Глюкокортикостероидов в клинической практике

Вид материала

Учебное пособие

Содержание ПОКАЗАНИЯ и Противопоказания к ПРИМЕНЕНИЮ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ Виды и способы применения ГЛАВА 9 Системная терапия глюкокортиКОСТЕРОидами Таблица 8 Режимы дозирования глюкокортикоидов при системной терапии Режим дозирования Режим дозирования Тактика снижения дозы и отмены глюкокортикостероидов Таблица 9 Cхема постепенного снижения дозы и отмены ГК Б. Снижать по 2,5 мг через день каждые 3 цикла до полной отмены ГК в альтернативный день В. При стабильном состоянии больного снижать по 5 мг через день до дозы 10 мг через день Г. Снижать по 2,5 мг через день каждые 3 цикла до достижения дозы 2,5 мг через день Д. Снижать по 1 мг через день в течение нескольких недель или месяцев Таблица 10 Одна из возможных схем перехода на альтернирующий режим

Подобный материал:

• Реферат: Использование небулайзеров в клинической практике Использование небулайзеров, 208.91kb.
• Первоеинформационноесообщени е III региональная конференция «достижения современной, 73.6kb.
• Обоснование применению телбивудина в клинической практике, 386.52kb.
• Международная китайская конференция по научным исследованиям и разработкам в области, 2320.87kb.
• Проблема использования внутривенных препаратов железа в клинической практике. Обзор, 593.92kb.
• Роль эндоскопии в диагностике и лечении кровотечении из острых гастродуоденальных язв, 435.85kb.
• Р. О. Моисеенко 2007, 927.55kb.
• Методические рекомендации по врачебной клинической производственной практике для специальности, 624.93kb.
• Программа IV съезда Научного общества специалистов клинической лабораторной диагностики, 371.24kb.
• Учебно-методический комплекс к научно- исследовательской и квалификационной практике., 829.05kb.

ГЛАВА 7

ПОКАЗАНИЯ и Противопоказания к ПРИМЕНЕНИЮ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

Показания к применению:

Ревматология:

• СКВ
  
• ДМ (ПМ)
  
• Ревматическая полимиалгия
  
• Смешанное заболевание соединительной ткани
  
• Некоторые формы РА
  
• Болезнь (синдром) Шегрена
  
• ССД
  
• Системные васкулиты и др.
  

Пульмонология:

• Бронхиальная астма
  
• Хроническая обструктивная болезнь легких
  
• Фиброзирующие альвеолиты
  

Гастроэнтерология:

• Неспецефический язвенный колит
  
• Болезнь Крона
  
• Глютеновая энтеропатия
  
• Синдром экссудативной энтеропатии
  
• Некоторые формы хронических активных гепатитов
  

Нефрология:

• Нефротический синдром при хроническом гломерулонефрите
  

Дерматология:

• Псориаз
  
• Экзема
  
• Нейродермит
  
• Контактный дерматит
  
• Себорейный дерматит
  
• Атопический дерматит
  
• Красный плоский лишай
  
• Красная дискоидная волчанка
  
• Эритродермия
  

Неврология:

• Острый неврит зрительного нерва
  
• Острая травма спинного мозга
  
• Рассеянный склероз
  

Офтальмология:

• Ирит, иридоциклит неинфекционной этиологии
  
• Склерит, кератит, увеит неинфекционной этиологии
  
• Тяжелые формы конъюнктивита неинфекционной этиологии
  

Отолярингология:

• Острый и хронический наружный отит
  
• экзема наружного слухового прохода
  
• Аллергический и вазоматорный ринит
  

Гематология:

• Тромбоцитопеническая пурпура и др.
  

Трансплантология:

• Реакция отторжения трансплантата
  

Противопоказания к применению:

• Гиперчувствительность.
  
• Тяжелые инфекции (кроме септического шока и туберкулезного менингита), ветряная оспа, иммунизация живыми вакцинами
  

Глюкокортикостероиды с осторожностью следует назначать при:

• Гипотиреозе
  
• Сахарном диабете
  
• Циррозе печени
  
• Язвенном колите
  
• Язве желудка и 12 п.к.
  
