………………………………..	75
Глава 14. Применение глюкокортикостероидов в нефрологии..........	76
Глава 15. Особенности назначения глюкокортикостероидов у беременных................………………………………………………	77

Приложение
Контрольные вопросы………………………………………………	79
Контрольные тесты…………………………………………………	80
Ситуационные задачи………………………………………………	88
Заключение………………………………………………………….	93
Список литературы…………………………………………………	94

Список условных сокращений

АКТГ-	Адренокортикотропный гормон
БА-	Бронхиальная астма
БШ-	Болезнь шегрена
ГГНС-	Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система
ГК-	Глюкокортикостероиды
ДМ / ПМ-	Дерматомиозит / полимиозит
ИЛ-	Интерлейкины
ИФ-	Интерферон
ЛС-	Лекарственные средства
МП-	Метилпреднизолон
НПВП-	Нестероидные противовоспалительные препараты
НР-	Нежелательные реакции
ПФ-	Плазмаферез
РА-	Ревматоидный артрит
РЗ-	Ревматические заболевания
СЗСТ-	Смешанное заболевание соединительной ткани
СИТ-	Синхронная программная интенсивная терапия
ССД-	Системная склеродермия
СКВ-	Системная красная волчанка
СШ-	Синдром шегрена
ФНО-	Фактор некроза опухоли
ХОБЛ	Хроническая обструктивная болезнь легких
ЦОГ-	Циклооксигеназа
ЦФ-	Циклофосфан

ПРЕДИСЛОВИЕ

История применения глюкокортикостероидов (ГК) в клинической медицине неразрывно связана с развитием ревматологии, а именно с клинических наблюдений врача - ревматолога Ф. Хенча (клиника Мейо, США), который отметил, что у женщин, страдающих ревматоидным артритом (РА), во время беременности отмечается уменьшение выраженности суставного синдрома. В 1948 г. 29-летней женщине, страдающей РА, было сделано несколько инъекций гидрокортизона, что привело к разительному клиническому эффекту. А в 1950 г. за открытие глюкокортикоидных гормонов и создание на этой основе глюкокортикоидных препаратов группа исследователей во главе с Ф. Хенчем была удостоена Нобелевской премии по медицине и физиологии. В России в середине 50-х годов ГК (преднизолон) впервые с успехом были использованы для лечения системной красной волчанки (СКВ) Е.М. Тареевым. В настоящее время ревматические заболевания (наряду с бронхиальной астмой) относятся к числу основных показаний для назначения ГК. В ревматологии их системное применение является основным подходом к лечению большой группы тяжелых инвалидизирующих и потенциально смертельных заболеваний, таких как СКВ, системные некротизирующие васкулиты, полимиозит, дерматомиозит. Сфера применения ГК при заболеваниях человека не ограничивается ревматическими заболеваниями и включает трансплантологию, аллергические и гематологические заболевания, болезни почек, печени, кишечника, болезни глаз, кожи и др. Однако, в процессе клинического применения лечение ГК, несмотря на его высокую эффективность, ассоциируется с широким спектром тяжелых побочных действий, что существенно ограничивает их применение в клинической практике. В последние годы были проведены дополнительные клинические исследования, позволившие разработать схемы лечения ГК и более строгие показания к их применению в ревматологии. Учитывая важность решения вопросов применения ГК в различных отделах медицины и, прежде всего в ревматологии, оправдан интерес к углубленному изучению клинической фармакологии ГК на этапе последипломного обучения.

