Проблема использования внутривенных препаратов железа в клинической практике. Обзор

Вид материала

Документы

Содержание Общие вопросы применения внутривенных препаратов железа. Железодефицитная анемия (ЖДА). Анемия при хронической почечной недостаточности (ХПН) и у диализных больных. Анемия при злокачественных новообразованиях. Послеродовая анемия. Послеоперационная анемия. Анемия после кровотечений из желудочно-кишечного тракта. Анемия у активных доноров крови. Анемия беременных женщин. Анемия при застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Синдром сердечно-почечной анемии. Список литературы II. Анемии вследствие кровопотери (постгеморрагические) IV. Анемии вследствие других патогенетических механизмов Декстран железа

Подобный материал:

• Тестовые задания по кардиологии вариант №1 Выбери один правильный ответ, 295.66kb.
• Реферат: Использование небулайзеров в клинической практике Использование небулайзеров, 208.91kb.
• Методика : обзор и анализ публикаций по теме. Полученные, 240.6kb.
• Тематический план лекций и практических занятий по клинической фармакологии для студентов, 25.68kb.
• Задачи : Определить, как влияет температура воды на ржавление железа. Узнать скорость, 89.72kb.
• Пробиотики: характеристика препаратов и выбор в педиатрической практике, 273.26kb.
• Первоеинформационноесообщени е III региональная конференция «достижения современной, 73.6kb.
• Научно-практическое обоснование использования новых пробиотических препаратов в промышленном, 990.82kb.
• И. И. Мечников в 1894 году обратил внимание на возможность использования некоторых, 15.25kb.
• Разработка биологических препаратов для повышения питательности и эффективности использования, 672.8kb.

ПРОБЛЕМА ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ВНУТРИВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ. ОБЗОР.

А.Г. Румянцев, В.М.Чернов
НИИ детской гематологии, Москва
Гематология и трансфузиология, 2001, т. 46, №6, 34-40

Резюме

В статье представлен аналитический обзор литературных данных по проблеме использования внутривенных препаратов железа в клинической практике. В обзор включены, в основном, данные контролируемых, рандомизированных клинических исследований, наиболее информативных в доказательной медицине. В последние годы появились эффективные и безопасные внутривенные препараты железа. Разработаны способы их введения, дозы и формулы для расчета общего дефицита железа в организме. Около 90% всех препаратов железа для внутривенного введения используется в лечении хронической почечной недостаточности и у больных, получающих диализное лечение. Показания к назначению внутривенных препаратов железа в настоящее время расширены и продолжают расширяться. Предлагается патогенетически обоснованная группировка заболеваний и состояний, в лечении которых применяются внутривенные препараты железа. Обсуждается эффективность внутривенных препаратов железа в виде монотерапии, в сравнении с оральными препаратами железа и в комбинированной терапии с рекомбинантным человеческим эритропоэтином при различных заболеваниях и состояниях.




Врачам различных специальностей хорошо известно, что препараты железа применяются в лечении железодефицитных состояний - латентного дефицита железа и железодефицитной анемии. Однако, они мало информированы о тех многочисленных состояниях при которых возможно успешное использование внутривенных препаратов железа. Последнее десятилетие ознаменовалось не только разработкой новых препаратов железа, но и значительным расширением спектра заболеваний и состояний при которых они используются. Новые препараты железа на основе гидроксид полимальтозного комплекса неионного трехвалентного железа показали высокую эффективность при низкой токсичности и минимальном количестве побочных реакций. Кроме уже известных показаний к применению внутривенных препаратов железа, они успешно используются при целом ряде заболеваний, как в виде монотерапии, так и в сочетании с рекомбинантным человеческим эритропоэтином (рчЭПО). Общим моментом в патогенезе многих болезней является анемия, механизмы возникновения которой различны. При этом коррекция анемических состояний не самоцель и при ряде заболеваний значительно улучшает их течение, прогноз, сказывается на результатах лечения. До недавнего времени в арсенале врача были две возможности лечения анемии - применение препаратов железа и трансфузии эритроцитарной массы. Препараты железа при оральном использовании не всегда эффективны, солевые препараты железа плохо переносятся больными, лечение занимает много времени. Трансфузии компонентов крови опасны из-за возможной трансмиссии инфекционных агентов, выраженной аллоиммунизации, в связи с чем оправданы только в тяжелых, жизнеугрожающих случаях.

Применение внутривенных препаратов железа в виде монотерапии или в сочетании с рчЭПО, как сейчас показано, представляет собой реальную альтернативу гемотрансфузиям [1]. И наконец, экономические исследования свидетельствуют о том, что внутривенные препараты железа, в связи с их высокой эффективностью, ускоряют клиническое выздоровление, снижают сроки лечения больных и время пребывания в стационаре, снижают стоимость курса лечения [1] (см. Рисунки 1А и 1В).

Настоящая работа представляет собой аналитический обзор литературных данных по особенностям применения внутривенных препаратов железа. Отличительной чертой обзора является преимущественное использование научных данных, полученных в результате контролируемых рандомизированных исследований, считающихся наиболее высокой ступенью доказательной медицины [2] и составляющих сейчас в мире около 30% от всех исследований в области медицинской науки.

Поскольку рассматриваемая проблема затрагивает значительный пласт медицины, знакомство с ней окажется полезной для врачей различных специальностей.

Анализ зарубежных литературных данных по изучаемой проблеме позволил нам создать группировку заболеваний и состояний, в лечении которых применяются внутривенные препараты железа, построенную на патогенетических особенностях процессов (Таблица 1). Выделено четыре патогенетические группы: анемии вследствие нарушенного кровообразования, анемии вследствие кровопотери, анемии вследствие повышенного потребления железа и анемии вследствие других, иногда не до конца выясненных, механизмов. Некоторые заболевания имеют сложные патогенетические механизмы развития, состоящие из нескольких путей и отнесены в конкретную группу по доминирующему механизму. В последующие годы 4-ая группа будет пополняться новыми представителями, но не исключено, что некоторые заболевания будут переведены в другие группы при уточнении патогенетических механизмов.