• Психических заболеваниях
  
• Артериальной гипертензии
  
• Застойной сердечной недостаточности
  
• Склонности к тромбообразованию
  
• Глаукоме, катаракте
  
• Туберкулезе
  

ГЛАВА 8

ВИДЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

Существует три принципиально различных вида глюкокортикоидной терапии.

Заместительная терапия

Применение ГК при надпочечниковой недостаточности любой этиологии, когда используют физиологические дозы ГК. Для заместительной терапии хронической надпочечниковой недостаточности ГК могут применяться в течение всей жизни. При этом кортизон или гидрокортизон вводятся с учетом циркадного ритма – 2/3 дозы утром и 1/3 дозы вечером. Другие ГК принимают один раз в день утром.

Супрессивная терапия

Применение ГК при адреногенитальном синдроме в фармакологических (супрафизиологических) дозах, что ведет к подавлению секреции АКТГ и последующему снижению гиперсекреции андрогенов корой надпочечников. В этом случае только 1/3 суточной дозы кортизона или гидрокортизона дается утром, а 2/3 дозы вечером. Другим вариантом является назначение ГК равными дозами 3 раза в день.

Фармакодинамическая терапия

Представляет собой наиболее частый вариант использования ГК, которые при этом также назначают в фармакологических дозах.

Дозы ГК, мг/сутки (в пересчете на преднизолон):

• Низкие менее 7,5 мг
  
• Средние 7,5-30 мг
  
• Высокие 30-100 мг
  
• Очень высокие более 100 мг
  
• Пульс-терапия более 250 мг
  

Варианты фармакодинамической терапии глюкокортикостероидов:

1. Системная (низкие дозы, высокие дозы, альтернирующая терапия, пульс-терапия, “мини-пульс” терапия, сочетанная (в первую очередь с цитотостатиками).
   
2. Локальная (внутрисуставное, внутриректальное и др.)
   
3. Местная (мази, капли, аэрозоль)
   

ГЛАВА 9

Системная терапия глюкокортиКОСТЕРОидами

В таблице 8 представлены режимы дозирования ГК при системной фармакодинамической терапии.

Таблица 8

Режимы дозирования глюкокортикоидов при системной терапии

Режим дозирования	Показания	Комментарий	Эффектив-ность		НР
Внутрь, низкая доза (менее 10 мг преднизолона) 1 раз в день	Поддержи-вающая терапия	Физиологи-ческая доза, ослабление симптомов болезни	+		+
Средняя доза (более 10 мг преднизоло-на), альтерниирую-щая схема (через день)	Заболева-ния легкой и средней тяжести; поддержи-вающая терапия	Более редкое развитие нежелательных реакций, меньшее подавление ГГНС	++		+
Умеренная/высокая доза 1 раз в день	Контроль активности заболева-ния	Хороший эффект при многих РЗ, меньше НР, чем при разделении на несколько приемов		++	++
Умеренная/высокая доза в несколько приемов	Быстрый контроль активности заболева-ния	Лучший эффект, чем при однократном приеме эквивалентной дозы		+++	+++
«Мини-пульс» (120-240 мг преднизолона в течение 2-5 дней)	Быстрый контроль активности тяжелого заболева-ния	Более быстрый эффект, возможность последующего использования низкой поддерживаю-щей дозы		+++	++

Режим дозирования	Показания	Комментарий	Эффектив-ность	НР
В/м депо-ГК	Ограниченное использование	Временное улучшение состояния	++	++
Внутривенно пульс-терапия мега- дозами метипреда	Неотлож-ная терапия тяжелых, угрожаю-щих жизни состояний	Быстрый эффект, возможность последующего использования низкой поддерживаю-щей дозы	++++	++++

Примечание: ГГНС – гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система, НР- нежелательные реакции.

Основной способ назначения ГК – внутрь. Количество препарата в одной таблетке приблизительно отражает соотношение эквивалентных доз различных стероидных гормонов (табл. 1).

При внутримышечном или внутривенном введении ГК они метаболизируются значительно быстрее, в связи с чем, их действие оказывается более кратковременным и в большинстве случаев недостаточным для проведения длительного лечения. Поэтому для получения эквивалентного лечебного эффекта парентерально приходится вводить дозы в 3 и даже в 4 раза больше, чем при назначении внутрь.