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ

В соответствии с требованиями специальности врач-терапевт должен знать основы фармакотерапии в клинике внутренних болезней, фармакодинамику и фармакокинетику основных групп лекарственных средств, осложнения, вызванные применением лекарств, методы их коррекции. Врач-терапевт должен уметь назначить необходимые лекарственные средства при различных заболеваниях внутренних органов в том числе при ревматических заболеваниях, при которых наиболее широко применяются ГК (Государственный стандарт послевузовской профессиональной подготовки специалистов с высшим образованием по специальности 040122 «Терапия» от 31 января 2001 г.). Применение ГК в клинической практике подробно изучается на 5 курсе лечебного и педиатрического факультета на цикле клиническая фармакология. Продолжительность изучения непосредственных вопросов механизма действия препаратов, фармакокинетики, показаний, противопоказаний, побочных действий, схем лечения ГК составляет 5 часов семинарских занятий. Вопросы применения ГК рассматриваются также на 4,5,6 курсах лечебного и педиатрического факультетов на циклах внутренних болезней (в разделах ревматологии, пульмонологии, гастроэнтерологии), эндокринологии, гематологии и др. Тема применение ГК в ревматологии изучается на элективе 6 курса лечебного факультета (2 часа – лекция, 4 часа - практическое занятие). Аудиторная самостоятельная работа студентов представляет собой решение карт-задач, решение тестовых заданий множественного расширенного выбора и тестов соответствия, осмотр больных, определение показаний и противопоказаний к применению ГК, схемы лечения, составление плана мероприятий для контроля за побочными действиями ГК. Внеаудиторная самостоятельная работа студентов заключается в изучении теоретического материала, решении карт-задач. Вопросы данной темы включены в переводной курсовой экзамен и государственную аттестацию.

Клиническая фармакология различных лекарственных препаратов в учебно-тематическом плане клинической интернатуры и ординатуры по специальности «терапия» предусмотрена как электив. В рамках электива на рассмотрение всех вопросов клинической фармакологии (в том числе клинической фармакологии ГК) в учебно-тематическом плане по клинической ординатуре предусмотрено 108 часов (из них 20 часов лекций и 88 часов практических занятий). В учебно-тематическом плане по клинической интернатуре – 70 часов (лекции – 30 часов, семинары – 40 часов). Целью занятий является углубление теоретических знаний и повышение практической подготовки выпускников медицинских ВУЗов по лечению заболеваний внутренних органов, в том числе формирование теоретических знаний и практических навыков по применению ГК в клинической практике.

ГЛАВА 1

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

Глюкокортикостероиды являются стероидными гормонами, которые вырабатываются в коре надпочечников. Термин “ глюкокортикоид “ подчеркивает способность этих надпочечниковых гормонов стимулировать отложение гликогена в печени и глюконеогенез. В коре надпочечников синтезируются два ГК: кортизон и гидрокортизон (кортизол). Кортизон – биологически неактивное соединение, которое в печени превращается в гидрокортизон. Данный термин относится также к полусинтетическим препаратам, таким как преднизолон, дексаметазон и другие, которые представляют собой производные гидрокортизона, наиболее активного природного ГК. Контроль за продукцией ГК осуществляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система. Основным органом в регуляции синтеза ГК является гипоталамус, который реагирует на два стимула: уровень гидрокортизона в плазме крови и стресс (рис. 1).

Гипоталамус

Стресс

(активация)

(торможение)

Кортикотропин-рилизинг-фактор

Передняя доля гипофиза

АКТГ

Кора

надпочечника

Гидрокортизон (кортизол)

Рисунок 1. Регуляция функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

При низком уровне ГК крови или стрессовом воздействии (травма, инфекция, физическое напряжение и др.) гипоталамус вырабатывает кортикотропин-рилизинг-фактор (кортиколиберин), который стимулирует выброс адренокортикотропного гормона (АКТГ) из гипофиза. Под действием АКТГ в надпочечниках синтезируются ГК и минералкортикоиды. При избытке ГК в крови гипоталамус прекращает продуцировать кортикотропин-рилизинг-фактор. Таким образом, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система функционирует по механизму отрицательной обратной связи. Важными факторами стимулирующими освобождение АКТГ и ГК, являются провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6), в свою очередь ГК подавляют синтез этих цитокинов. У взрослого человека в обычных условиях в сутки вырабатывается 10-30 мг гидрокортизона, но при стрессе продукция его может возрастать до 250 мг. У детей суточная выработка гидрокортизона составляет около 12 мг/м² поверхности тела. Выход ГК из надпочечников в кровь в течение суток происходит неравномерно, а в виде 8-12 импульсов, которые подчиняются циркадному ритму. Особенностью циркадного ритма ГК является то, что максимальная секреция гидрокортизона происходит в ранние утренние часы (6-8 часов) с резким ее снижением в вечерние и ночные часы.