Ниже представлены наиболее интересные сведения, касающиеся областей применения внутривенных препаратов железа и их эффективности.

^ Общие вопросы применения внутривенных препаратов железа.

Применение внутривенных препаратов железа обязательно должно сопровождаться оценкой дефицита железа в организме и последующим расчетом курсовой дозы для конкретного больного. Разработано много формул для определения дефицита железа в организме. Общим в построении этих формул является учет массы тела больного и разницы между гемоглобином, который необходимо достигнуть и имеющимся у больного (дефицит гемоглобина). Формулы "первого поколения", разработанные и используемые в 80-ые годы прошлого столетия [3, 4, 5], в отличие от формул "второго поколения" [6, 7], принципиально отличаются отсутствием учета потерь железа из депо, достигающих у женщин 500 мг, а у мужчин 1000 мг железа. Проведенные нами сравнительные расчеты дефицита железа в организме по формулам "первого" и "второго" поколения при введении стандартных условий (женщина, масса 50кг, имеющийся гемоглобин 70 г/л, требуемый гемоглобин 120 г/л, ферритин менее 20 нг/мл) показали, что недоучет железа в депо занижает уровень дефицита железа в организме в среднем на 37% и, соответственно, уменьшает курсовую дозу внутривенного железа. Наиболее совершенной формулой расчета общего дефицита железа в организме для внутривенной коррекции является приведенная ниже формула [6]:

Общий дефицит железа [мг] =
масса тела [кг] х (целевой уровень Hb - Hb больного) [г/л] х 0,24* + депонированное железо [мг]

* Коэффициент = 0,0034 х 0,07 х 1000 (содержание железа в Hb 0,34%; Объем крови 7% от массы тела; Коэффициент 1000= перевод граммов в миллиграммы

При массе тела до 35 кг - необходимый гемоглобин принимается за 130 г/л, депо железа должно составлять 15 мг/кг массы тела.
При массе тела свыше 35 кг - необходимый гемоглобин принимается за 150 г/л, депо железа 500 мг.

Интересно, что формулы для расчета дефицита железа в организме продолжают разрабатываться, как например формула, предложенная японскими исследователями для населения своей страны [8]. Разработаны и практически применяются три вида введения внутривенных препаратов железа:

• внутривенная инъекция, например 100 мг железа, струйно, медленно, не менее чем за 5 минут;
  
• внутривенная инфузия, например 100 - 200 мг железа, внутривенно, капельно, в 100-200 мл физиологического раствора, за время от 15 мин (не менее!) до 60 мин;
  
• внутривенная однократная капельная инфузия общей дозы железа, например с введением 500 - 1000 мг. [9, 10].
  

Установлено, что тяжелые осложнения, возникающие при внутривенном введении препаратов железа зависят от состава примененного препарата железа. Нежелательные реакции были получены при использовании декстрана и глюконата железа. Декстран вызывает тяжелые анафилактические реакции [11], а глюконат обладает высокой токсичностью и может вызвать некроз печени [12] (Таблица 2). Анафилактические реакции могут наблюдаться, когда предварительно сформированные антитела реагируют с внутривенным комплексом железа. Зарегистрирована выработка антител только против декстрана и не наблюдается их выработка на глюконат и сахарат железа. Кроме того, причиной анафилактической реакции может быть прямое взаимодействие комплекса железа с тучными клетками. В результате обоих механизмов выделяется большое количество гистамина и без лечения у пациента могут возникнуть дыхательная недостаточность и остановка сердца [12]. С этой точки зрения значительно безопасней сахарозный комплекс внутривенного железа (Венофер®) [6]. Распространенность анафилактических реакций при применении внутривенного препарата железа на основе сахарозного комплекса железа ничтожно мала и составляет 0,0046% (17 случаев на 367.000 пролеченных пациентов) [6].

^ Железодефицитная анемия (ЖДА).

ЖДА является наиболее распространенной анемией у взрослых и, особенно, детей и составляет 90% от всех анемий [13]. Общепринятым в мире считается лечение легких, среднетяжелых и даже тяжелых ЖДА с применением оральных препаратов железа. Однако применение двухвалентных простых солевых препаратов железа (сульфат, фумарат, глюконат) часто сопровождается их непереносимостью, в связи с чем курс лечения заканчивают только 60-70% пациентов [14]. Разработка препаратов железа в виде орального гидроксид полимальтозного комплекса (Мальтофер®) позволила избежать побочных реакций, которые наблюдаются у единичных больных и повысить комплаентность [15]. В случаях тяжелой ЖДА, составляющей около 3% случаев от всех ЖДА, непереносимости оральных препаратов железа или их низкой эффективности, необходимости ускорить процесс лечения, наличия язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, указаний в анамнезе на операции на желудке или кишечнике - показаны препараты железа внутривенного введения. Большое количество работ доказывает их высокую эффективность, оказавшуюся сравнимой с использованием оральных препаратов железа, но сопровождающуюся значительно меньшим количеством побочных реакций [6, 15, 16].

^ Анемия при хронической почечной недостаточности (ХПН) и у диализных больных.

Около 90% случаев применения внутривенных препаратов железа относится к больным ХПН и находящимся на диализном лечении. Анемия у больных, находящихся на диализном лечении регистрируется: в преддиализном периоде в 11% случаев, в процессе диализа в 33% случаев, после диализа в 48% случаев. Основными причинами развития анемии у этих больных являются:

• снижение выработки собственного эритропоэтина почками;
  
• повышенные кровопотери (гемодиализ, забор крови для исследований, кровотечения из желудочно-кишечного тракта);
  
• нарушения поступления и всасывания железа (анорексия, взаимодействие между препаратами и др.).
  