Учитывая циркадный физиологический ритм выделения ГК, при постоянном лечении нельзя делить суточную дозу ГК на 3-4 части и принимать через равные промежутки времени, так как при этом возрастает риск угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В то же время, прием ГК в утренние часы снижает опасность угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и развитие остеопороза, поскольку утром гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система наименее чувствительна к супрессивному действию экзогенных ГК. В большинстве случаев большую часть ГК (2/3-3/4) следует принимать утром, а оставшуюся около полудня. Вторым вариантом является прием в виде одной утренней дозы.

Тактика снижения дозы и отмены глюкокортикостероидов

Отмена ГК после длительного приема должна проводиться постепенно. Режим снижения дозы и отмены ГК зависит от длительности приема ГК. При курсе от нескольких недель до нескольких месяцев допустимо снижение дозы на 2,5 мг преднизолона каждые 3-5 дней. При более продолжительном применении необходимо снижать дозу более медленно – на 2,5 мг каждые 1-3 недели. Особую осторожность следует соблюдать при снижении суточной дозы менее 10 мг преднизолона. Ниже представлены возможные схемы снижения дозы ГК (табл. 9).

Таблица 9

Cхема постепенного снижения дозы и отмены ГК

с начальной дозы 40 мг (Shiom E.S., 1992)

День	Доза, мг	День	Доза, мг
А. Снижать дозу по 5 мг через день до 10 мг/день
1	40	7	40
2	35	8	20
3	40	9	40
4	30	10	15
5	40	11	40
6	25	12	10
Б. Снижать по 2,5 мг через день каждые 3 цикла до полной отмены ГК в альтернативный день
13	40	25	40
14	7,5	26	2,5
15	40	27	40
16	7,5	28	2,5
17	40	29	40
18	7,5	30	2,5
19	40	31	40
20	5	32	0
21	40	33	40
22	5	34	0
23	40	35	40
24	5	36	0
В. При стабильном состоянии больного снижать по 5 мг через день до дозы 10 мг через день
37	35	43	20
38	0	44	0
39	30	45	15
40	0	46	0
41	25	47	10
42	0	48	0
Г. Снижать по 2,5 мг через день каждые 3 цикла до достижения дозы 2,5 мг через день
49	7,5	58	О
50	0	59	5
51	7,5	60	0
52	0	61	2,5
53	7,5	62	0
54	0	63	2,5
55	5	64	0
56	0	65	2,5
57	5	66	0
Д. Снижать по 1 мг через день в течение нескольких недель или месяцев
Е. Отменить ГК

9.1 «Альтернирующая» терапия

Альтернирующая терапия – введение ГК однократно утром (около 8 часов) каждые 48 часов. Цель этой терапии - повышение безопасности лечения за счет уменьшения проявлений синдрома Кушинга и уменьшения угнетения коры надпочечников.

Разработка этого метода лечения основывалась на предположении о том, что противовоспалительное действие ГК длится дольше, чем нежелательные метаболические эффекты. Поэтому может существовать такой ритм приема ГК, при котором в перерыве между приемами препаратов сохраняется их противовоспалительное действие, но уменьшается риск развития побочных эффектов. Предполагается также, что интермиттирующее назначение ГК задает определенный ритм колебаний уровня ГК в крови, стимулирующий нормальный диульнарный цикл, что и может позволить предотвратить развитие синдрома Кушинга и супрессию гипоталамо-гипофизарной оси. Однако не исключается, что уменьшение выраженности побочных эффектов при альтернирующем приеме ГК связано только со снижением общей дозы препарата, что определяется особенностями биодоступности ГК. Действительно, имеются данные о том, что биодоступность преднизолона при пероральном приеме ниже при назначении разовой дозы, чем такого же количества препарата в несколько приемов. В то же время только с этой точки зрения трудно объяснить уменьшение числа побочных эффектов при сохраняющейся эффективности этого варианта ГК-терапии. Использование ГК короткого действия и 48-часовой интервал между приемом препаратов не является эмпирическим. Имеются данные о том, что 36-, 24- и 12-часовой интервалы ассоциируются с угнетением функции надпочечников, а 72-часовой интервал снижает терапевтическую эффективность ГК. Установлено, что альтернирующий режим ГК терапии в определенной степени снижает выраженность клинических проявлений синдрома Кушинга (некоторые соматические и психотические реакции, АГ, задержка роста у детей, повышение чувствительности к инфекции и др.) и в меньшей степени подавляет функцию надпочечников. Ниже представлена одна из возможных схем перехода на «альтернирующий» прием ГК (табл. 10). Положительные свойства альтернирующей терапии проявляются только при длительном лечении ГК. Поэтому ее не следует применять у больных, у которых планируется кратковременное использование этих препаратов, а также в начальной стадии лечения или в период обострения заболевания. Необходимо иметь в виду, что альтернирующий режим не во всех случаях позволяет предотвратить развитие синдрома Кушинга или подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Кроме того, у многих больных проведение альтернирующей терапии затруднено из-за ухудшения самочувствия больных в день приема низкой дозы ГК. Медленное снижение большей дозы препарата начинается с 18 дня через каждые 5-7 дней.