Таблица 1

Общая характеристика ГК

Препарат	Сравнительная противовоспа-лительная активность		Задержка натрия		Эквива-лентная доза (мг)	Биологи-ческий период полужизни (час)
С короткой активностью
Гидрокортизон	1		2+		20	8-12
Кортизон	0,8		2+		25	8-12
Преднизон	4		1+		5	12-36
Преднизолон	4		1+		5	12-36
Метилпредни-золон	5		0		4	12-36
Триамцинолон	5		0		4	12-36
С длительной активностью
Бетаметазон	20-30	0		0,6		36-54
Дексаметазон	20-30	0		0,75		36-54

В зависимости от биологического периода полувыведения ГК можно подразделить на 3 группы: короткого действия (8-12 часов), средней продолжительности действия (18-36 часов), длительного действия (36-54 часа) (табл. 1). Однако продолжительность данного эффекта не коррелирует с длительностью противовоспалительного эффекта ГК. Поэтому прием ГК при лечении ревматических заболеваний, протекающих с ярко выраженными признаками воспаления составляет не менее 3 раз в день.

Они также отличаются по выраженности глюкокортикоидных и минералкортикоидных свойств и по способности угнетать ось «гипоталамус – гипофиз – надпочечник» (табл.2).

Таблица 2

Сравнительная характеристика ГК в эквивалентных дозах

ГК и дозы	Глюкокортикоидная активность	Минералкорти-коидная активность	Способность угнетать ось ГГН
Гидрокортизон (20 мг)	0,8	1	1
Преднизолон (5 мг)	4	0,8	4
Триамцинолон (4 мг)	5	0,5	5
Метилпреднизолон (4 мг)	5	0,5	5
Дексаметазон (0,75 мг)	30	0	40-50
Бетаметазон (0,6 мг)	25	0	Нет данных

Так, к примеру, для лечения ревматических заболеваний используются почти исключительно преднизолон и метипред. Длительный прием триамцинолона (полькартолона) нежелателен из-за более частого развития мышечной атрофии, похудания, слабости, поражения желудочно-кишечного тракта, хотя он меньше задерживает воду, а дексаметазона – из-за выраженного подавления функции коры надпочечников и задержки жидкости.

Глава 2

характеристика отдельных

глюкокортикостероидов

Кортизон

Препарат природного ГК, биологически неактивен. Активируется в печени, превращаясь в гидрокортизон. Обладает кратковременным действием. По сравнению с другими ГК имеет более выраженную минералокортикоидную активность, то есть оказывает существенное влияние на водно-электролитный обмен. В основном используется для заместительной терапии надпочечниковой недостаточности у больных с нормальной функцией печени.

Формы выпуска: таблетки по 25 и 50 мг (кортизона ацетат).

Гидрокортизон

Природный ГК, по глюкокортикоидной активности в 5 раз слабее преднизолона, по минералокортикоидной несколько превосходит его. Как и при применении кортизона, высока вероятность развития отеков, задержки натрия и потери калия. Гидрокортизон так же, как и кортизон, не рекомендуется применять для фармакодинамической терапии, особенно у больных с отеками, гипертензией, сердечной недостаточностью. Применяется, главным образом, для заместительной терапии при первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности. При острой надпочечниковой недостаточности и других неотложных состояниях препаратом выбора является гидрокортизона гемисукцинат.

Формы выпуска:

гидрокортизона гемисукцинат, сухое вещество или раствор в ампулах и флаконах по 100 и 500 мг (гидрокортизон-meвa, panuкорт, солу-кортеф);
гидрокортизона ацетат, суспензия в ампулах и флаконах по 25 мг/мл.