С тех пор, как впервые применили ЭПО в лечении больных ХПН и находящихся на диализе, накоплен большой опыт, позволяющий сделать эту терапию более успешной. Оказалось, что большинство больных, не ответивших на монотерапию рчЭПО имеют функциональный дефицит железа. Признаками функционального дефицита железа являются: насыщение трансферрина железом (НТЖ) меньше 20%, процент гипохромных эритроцитов более 5%, нормальный или повышенный уровень ферритина сыворотки, неадекватный ответ гемоглобина на введение ЭПО. Наличие функционального дефицита железа (а тем более, абсолютного) наиболее частая причина неадекватного ответа на ЭПО, повышающая потребность в нем до более 300 ЕД/кг/нед.

Значение коррекции функционального дефицита железа убедительно показано в рандомизированном исследовани, проведенном Al-Momen с соавторами (1999) [17]. Авторы наблюдали 123 больных в процессе диализа в течение 12 недель. Все больные получали 50 ЕД/кг рчЭПО, три раза в неделю. Пациенты первой группы (n=53) получали внутривенное введение сахарозного комплекса железа по 100 мг 1 раз в неделю. Пациенты второй группы (n=70) не получали никаких препаратов железа. В обеих группах доза рчЭПО повышалась на 25 ЕД/кг каждые 4 недели в случаях плохого ответа. В конце исследования оказалось, что больные 1 группы получали на 25% более низкие дозы рчЭПО, чем больные группы 2. У них также наблюдался достоверно более быстрый рост гемоглобина и достижение нормального гемоглобина в более кроткие сроки (58,4 дня против 76,8 дня).

Дальнейшие исследования показали,что при внутривенном введении препаратов железа возможно снижение дозы рчЭПО на 25-27%, не возможное при оральном применении препаратов железа или при отсутствии такого назначения. Пациенты, получавшие внутривенно препараты железа в комбинации с рчЭПО, быстрее преодолевают дефицит железа, чем больные с монотерапией рчЭПО или в сочетании с оральным назначением препаратов железа [18, 19, 20].

В комбинированном применении рчЭПО и внутривенных препаратов железа в настоящее время отрабатываются дозы и режимы введения как рчЭПО, так и препаратов железа с целью получения максимального эффекта. В этом смысле интересны работы, в которых описано однократное внутривенное введение всей общей дозы железа, достигающей 500-600 мг и, даже, 1000 мг железа [9, 10, 21]. Это стало возможным благодаря появлению внутривенных препаратов железа нового поколения.

Безопасность внутривенного применения сахарозного комплекса железа изучена van Zyl-Smit с соавторами в открытом, мультицентровом, выполненном по единому протоколу исследовании [22]. В исследование был включен 131 пациент, находящийся на диализе. Побочные явления, связанные с внутривенным введением сахарозного комплекса железа были небольшими и выявлялись у 13% больных в виде гипотонии, у 1% больных в виде судорог и у 3% пациентов в виде тошноты.

Поскольку неразрешенных вопросов остается еще достаточно много, в январе 2000 года был проведен "2-ой Национальный день по изучению внутривенного железа" (Бирминген, Англия). На этом научном мероприятии было сделано сообщение о новых европейских принципах лечения внутривенным железом (Macdougall I.), представлен компьютерный алгоритм лечения ренальной анемии (Richardson D.), обсуждено лечение предиализных больных (Woodford J.) и др. [23].

^ Анемия при злокачественных новообразованиях.

Механизмы развития такой анемии различны: гемолиз, спленомегалия, геморрагический синдром, гемодилюция, неэффективный эритропоэз, цитостатическое угнетение гемопоэза, особенно при использовании препаратов платины. Анемия при злокачественных новообразованиях может эффективно лечиться в 60% случаев с использованием рчЭПО [23 ]. Важное значение, ограничивающее ответ на рчЭПО, имеет функциональный дефицит железа, то есть дисбалланс между потребностями костного мозга в железе и поступлением железа, которое зависит от запасов его в организме и уровня мобилизации. Показаниями к назначению орального или, что предпочтительнее, внутривенного железа являются: снижение ферритина сыворотки до 40-100 мкг/л, свидельствующее об опустошении запасов железа или их отсутствии или процент гипохромных эритроцитов выше 10%, что свидетельствует о функциональном дефиците железа, даже в случаях сохраненных запасов.

Так как 40% больных злокачественными новообразованиями не отвечают на коррекцию анемии с помощью рчЭПО, важен поиск предикторов ответа. Было показано, что у больных множественной миеломой и неходжкинскими лимфомами с исходно низким уровнем сывороточного ЭПО терапия рчЭПО эффективна. Однако, такая зависимость не была получена для солидных опухолей. У этих больных раннее повышение на 2-4 неделе лечения рчЭПО сывороточных трансферриновых рецепторов, ретикулоцитов и гемоглобина свидетельствовало о последующем повышении уровня ферритина или сывороточного ЭПО. Таким образом, предикторами хорошего ответа на рчЭПО является сочетание исходно низкого уровня ЭПО сыворотки и повышение сывороточных трансферриновых рецепторов или гемоглобина после 2-ой недели лечения [24].

^ Послеродовая анемия.

Послеродовая анемия встречается достаточно часто. Около 30% женщин после родов имеют гемоглобин менее 100 г/л и около 10% - тяжелую анемию с уровнем гемоглобина менее 80 г/л. [25]. Основными причинами развития анемии после родов являются: истощение запасов железа в депо в процессе беременности и потяря крови в родах. Традиционными методами лечения послеродовой анемии считались оральное применение препаратов железа или переливание эритроцитарной массы в тяжелых случаях. Оба эти метода подвергаются сейчас вполне обоснованной критике. Оральное применение препаратов железа должно быть длительным, дает медленный эффект, не всегда эффективно, плохо переносится женщинами. Как показано в одной работе, при назначении оральных препаратов железа гемоглобин повышается всего на 28,3 г/л в течение 30 дней [26].

В большинстве случаев послеродовой анемии риск от трансфузий эритроцитарной массы, заключающийся в возможном переносе инфекционных агентов; образовании нерегулярных групп антител в связи с переливанием гетерологичных компонентов крови; супрессии собственного эритропоэза, значительно превышает эффективность, неоправдан и должен избегаться как только возможно. В настоящее время проводится разработка новых схем лечения послеродовой анемии, основной задачей которых является полный отказ от трансфузий эритроцитарной массы.