Таблица 10

Одна из возможных схем перехода на альтернирующий режим

Дни	Преднизолон (мг)
1-7-й	60
8-й	40
9-й	70
10-й	30
11-й	80
12-й	20
13-й	90
14-й	10
15-й	95
16-й	5
17-й	95
18-й	5

Такую терапию можно использовать в процессе снижения дозы ГК и при проведении поддерживающей терапии.

Для альтернирующей терапии пригодны только ГК средней продолжительности действия (преднизолон, метилпреднизолон), после приема одной дозы которых гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система подавляется на 12-36 часов. Нельзя использовать ГК длительного действия (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон), так как даже при их назначении через день риск угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не уменьшается.


9.2 ПУЛЬС-ТЕРАПИЯ

В начале 70-х годов появились сообщения о возможности подавления отторжения почечного трансплантата путем внутривенного введения больным очень больших доз "мегадоз" ГК. Этот метод получил название "пульс-терапии". Пульс-терапия – быстрое (в течение 30-60 минут) внутривенное введение больших доз ГК. Ее цель – скорейшее достижение эффекта при относительно низкой частоте тяжелых побочных реакций. Методом пульс-терапии вводятся метилпреднизолона гемисукцинат, реже дексаметазон.

При изучении фармакокинетики было обнаружено, что уровень метипреда в плазме при внутривенном введении в течение 1 ч достигает максимума и быстро снижается в течение последующих 6-7 ч. Через 4 дня в периферической крови обнаруживаются только следовые количества активного метилпреднизолона, явно недостаточные для депо-эффектов. Однако при изучении метаболизма меченного изотопами метипреда было показано, что последний очень активно накапливается в различных тканях, особенно эритроцитах, некоторых висцеральных тканях и головном мозге. При этом на основании некоторых косвенных данных было высказано предположение, что метипред обладает способностью в большей степени депонироваться в воспаленных, чем в нормальных тканях. Эти фармакологические свойства метипреда, а также минимальная минералокортикоидная активность позволяют рассматривать его как средство выбора при проведении пульс-терапии. Пульс-терапия приводит к снижению уровня кортизола, что отражает супрессию надпочечников, однако функция надпочечников восстанавливается в течение примерно 4 недель.

Первое сообщение о пульс-терапии при ревматических болезнях обычно приписывают Е. Cathcart et al., которые в 1976 г. использовали этот метод при волчаночном нефрите. Основанием для проведения пульс-терапии явилось сходство морфологических изменений в почках у больного волчаночным нефритом с картиной, наблюдаемой при отторжении почечного трансплантата. Это позволило авторам применить для лечения волчаночного нефрита протокол, ранее разработанный для больных с острым отторжением трансплантата, то есть пульс-терапию ГК.

Необходимо подчеркнуть, что у больных с наиболее тяжелыми формами ревматических болезней, такими, как волчаночный нефрит, ЦНС-люпус, ревматоидный васкулит, системные некротизирующие васкулиты, пульс-терапия ГК обязательно должна сочетаться с активной цитотоксической терапией, в первую очередь циклофосфаном, так как только комбинированная терапия позволяет реально улучшить прогноз заболевания.
    Появились сообщения об эффективности пульс-терапии дексаметазоном у больных РА, а также резистентной тромбоцитопенической пурпурой. Показания к пульс-терапии ГК приведены в таблице 11.

Таблица 11