Преднизолон

Синтетический ГК, наиболее часто используется в клинической практике для фармакодинамической терапии и рассматривается как стандартный препарат. По глюкокортикоидной активности в 5 раз сильнее гидрокортизона, а по минералокортикоидной активности уступает ему. Относится к ГК со средней продолжительностью действия.

Формы выпуска:

таблетки по 5, 10, 20 и 50 мг (ano-преднизон, декортин Н, теднисол);
преднизолона фосфат, ампулы по 1 мл, 30 мг/мл;
преднизолона гемисукцинат, порошок в ампулах по 10, 25, 50 и 250 мг (солю-декортин);
преднизолона ацетат, суспензия в ампулах по 10, 20, 25 и 50 мг (преднигексол).

Преднизон

По активности и другим параметрам близок к преднизолону. Исходно преднизон является метаболически неактивным препаратом (пролекарством). Активируется в печени путем гидроксилирования и превращения в преднизолон. Поэтому при тяжелых заболеваниях печени использовать его не рекомендуется. Основным преимуществом преднизона является его более низкая стоимость.

Формы выпуска: таблетки по 5 мг (преднизон).

Метилпреднизолон

По сравнению с преднизолоном обладает несколько большей (на 20%) глюкокортикоидной активностью, минимальным минералокортикоидным действием, реже вызывает нежелательные реакции (особенно изменения психики, аппетита, ульцерогенное действие). Имеет более высокую стоимость, чем преднизолон. Так же, как и преднизолон, используется в основном для фармакодинамической терапии. Предпочтителен у больных с психическими нарушениями, ожирением, язвенной болезнью, а также при проведении пульс-терапии.

Формы выпуска:

таблетки по 4 и 16 мг (медрол, метипред, урбазон, преднол);
метилпреднизолона сукцинат, сухое вещество в ампулах и флаконах по 8, 20, 40, 125, 250, 500 мг, 1,0 и 2,0 г (метипред, преднол-Л, солу-медрол);
метилпреднизолона ацетат, суспензия во флаконах по 40 мг (депо-медрол, метипред).

Триамцинолон

Является фторированным ГК. Обладает более сильным (на 20%) и длительным глюкокортикоидным действием, чем преднизолон. Не имеет минералокортикоидной активности. Чаще вызывает нежелательные реакции, особенно со стороны мышечной ткани ("триамцинолоновая" миопатия) и кожи (стрии, кровоизлияния, гирсутизм).

Формы выпуска:

таблетки по 2, 4 и 8 мг (берликорт, делфикорт, кенакорт. полькортолон);
триамцинолона ацетонид, суспензия в ампулах по 40 мг/мл (кеналог, трикорт);
триамцинолона гексацетонид, суспензия в ампулах по 20 мг/мл (ледерспан).

Дексаметазон

Так же, как и триамцинолон, является фторированным препаратом. Один из наиболее мощных ГК: в 7 раз сильнее преднизолона по глюкокортикоидной активности. Не обладает минералокортикоидным действием. Вызывает сильное угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, выраженные нарушения углеводного, жирового, кальциевого обмена, психостимулирующее действие, поэтому не рекомендуется назначать его на длительный срок. Препарат имеет некоторые особые показания к применению: бактериальный менингит; отек мозга; в офтальмологии (кератит, увеит и другие); профилактика и лечение тошноты и рвоты при химиотерапии; лечение тяжелого абстинентного синдрома при алкоголизме; профилактика синдрома дыхательных расстройств у недоношенных (дексаметазон стимулирует синтез сурфактанта в альвеолах легких); лейкоз (замена преднизолона на дексаметазон при остром лимфобластном лейкозе значительно снижает частоту поражения центральной нервной системы).