В одноцентровом, открытом, проспективном исследовании, проведенном Gravier с соавторами и включающем 30 женщин с послеродовой анемией и средним уровнем гемоглобина 70,7±4,3 г/л, показана высокая эффективность внутривенного применения сахарозного комплекса железа (Венофер®) в виде монотерапии. Все пациентки получали сахарозный комплекс железа внутривенно, по 200 мг, в 0-ой, 3-ий и 7-ой дни исследования в виде инфузии за 1 час. Повышение уровня гемоглобина составило 21,8 г/л после 7-го дня от начала лечения и 38,6 г/л после 14 дня. Этот быстрый эффект внутривенной терапии сахарозным комплексом железа оказался статистически высоко достоверным (р=0,000004) [25].

Кроме того, обсуждается эффективность лечения послеродовой анемии по комбинированным схемам с применением рчЭПО и внутривенных препаратов железа. Lebrecht с соавторами (1995) в контролируемом, рандомизированном, двойном слепом исследовании, включавшем 36 женщин с послеродовой анемией (гемоглобин менее 90 г/л), изучили эффективность сочетанного применения рчЭПО и внутривенного сахарозного комплекса железа. Больные были рандомизированы на 2 группы: получавшие рчЭПО в дозе 20000 ЕД (24 женщины) и получавшие плацебо рчЭПО (12 женщин). Пациенткам обеих групп была назначена одинаковая схема введения препаратов железа: внутривенно, однократно 400 мг сахарозного комплекса железа, на 2-ой день исследования и в дальнейшем по 200 мг фумарата железа, ежедневно, в течение 4-х недель. Начало повышения таких гематологических параметров, как гемоглобин, гематокрит, количество эритроцитов и ретикулоцитов, наблюдалось по отношению к исходному уровню в обеих группах через неделю после начала лечения и шло в одинаковом темпе. Статистически достоверной разницы между гематологическими показателями и показателями обмена железа в группах в конце 4 недели лечения не было получено [27].

В рандомизированном исследовании Breymann и соавторов (1996), включавшем 90 женщин в послеродовом периоде, пациентки были распределены на три группы:

• получавшие рчЭПО внутривенно, однократно 300 ЕД (30 женщин),
  
• получавшие рчЭПО подкожно, однократно 300 ЕД (30 женщин),
  
• получавшие сахарозный комплекс железа, внутривенно, однократно 100 мг (30 женщин).
  

Дополнительно все пациентки получали орально 80 мг сульфата железа дважды в день. Получено достоверно большее повышение уровня гемоглобина и гематокрита через 14 дней наблюдения в группе внутривенного введения рчЭПО по сравнению с двумя другими группами. Не удалось выявить каких-либо различий между группой подкожного введения рчЭПО и группой внутривенной терапии железом. Кроме того, в работе показано, что в конце исследования все пациентки имели низкий уровень ферритина сыворотки, несмотря на постоянную дачу сульфата железа и добавление части женщин 100 мг железа внутривенно. Это свидетельствует о необходимости энергичного внутривенного пополнения истощенных запасов железа [28].

Таким образом показано, что применение внутривенных препаратов железа является эффективным и безопасным методом лечения послеродовой анемии у женщин. Дальнейшее повышение эффективности терапии послеродовой анемии связано с разработкой комбинированных схем лечения, отработкой доз, кратности введения, метода ввведения рчЭПО, применения высоких доз внутривенных препаратов железа.

^ Послеоперационная анемия.

Некоторые хирургические операции сопровождаются потерей больших объемов крови. До недавнего времени в таких случаях проводили гемотрансфузии, которые опасны для больного по указанным выше причинам.

Mays et Mays (1976) сообщили об эффективности лечения внутривенным декстраном железа послеоперационной анемии у 51 пациента оперированных в хирургической, акушерской и гинекологической клиниках [29]. Больные получили в общей дозе от 1000 до 4500 мг внутривенного железа. Среднее повышение гемоглобина после первой недели лечения было 19 г/л. Несмотря на такую терапевтическую активность, декстран железа не рекомендуется в качестве препарата первой линии, так как зарегистрированы опасные побочные явления, особенно риск анафилактического шока в 0,6 - 2,3% случаев [30].

Berniere и соавторы провели в 1998 году контролирумое, открытое, одноцентровое исследование сравнительной эффективности внутривенного сахарозного комплекса железа и орального препарата фумарата железа в лечении послеоперационной анемии у 32 детей и подростков с ортопедическими операциями на позвоночнике (послеоперационный гемоглобин менее 90 г/л). Больные были рандомизированы на две группы: первая группа, 16 человек, орально получала фумарат железа, в дозе 10 мг/кг в день, в 3 приема; вторая группа, также из 16 человек, внутривенно получала сахарозный комплекс железа, 3 мг/кг в день, в виде 30 минутной инфузиии, общая доза расчитывалась по формуле, время лечения 5-6 дней. Повышение уровня гемоглобина в первой группе орального железа составило 2,5±1,2 г/л в день по сравнению со второй группой внутривенного железа 3,6±0,8 г/л в день, что оказалось статистически достоверно (р=0,003). Переносимость сахарозного комплекса железа пациентами была хорошей, аллергических реакций не отмечено [1].

Beris (1999) успешно пролечил 50 пациентов с тяжелой анемией после ортопедических операций с помощью внутривенного сахарозного комплекса железа. В большинстве случаев им применялась комбинированная терапия внутривенным препаратом железа и рчЭПО. В качестве клинического примера автор приводит результаты лечения 18-летней девушки, оперированной по поводу травмы таза после автомобильной аварии. Гемоглобин возрос с 58 г/л до 120 г/л в рекордное время 1 месяц на фоне комбинированной терапии рчЭПО (по 10000 ЕД, подкожно, в дни 3, 5 и 7) и внутривенным сахарозным комплексом железа (по 200 мг, 6 введений, в дни 2, 6, 9, 18, 20, 24). Трансфузии эритроцитарной массы не применялись [31].

^ Анемия после кровотечений из желудочно-кишечного тракта.

Кровотечения из язвы желудка, двенадцатиперстной кишки или из толстого кишечника при неспецифическом язвенном колите могут быть острыми, но чаще бывают хроническими, вызывая хроническую постгеморрагическую анемию, которая по сути является железодефицитной. Лечение анемии вследствие кровотечений из желудочно-кишечного тракта не должно проводиться оральными препаратами железа, вызывающими побочные явления именно со стороны желудка или кишечника, могущими обострить основной процесс, в связи с необходимостью увеличения дозы оральных препаратов железа на фоне использования у больного антацидных и обвалакивающих слизистую препаратов, препятствующих всасыванию железа. Лечение анемии, развившейся в результате язвенных кровотечений успешно может быть проведено с использованием внутривенных препаратов железа, а общая доза железа на курс лечения расчитана в соответствии с дефицитом железа в организме, определенным по вышеуказанной формуле.

^ Анемия у активных доноров крови.

Сдача донором 300 мл крови сразу лишает его организм 150 мг железа. Эта потеря может быть компенсирована полноценной диетой, что потребует много времени, так как в организме в сутки всасывается только от 1 до 2 мг железа. Таким образом, регулярные доноры находятся в группе риска развития ЖДА. Доноры могут сдавать кровь на безвозмездной основе во всевозможных общественных организациях, типа "Красного Креста", в которых достаточно трудно организовать наблюдение за донорами и назначение препаратов железа после сдачи крови. Единственный выход это проведение разъяснительной работы среди доноров о необходимости лечения препаратами железа. В частных госпиталях, практикующих платное донорство, назначение препаратов железа после сдачи крови может быть одним из условий контракта. В Германии "Blutbanken" платит от 40 до 45 DM каждому донору, после забора 500 мл цельной крови, а повторные кроводачи разрешаются каждые 8 недель. Если гемоглобин у донора снижается - кроводачи прекращаются и назначаются препараты железа [6].

Складывается впечатление, что лечению анемии у активных доноров крови не уделяется должного внимания, в литературе последних лет не удалось обнаружить схемы лечения и профилактики ЖДА у доноров. Это тем более удивительно, так как количество потерянного донором железа расчитывается в зависимости от объема забранной крови, оно, как правило, не превышает 200 - 250 мг железа за одну кроводачу, может быть легко восполнено в виде однократной внутривенной инфузии за 30 - 60 минут, тем более, что венозный доступ уже обеспечен. Естественно, введение препаратов железа донорам потребует проведения некоторых организационных мероприятий и несколько удорожит стоимость крови и ее компонентов, но позитивно скажется на самочувствии и здоровьи доноров.

Аутодонорство.

Основная идея аутодонорства - занять у самого больного необходимое количество крови и возвратить ее после выполнения плановой операции, сопровождающейся кровопотерей. Все проблемы, связанные с аллоиммунизацией, снимаются. Разумеется, осуществление аутодонорства требует специально подготовленного персонала, условий для хранения заготовленной крови, достаточного времени перед плановой операцией, наличия у больного гематокрита не менее 40%, иначе забор больших объемов крови будет невозможен.

В 1997 году de Pree и соавторы разработали и применили у 45 больных протокол аутодонорства, в котором использовали введения рчЭПО и сахарозного комплекса железа (Венофер®). Дизайн этого протокола представлен на Рисунке 2.

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании было показано, что применение в указанном протоколе рчЭПО в сочетании с внутривенным железом не увеличивает возможностей сдать большие объемы крови, но способствует быстрой нормализации гемоглобина перед операцией [32]. См. Рисунок 3.

Не вызывает сомнения, что уже в ближайшие годы аутодонорство будет успешно внедряться в практику крупных госпиталей, проводящих большое количество плановых хирургических операций.

^ Анемия беременных женщин.

Анемия в течение беременности - одна из важных проблем акушерской помощи. Основной причиной анемии беременных женщин является дефицит железа и отрицательный баланс его в организме. Около 90% ЖДА у беременных женщин имеет "двойное" происхождение: уменьшение запасов железа в организме и дефицит его поступления [33].

Широко известно, что анемия в течение беременности ассоциирована с повышенными рисками как для матери, так и для плода. Рост числа случаев анемии у беременных женщин повышает риск развития таких состояний как преэклампсия, пиелонефрит, послеродовые инфекции, кровоточивость. Для плода повышается риск выкидыша, преждевременных родов, низкой массы тела при рождении, плацентарной недостаточности, внутриутробной гибели [6].

Классическое лечение анемии беременных состоит в назначении оральных препаратов железа или трансфузиях эритроцитарной массы в тяжелых случаях. Препараты железа, применяемые орально, не всегда эффективны в лечении тяжелых анемий и в восполнении опустошенных при беременности запасов железа, а трансфузии эритроцитарной массы связаны с высоким риском трансмиссии инфекций и другими осложнениями, в связи с чем обоснованы только в жизнеугрожающих случаях. Анемия беременных нуждалась в разработке нового альтернативного лечения - эффективного и безопасного [34]. Такие исследования были проведены.