Формы выпуска:

таблетки по 0,5 и 1,5 мг (даксин, дексазон, кортидекс);
дексаметазона фосфат, ампулы по 1 и 2 мл, 4 мг/мл (даксин, дексабене, дексазон, сондекс).

Бетаметазон

Фторированный ГК, по силе и длительности действия близкий к дексаметазону. Глюкокортикоидная активность в 6 раз выше, чем у преднизолона. Не имеет минералокортикоидных свойств. Несколько слабее, чем дексаметазон, влияет на углеводный обмен. Наиболее известен препарат бетаметазона фосфат/дипропионат, предназначенный для внутримышечного, внутрисуставного и периартикулярного введения. Он состоит из двух эфиров, один из которых - фосфат - быстро всасывается из места введения и дает быстрый (в течение 30 минут) эффект, а другой - дипропионат - всасывается медленно, но обеспечивает пролонгированное действие - до 4 недель и более. Представляет собой мелкокристаллическую суспензию, которую нельзя вводить внутривенно. Водорастворимый бетаметазона фосфат вводится внутривенно и субконъюнктивально.

Формы выпуска:

таблетки по 0,5 мг (целестон);
бетаметазона фосфат, ампулы по 1 мл, 3 мг/мл (целестон);
бетаметазона ацетат, ампулы по 1 мл и флаконы по 5 мл, 3 мг/мл (целестон хронодозе);
ампулы по 1 мл суспензии, содержащей 7 мг бетаметазона: 2 мг в виде фосфата и 5 мг в виде дипропионата (дипроспан, флостерон).

ГЛАВА 3

ФАРМАКОДИНАМИКА ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

Молекулярный механизм действия ГК реализуется путем регуляции экспрессии ряда генов на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях, а также в негеномных эффектах, которые проявляются при использовании высоких доз препаратов. ГК связываются с цито-плазматическими ГК-рецепторами, расположенными внутри клеток-мишеней, регулирующих транскрипцию широкого спектра генов за счет двух основных механизмов: прямого и опосредованного.

Во-первых, внутри клетки ГК-рецепторы образуют димер, который связывается с участками ДНК, получившими название глюкокортикоидотвечающих элементов (glucocorticoid response elements — GRE), расположенными в промоторном участке стероидотвечающего гена. Во-вторых, ГК-рецепторы взаимодействуют с различными факторами транскрипции или ядерными факторами (nuclear factor — NF). Ядерные факторы, такие как активаторный белок фактора транскрипции (АР-1) и NF-kB, являются естественными регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов, молекул адгезии, протеиназ и др. Причем, фармакологическая активность ГК зависит не столько от их концентрации и длительности сохранения в крови, сколько от состояния рецепторов в тканях и последующего влияния на синтез эффекторных белков. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует ферментфосфолипазу-А₂ и, тем самым, подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции.

Важный молекулярный механизм действия ГК связан с влиянием на транскрипционную активацию цитоплазматического ингибитора NF-kB — IkBa. Полагают также, что в зависимости от дозы эффекты ГК могут реализовываться на разных уровнях. Например, в низких концентрациях (> 10¹² моль/Л) ГК реализуют свое действие только за счет так называемых геномных эффектов, для развития которых требуется 30 и более минут, в средних концентрациях (>10⁹), как геномных, так и рецептор-опосредованных (1—2 мин), и, наконец, в высоких (>10⁴). Наряду с перечисленными выше эффектами определенную роль начинает играть способность ГК влиять на физико-химические свойства биомембран клеток-мишеней (несколько секунд).

Эти данные в определенной степени позволяют объяснить развитие противовоспалительной и иммуномодулирующей активности ГК при назначении их больным в низких (<10 мг/сут), средних/высоких (1 мг/кг/сут) дозах или пульс-терапии (1 г/сут).