Al-Momen и соавторы провели в 1996 году контролируемое, открытое, проспективное, сравнительное исследование по изучению эффективности лечения анемии беременных женщин внутривенными введениями сахарозного комплекса железа в сравнении с оральным применением сульфата железа. В исследование были включены 111 беременных женщин со сроком гестации менее 32 недель. Критериями включения в протокол служили: гемоглобин менее 90 г/л, МСV менее 78 fl, МСН менее 30 пг, ферритин менее 20 мкг/л, отсутствие других причин для развития анемии. Беременные женщины были рандомизированы на две группы: группа наблюдения - 52 женщины, получали внутривенно сахарозный комплекс железа в общей дозе рассчитанной по формуле и распределенной на ежедневные 1-часовые инфузии, по 200 мг элементарного железа и проводимые до пополнения депо железа в количестве 10 мг/кг массы тела; группа контроля - 59 женщин, получали 60 мг сульфата железа, орально, трижды в день (180 мг в день). В результате лечения уровень гемоглобина в группе наблюдения 129±7 г/л оказался статистически достоверно выше, чем в группе контроля - 111±12 г/л (р=0,001). Аналогичные результаты получены по МСV и ферритину. Клиническое и гематологическое улучшение достигалось в группе наблюдения в более короткие сроки, что также статистически достоверно (6,9±1,8 нед против 14,9±3,1 нед, р=0,001). При внутривенном применении сахарозного комплекса железа не было отмечено значимых побочных эффектов. Оральное лечение сульфатом железа сопровождалось побочными явлениями: непереносимостью препарата в 6% случаев, желудочно-кишечными расстройствами в 30% случаев, курс лечения не был завершен пациентками в 32% случаев. У всех женщин дети родились нормальными, без каких-либо аномалий [16].

Лечение анемии беременных женщин с помощью внутривенно вводимого железа оказалось эффективным и в случаях, когда пациентки не могли получать препараты железа орально. Hallak с соавторами (1997) провели изучение эффективности и переносимости внутривенного лечения препаратом железа беременных женщин, которые не смогли получить лечение оральными препаратами из-за: выраженных побочных явлений, незначительного улучшения несмотря на длительность применения, наличия в анамнезе операций на желудке или кишечнике. В исследование было включено 26 беременных женщин, 5 из которых были исключены из исследования из-за побочных явлений, 21 женщина со средним сроком гестации 28 недель закончила курс терапии, получив в среднем 1000 мг железа внутривенно. Отмечен достоверный рост гемоглобина (с 84±10 г/л в начале лечения до 101±6 г/л в конце лечения), железа сыворотки (с 3,9±2,0 до 15,5±7,2 мкмоль/л), ферритина (с 2,9±2,7 до 122,8±87,1 нг/мл) (р= 0,01). У женщин, получивших полный курс лечения отмечались только транзиторные и незначительные побочные проявления [35].

Значительный интерес представляет работа Singh и соавторов (1998) по сравнительному анализу эффективности внутривенного сахарозного комплекса железа и орального препарата фумарата железа у беременных женщин. Авторам также удалось показать более высокую эффективность внутривенного железа по сравнению с оральным. Особенностью работы явилось применение в лечении беременных женщин внутривенной инфузии общей дозы железа. Такое лечение оказалось эффективным и быстрым. Используя свой опыт и данные литературы авторы отмечают, что практически нет сообщений о случаях побочных реакций при внутривенном применении сахарозного комплекса железа [33].

Таким образом, использование внутривенных препаратов железа последнего поколения показало их высокую эффективность в лечении ЖДА у беременных женщин при незначительном количестве побочных реакций, является терапией выбора у женщин не способных получить адекватную терапию оральными препаратами железа и представляет собой реальную альтернативу заместительной терапии эритроцитарной массой.

^ Анемия при застойной сердечной недостаточности (ЗСН).

Многие пациенты с ЗСН имеют анемию, причем было показано, что эта анемия усугубляется по мере прогрессирования тяжести ЗСН. В принципе, тяжелая анемия любой этиологии может вызвать ЗСН, а успешное лечение анемии может уменьшить ее. В связи с этим большой интерес представляет работа Silverberg и соавторов (2000) по изучению эффективности внутривенного железа и подкожного рчЭПО в лечении тяжелой резистентной ЗСН. Авторами был проведен анализ медицинской документации 142 больных, средний возраст которых составил 71,7±8,1 лет. Оказалось, что 47% больных (67 человек) имели тяжелую ЗСН и функциональный класс NYHA IY. Процент больных со сниженным менее 120 г/л гемоглобином, увеличивался с 9,1% при I классе до 79,1% при классе IY (р=0,001). Группа проспективного наблюдения, состоявшая из 26 больных, получила комбинацию внутривенного сахарозного комплекса железа (Венофер®) и подкожного рчЭПО. Внутривенное железо вводилось в дозе 200 мг в неделю, до достижения ферритина сыворотки 400 мкг/л, или до повышения НТЖ до 40%, или до подъема гемоглобина до 120 г/ л. РчЭПО вводился 1 раз в неделю в начальной дозе 2000 ЕД, доза повышалась или понижалась по мере необходимости, для достижения и дальнейшего поддержания гемоглобина 120 г/л. Средняя доза рчЭПО составила 5227±445 ЕД/нед. За исключением оральной и внутривенной терапии фуросемидом, доза всех других препаратов оставалась неизменной. На фоне лечения анемии по указанной комбинированной схеме увеличился уровень гемоглобина (с 101,6±9,5 г/л до 121±12,1 г/л, р=0,001), увеличился уровень ферритина (с 177,1±113,8 до 346,7±207,4 мкг/л, р= 0,005), увеличился коэффициент НТЖ (с 20,5±6,0 до 26,1±5,2%). В результате лечения снизился функциональный класс по NYHA (с 3,66±0,47 до 2,66±0,7, р=0,001). Кроме того, среднее число госпитализаций уменьшилось с 2,72±1,21 до 0,22±0,65 на одного больного (р<0,005) [36].

^ Синдром сердечно-почечной анемии.

Silverberg и соавторы (2000) предлагают свою модель патогенеза синдрома сердечно-почечной анемии (СПА). Они считают, что создается замкнутый порочный круг. Он начинается с ЗСН, вызываемой главным образом ишемической болезнью сердца или другими причинами. ЗСН приводит к ишемии почек, их повреждению, что снижает секрецию эритропоэтина. ХПН также приводит к уменьшению ответа костного мозга на ЭПО. Фактор некроза опухоли и интерлейкин - 6, высвобождаемые из поврежденных сердца и почек, еще более ингибируют продукцию ЭПО почками и утилизацию ЭПО костным мозгом. Эти агенты также ингибируют высвобождение железа из макрофагальных клеток. В то время, как нормальное сердце может значительно увеличивать коронарный кровоток при наличии анемии, при поврежденном сердце коронарный кровоток может быть низким, вследствие ишемической болезни сердца и нарушения функции эндотелия.

Рассмотрев эту группу пациентов, авторы обнаружили, что у всех больных гемоглобин ниже нормы в 120 г/л. Было проведено контролируемое, рандомизированное исследование с распределением больных СПА на две группы: 16 пациентов первой группы получали внутривенное введение сахарозного комплекса железа и подкожное введение рчЭПО и 16 пациентов второй группы не получали такого лечения. У больных первой группы отмечена позитивная динамика: рост гемоглобина от 100 г/л до 120 г/л, снижение NYHA-класса, увеличение фракции выброса, улучшение функции почек, уменьшение числа госпитализаций, значительное снижение доз орального и внутривенного фуросемида [37].

Таким образом, часто встречаемая при ЗСН анемия и СПА успешно лечатся комбинированной терапией с применением внутривенного железа и подкожного введения рчЭПО, что в свою очередь, значительно улучшает функцию сердца, улучшает NYHA-класс, уменьшает потребность в диуретиках и снижает число госпитализаций.

Проведенный анализ литературных источников по проблеме применения внутривенных препаратов железа позволяет сделать следующие выводы:

1. Эффективность и безопасность внутривенных препаратов железа в последние годы значительно повысились, прежде всего благодаря разработке неионных препаратов железа.
   
2. Около 90% препаратов железа для внутривенного введения используется в лечении хронической почечной недостаточности и у диализных больных. Разработаны эффективные комбинированные протоколы лечения таких больных с применением внутривенного железа и рчЭПО.
   
3. Значительно расширен спектр показаний к применению внутривенных препаратов железа в виде монотерапии или в виде комбинированной терапии (например, с рчЭПО). Показания к применению внутривенных препаратов железа будут в дальнейшем расширяться.
   
4. Внутривенные препараты железа обладают быстрым эффектом и не вызывают нежелательных явлений и плохой переносимости, свойственных оральным солевым препаратам железа, в связи с чем рекомендуются к применению при наличии у больных язвенных процессов, нарушенной всасываемости, оперативных вмешательств на желудочно-кишечном тракте в анамнезе и при беременности.
   
5. Одной из важных областей применения внутривенных препаратов железа является донорство и аутодонорство.
   

^ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Berniere J., Dehullu J.P., Gall O., Murat I. Intravenous iron in the treatment of postoperative anemia following spinal surgery in children and adolescents // Rev. de Chirurg. Orthoped. - 1998.- Vol. 84.- P. 319-322.

2. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э., Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины // Москва, "Медиа Сфера",- 1988.- 345 с.

3. Уиллоуби М., Детская гематология // Москва, "Медицина",- 1981.- 671 с.

4. Воробьев А.И. (под ред.)., Руководство по гематологии// Москва, "Медицина",- 1985.- том 2.- 366 с.

5. Машковский М.Д., Лекарственные средства// Москва, "Медицина",- 1986.- издание 10.- часть 2.- 575 с.

6. Венофер - Монография по препарату, Издательство "МегаПро", Москва, 2001.

7. Шиффман Ф.Дж., Патофизиология крови// Москва-Санкт-Петербург, "БИНОМ-Невский Диалект",- 2000.- 448 с.

8. Uchida T., Kawachi Y., Watanabe A., Nishihara T., Miyake T. Reevalution of administration in parenteral iron therapy// Rinsho-Ketsueki.- 1996.- Feb.- Vol. 37 (2).- P. 123-128.

9. Ahsan N., Intravenous infusion of total dose iron is superior to oral iron in treatment of anemia in peritoneal dialysis patients: a single center comparative study// J.Am.Soc.Nephrol.- 1998.-Apr.- Vol. 9(4).-P. 664-668.

10. Saltissi D., Sauvage D., Westhuyzen J., Comparative response to single or divided doses of parenteral iron for functional iron deficiency in hemodialysis patients receiving erythropoietin// Clin. Nephrol.- 1998.- Jan.- Vol. 49(1).- P. 45-48.

11. Hamstra R.D., Block M.H., Schocket A.L. // JAMA.- 1980.- Vol. 243.- P. 1726-1731.

12. Geisser P., Baer M., Schaub E. Structure/histotoxicity relationship of parenteral iron preparations// Drug Research.- 1992.- Vol. 42.- P. 1439-1452.

13. Хертл М. Дифференциальная диагностика в педиатрии// Москва, "Медицина",- 1990.- том 2.- 510 с.

14. Jacobs, P., Wood, I., and Bird, A.R. (2000) Better tolerance of iron polymaltose complex compared with ferrous sulfate in the treatment of anemia// Hematology. - 2000. - Vol. 5: - Р. 77-83.

15. Мальтофер - Монография по препарату, Издательство "МегаПро", Москва, 2001

16. Al-Momen A.K., Al-Meshari A.,Al-Nuaim L., Saddique A., Abotabib Z., Khashogji T., Abbas M. Intravenous iron sacrose complex in the treatment of iron deficiency anemia during pregnancy// Eur.J. of Obstetr. and Gynecol. and Repr.Biol.- 1996.-Vol. 69.-P.121-124.

17. Al-Momen., Huraib S.O., Mitwalli A.H., Al-Wakeel J., Abu-Aisha H., Saddigue A. Enhancement of rHuEPO effect by iron (III)-hydroxide sucrose complex in haemodialysis patients// 1999.- Febr.

18. Hussain R., Chishti S.H., Saj Naqvi. Experience of iron saccharate supplementation in haemodialysis patients treated with Erythropoietin// Nephrology.- 1998.- Vol. 4.- P. 105-108.

19. Yavuz M. The intravenous iron therapy decreases the cost of recombinant human erythropoietin// Nephrol. Dial. Transplant.- 1998.- Vol. 13 (6).- P. 186.

20. Erten Y., Ozdemir F.N., Guz G., Sezer S., Haberal A., Kaya S., Haberal M. Comparison of the effect of intravenous and oral iron therapies on haemodialysis patients. XXXY Congress of the European Renal Association.- 1998.- June.-Italy.