Одной из особенностей ГК является развитие резистентности. Полная устойчивость к действию стероидов наблюдается редко (1:1000 больных). Чаще встречается относительная резистентность, при которой у больных отмечается снижение чувствительности к данным лекарственным средствам, что требует их назначения в высоких дозах. Механизм развития устойчивости к действию стероидов изучен пока недостаточно. Первичная резистентность встречается относительно редко. Она характеризуется снижением числа ГК рецепторов в различных клетках. У больных, как правило, отсутствуют побочные эффекты действия ГК. Причины ее неясны, не исключена роль генетических факторов. Значительно чаще встречается вторичная (приобретенная) резистентность к ГК. Она имеет локальный характер, т.е. наблюдается в зоне воспаления. Предполагается, что резистентность этого типа возникает в результате избыточной продукции провоспалительных цитокинов. Вероятными молекулярными механизмами ее развития являются нарушение транслокации комплексов «гормон-рецептор» из цитоплазмы в ядро и взаимодействие с ДНК. Другими вероятными механизмами приобретенной резистентности являются связывание комплекса «гормон-рецептор» с факторами транскрипции, фосфорилирование стероидных рецепторов, снижение активности деацетилазы гистонов.

Основные эффекты глюкокортикостероидов

Противовоспалительное и иммуномодулирующее действие

Глюкокортикостероиды являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами и потенциально обладают способностью подавлять большинство механизмов, лежащих в основе воспаления:

• Угнетение экспрессии антигенов класса II главного комплекса гистосовместимости, клеточных молекул адгезии (ICAM-1, ELAM-1, Е-селектин), "провоспалительных" цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1), ЦОГ-2, рецепторов эндотелина.

• Стабилизация сосудистой проницаемости.

• Усиление экспрессии липокортина-1

• Ингибиция функции нейтрофилов (образование супероксидных радикалов О2 — хемотаксис, адгезия, апоптоз, фагоцитоз, метаболизм арахидоновой кислоты).

• Снижение миграции в зону воспаления.

• Индукция липокортина, липомодулина, макрокортина.

• Супрессия NF-кВ и ЦОГ-2.

• Подавление синтеза цитокинов (ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6 и др.).

• Увеличение экспрессии Fc-рецепторов на мембране фагоцитов.

• Снижение синтеза ИЛ-2 и ИФН-.

• Регуляция тиомопоэза, посредством апоптоза.

• Подавление функции Т-лимфоцитов и естественных килерных клеток.

• Подавление синтеза иммуноглобулинов (в высоких дозах).

Влияние на водно-электролитный обмен

Замедление выделения из организма натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев. Усиление выведения калия. Эти минералкортикоидные эффекты в большей степени присущи природным ГК (кортизону и гидрокортизону), в меньшей – полусиснтетическим (преднизолону, метилпреднизолону). У фторированных препаратов – триамцинолона, дексаметазона и бетаметазона – минералкортикоидная активность отсустствует.

Влияние на углеводный обмен

Стимуляция глюконеогенеза в печени, уменьшение проницаемости мембран для глюкозы, гипергликемия, глюкозурия вплоть до развития стероидного диабета.

Влияние на белковый обмен

Угнетение синтеза белка, усиление процессов катаболизма, особенно в коже, в мышечной и костной тканях. Это проявляется похуданием, мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, стриями, кровоизлияниями, замедлением заживления ран.

Влияние на жировой обмен

Перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу вследствие того, что в тканях конечностей преобладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса – липогенез.

Влияние на обмен кальция

Глюкокортикостероиды угнетают всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу кальция из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию. В результате могут развиваться гипокальциемия, гиперкальциурия и остеопороз.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Глюкокортикостероиды повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина –II, уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда.

Недостаточность коры надпочечников характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол, слабой реакцией на адреналин. В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минералкортикоидов, эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу.

Влияние на кроветворение

Глюкокортикостероиды вызывают лимфоцитопению, моноцитопению и эозинофилопению. В то же время, они стимулируют образование эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Максимум изменений в крови отмечается через 4-6 часов, восстановление исходного состояния – через 24 часа. После завершения длительного курса глюкокортикоидной терапии изменения картины крови сохраняются на протяжении 1-4 недель.

Влияние на эндокринную систему

Отмечается угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обусловленное механизмом отрицательной обратной связи. Оно более выражено при длительном применении ГК и/или использовании препаратов, обладающих продолжительным действием.

Кроме того, ГК вызывают снижение выработки половых гормонов, которое является результатом прямого ингибирования их синтеза и уменьшения продукции лютоинезирующего гормона гипофиза.

ГЛАВА 4

ФАРМАКОКИНЕТИКА ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

При приеме внутрь ГК всасываются быстро и практически полностью в верхних отделах тощей кишки. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1,5 часа. Пища несколько замедляет скорость их всасывания, но не уменьшает его степень. При местном применении системная абсорбция ГК составляет в среднем 5%.

Инъекционные формы ГК выпускаются в виде различных эфиров. Наиболее распространенными являются сукцинаты, гемисукцинаты, фосфаты, ацетаты. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном введении обладают быстрым и относительно кратковременным действием. В неотложных ситуациях они являются препаратами выбора и вводятся внутривенно. При внутримышечном введении максимальный эффект развивается через 1-2 часа. Среди водорастворимых существуют и такие эфиры, которые представляют собой пролекарства, например, метилпреднизолона сукцинат. После внутривенного введения он быстро гидролизуется с высвобождением активного метилпреднизолона. В то же время ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии, не растворимые в воде. Их действие развивается медленно (часы) и продолжается длительно (недели). Их вводят в суставы, суставные сумки. При внутримышечном введении водонерастворимые эфиры медленно всасываются с началом действия через 24-48 часов, максимумом – через 4-8 дней и продолжительностью действия до 4 недель. Их нельзя вводить внутривенно. В высокой степени ГК связываются с белками плазмы – альбуминами и транскортином (табл. 3).

Таблица 3

Период полувыведения системных глюкокортикостероидов

Препарат	Тmax, ч	Т_1/2 из плазмы ч	Т_1/2 из тканей ч	Связь с белками плазмы	Путь элиминации
Гидрокортизон	1	0,5-2	8-12	10% с альбумином 70% с транскор-тином	Почечно-печеночный
Преднизолон	1,5	2-4	18-36	90%	Почечно-печеночный
Метилпреднизолон	1,5	2-4	18-36	90%	Почечно-печеночный
Триамцинолон	1-2	3,5-5	24-48	40%	Почечно-печеночный
Дексаметазон	1,5	5	36-54	60-70% (транскор-тин)	Почечный
Бетаметазон	1-2	5	36-54		Почечный

Способность связываться с белками плазмы снижается при использовании высоких доз ГК и при гипоальбуминемии (возможны увеличение объема распределения и повышение токсичности). ГК метаболизируются преимущественно микросомальными ферментами печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов), а также в почках и тканях. Природные препараты метаболизируются быстрее, чем полусинтетические, и имеют менее длительный период полувыведения. Кортизон и преднизон вначале подвергаются пресистемному метаболизму, при котором происходит превращение их в активные метаболиты – гидрокортизон и преднизолон соответственно.

Фторированные ГК (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболизируются медленнее, чем другие, и имеют в 2-3 раза больший период полувыведения и они оказывают большее противовоспалительное, но и большее угнетающее действие на кору надпочечников. Экскреция метаболитов осуществляется почками, путем клубочковой фильтрации и на 80-90% они реабсорбируются в канальцах. От 3 до 20% дозы экскретируется в неизмененном виде. Небольшая часть (в среднем 0,025%) дозы внутривенно введенного преднизолона выделяется с материнским молоком.

ГЛАВА 5

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

Глюкокортикостероиды могут взаимодействовать с множеством лекарственных средств (табл. 4).