21. Nissenson A.R., Lindsay R.M., Swan S., Seligman P., Strobos J. Sodium ferric gluconate complex in sucrose is safe and effective in hemodialysis patients// Am.J.Kidney.Dis.- 1999.-Mar.- Vol. 33(3).- P. 471-482.

22. van Zyl-Smit R., Moosa M. R., Potgieter C.D., Viljoen H.G., Naicker S. A multicenter study to investigate the tolerance, safety and efficacy of intravenous iron sucrose in haemodialysis patients with anemia// 1997.- May.

23. 2-nd National Intravenous Iron Study Day.- 2000.- January.- 16 p.

24. Beguin Y. Prediction of response to treatment with recombinant human erythropoietin in anaemia associated with cancer// Med.Oncol.- 1998.- Aug.- 15 Suppl 1.- P. 38-46.

25. Gravier A., Descargues G., Marpeau L. How to avoid transfusions in the postpartum: intravenous iron supplementation// J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod.- 1999.- Vol. 28.- P. 77-78.

26. Casparis A., et al. // Minerva Gynecol.- 1996.- Vol. 48.- P. 511-518.

27. Lebrecht A., Haberlin F., Eberhard J. Postpartum anemia: inravenous iron supplemetation renders therapy with rHu EPO redundant // Geburts und Frauenheilk.- 1995.- Vol. 55.- P. 167-170.

28. Breymann C., Zimmerman R., Huch R., Huch A. Use of recombinant human erythropoietin in combination with parenteral iron in the treatment of postpartum anemia // Europ.J. of Clin. Invest.- 1996.- Vol. 26.- P. 123-130.

29. Mays T., Mays T. Intravenous iron-dextran therapy in the treatment of anemia occurring in surgical, gynecological and obstetric patients // Surg. Gynecol. Obstet.- 1976.- Vol. 143.- P. 381-384.

30. Burns D.L., Mascioli E.A., Bistrian B.R. Parenteral iron dextran therapy: a review // Nutrition.- 1995.- Vol. 11.- P. 163-168.

31. Beris P. Perisurgical intravenous iron therapy // TATM.- 1999.- Vol. 4.- P. 35-38.

32. de Pree C., Mermillod B., Hoffmeyer P., Beris P. Recombinant human erythropoietin as adjuvant treatment for autologous blood donation in elective surgery with ladge blood needs: a randomized study // Transfusion.- 1997.- Vol. 37.- P. 708-714.

33. Singh K., Fong Y.F., Kuperman P. A comparison between inravenous iron polymaltose complex (Ferrum Hausmann) and oral ferrous fumarate in the treatment of iron deficiency anemia in pregnancy // Europ. J. Haematol.- 1998.- Feb.- Vol. 60(2).- P. 119-124.

34. Breymann C., Major A., Richter C., Huch R., Huch A. Recombinant human erythropoietin and parenteral iron in the treatment of pregnancy anemia // J. Perinat. Med..- 1995.- Vol. 23.- P. 89-98.

35. Hallak M., Sharon A.S., Dinkman R., Auslender R., Abramovici H. Supplementing iron intravenously in pregnancy. A way to avoid blood transfusions // J. Reprod. Med.- 1997.- Feb.- Vol. 42(2).- P. 99-103.

36. Silverberg D., Wexler D., Blum M., Keren G., Sheps D., Leibovitch E., Brosh D., et al. The use of subcutaneous erythropoietin and intravenous iron for the treatment of anemia of severe resistant congestive heart failure improves cardiac and renal function and functional cardiac class and markedly reduces hospitalizations // J. Am. Coll. Cardiol.-2000.- Vol. 35.- P. 1737-1744.

37. Silverberg D., Wexler D., Blum M., Sheps D., Keren G., Shapira I., Iaina A. The vicious cycle of heart failure, renal failure and anemia: cardio-renal anemia (CRA) syndrome // Tel Aviv Medical Center.- 2000.

Таблица 1. Патогенетическая группировка заболеваний и состояний, в лечении которых применяются внутривенные препараты железа.



I. Анемии вследствие нарушенного кровообразования

1. Железодефицитная анемия:

= тяжелая железодефицитная анемия
= непереносимость оральных препаратов железа
= низкая эффективность оральных препаратов железа

2. Анемия при хронической почечной недостаточности и у диализных больных
3. Анемия при злокачественных новобразованиях:

= после обширной резекции кишечника
= после цитостатической терапии

^ II. Анемии вследствие кровопотери (постгеморрагические)

1. Послеродовая анемия
2. Послеоперационная анемия
3. После кровотечений из желудочно-кишечного тракта
4. Анемия у активных доноров крови
5. Анемия в результате аутодонорства

III. Анемии вследствие повышенной потребности в железе

1. Анемия беременных женщин

^ IV. Анемии вследствие других патогенетических механизмов

1. Анемия при застойной сердечной недостаточности
2. Синдром сердечно-почечной анемии

Таблица 2.

Комплекс железа свойства	Глюконат железа	^ Декстран железа	Сахарозный комплекс железа
Стабильность комплекса	низкая	Высокая	средняя
Токсичность	высокая	Низкая	низкая
Анафилактические реакции, индуцированные декстраном	Нет	Есть	Нет
Некроз паренхимы печени	Возможен	Нет	Нет
Высвобождение свободного железа	Тенденция	Нет	Нет

Некоторые свойства внутривенных препаратов железа в зависимости от состава комплекса.

Рис. 1A.		Рис. 1B.

Эритропоэз, стимулированный рчЭПО: Влияние внутривенного введения железа на концентрацию гемоглобина и процент содержания гипохромных эритроцитов у пациента, получающего лечение эритропоэтином (Macdougall, 1992).

Рис. 2. Протокол аутодонорства с использованием рчЭПО и внутривенного препарата железа		Рис. 3. Аутодонорство: Разные уровни гемоглобина во время лечения рчЭПО или плацебо больных, у которых проводили забор аутодонорской крови (5 единиц).