Таблица 4

Лекарственные взаимодействия глюкокортикостероидов

Лекарственные средства	Результат взаимодействия	Рекомендации
Барбитураты + ГК	Снижение эффекта ГК	Контроль ответа на терапию ГК
Диуретики + ГК	Гипокалиемия	Контроль уровня калия в крови, при необходимости – препараты калия
НПВП+ГК	Повышение риска НПВП-гастропатии	Наблюдение за побочными эффектами НПВП
Салицилаты + ГК (увеличивается не связанная с белками фракция ГК)	Повышение активности ГК	Коррекция дозы ГК
Лекарственные средства	Результат взаимодействия	Рекомендации
Эритромицин + ГК (замедляется метаболизм ГК в печени)	Повышение активности ГК	Коррекция дозы ГК
Фенобарбитал (индуктор микросомальных ферментов печени) + ГК	Ослабление эффекта ГК	Может понадобиться повышение дозы ГК
Рифампицин + ГК (повышение метаболизма ГК)	Ослабление эффекта ГК	Может понадобиться повышение дозы ГК
Антикоагулянты + ГК;	Ослабление действия антикоагулянтов	Коррекция дозы антикоагулянтов
Гипотензивные ЛС + ГК	Ослабление действия гипотензивных ЛС	Коррекция дозы гипотензивных ЛС
Антидиабетические ЛС + ГК	Ослабление действия антидиабетических ЛС	Коррекция дозы антидиабетических ЛС
Теофиллин + ГК	Усиление действия теофиллина	Коррекция дозы теофиллина
Симпатомиметики + ГК	Усиление действия симпатомиметиков	Коррекция дозы симпатомиметиков
Иммуносупрессанты + ГК	Усиление действия иммуносупрессантов	Коррекция дозы иммуносупрессантов

Антациды уменьшают всасывание ГК при приеме внутрь. Барбитураты, гексамидин, дифенин, карбамазепин, димедрол и рифампицин ускоряют, а изониазид и эритромицин замедляют биотрансформацию ГК в печени. ГК усиливают элиминацию салицилатов, дигитоксина, пенициллина и левомицетина. Несмотря на повышение синтеза факторов свертывания крови под влиянием ГК и вызываемую ими гиперкоагуляцию, непрямые антикоагулянты, фибринолитики и НПВП в сочетании с ГК могут приводить к геморрагическим осложнениям. Это связано с ульцерогенным и эрозивным действием ГК в желудочно-кишечном тракте. Усиливая противовоспалительное действие ГК, НПВП повышают риск развития язв в пищеварительном тракте.

При сочетании ГК с изониазидом есть вероятность нарушений психики.

Трициклические антидепрессанты в сочетании с ГК могут повышать внутриглазное давление, что опасно у больных с глаукомой. При длительном применении снижается противоглаукомный эффект антихолинэстеразных лекарственных средств.

ГК, особенно при длительном применении, усиливают действие адреномиметиков, так как повышают чувствительность адренорецепторов.

Теофиллин, стимулируя высвобождение эндогенных катехоламинов и сенсебилизируя в отношении них миокард, в сочетании с ГК способствует развитию кардиотоксических эффектов. Одновременно теофиллин за счет активации деацетилазы гистонов, приводящей к торможению транскрипции провоспалительных генов, усиливает противовоспалительное действие ГК.

Диуретики и амфотерицин В при сочетании с ГК повышают опасность развития гипокалиемии. При назначении диуретиков вместе с ГК возможно также усиление мочегонного эффекта, но иногда, наоборот, наблюдается задержка натрия.

При длительном совместном применении ГК с азатиоприном повышается риск возникновения миопатии, катаракты и других побочных эффектов. Имеются данные об ослаблении действия циклофосфана при одновременном применении его с ГК. Это объясняется замедлением биотрансформации и уменьшением образования активных метаболитов циклофосфана.

ГК уменьшают гипогликемизирующий эффект сахароснижающих лекарственных средств. ГК повышают толерантность к этиловому спирту, хотя уровень алкоголя в крови не изменяют.

Blog

Глюкокортикостероидов в клинической практике

Содержание

Предисловие…………………………………………………………