Фотодинамическая терапия с фотосенсибилизатором хлоринового ряда в офтальмологии (Экспериментально-клиническое исследование) 14. 00. 19 лучевая диагностика, лучевая терапия 14. 00. 08 глазные болезни
| Вид материала | Исследование |
- Адъювантная лучевая терапия рака желудка. 14. 00. 14 онкология 14. 00. 19 лучевая диагностика,, 304.24kb.
- Селиверстов Павел Владимирович лучевая диагностика диспластически-дистрофического синдрома, 488.95kb.
- Селиверстов Павел Владимирович лучевая диагностика диспластически-дистрофического синдрома, 488.65kb.
- Нейтронная и нейтронно-фотонная терапия злокачественных новообразований слюнных и щитовидной, 340.88kb.
- Лучевая терапия различными видами ионизирующего излучения в комплексном лечении больных, 785.18kb.
- Ультразвуковое исследование в комплексной лучевой диагностике злокачественных опухолей, 485.88kb.
- Комплексная лучевая диагностика в оценке репаративного процесса при лечении больных, 429.1kb.
- Радионуклидная диагностика воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата, 543.39kb.
- Тканевое допплеровское исследование эластических свойств артериальных сосудов 14. 01., 542.57kb.
- Ультразвуковая диагностика и малоинвазивные методы лечения осложнений после оперативных, 622.01kb.
На правах рукописи
ВОЛОДИН Павел Львович
ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
С ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОМ ХЛОРИНОВОГО РЯДА
В ОФТАЛЬМОЛОГИИ
(Экспериментально-клиническое исследование)
14.00.19 – лучевая диагностика, лучевая терапия
14.00.08 – глазные болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Обнинск–2008
Работа выполнена в отделе лазерной и фотодинамической терапии ГУ-Медицинский радиологический научный центр Российской академии медицинских наук и в Калужском филиале ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н. Федорова Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи.
Научные консультанты:
доктор медицинских наук, профессор
Каплан Михаил Александрович
доктор медицинских наук
Белый Юрий Александрович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Золотков Алексей Григорьевич
доктор медицинских наук, профессор
Елисеенко Владимир Иванович
доктор медицинских наук, профессор
Панова Ирина Евгеньевна
Ведущая организация: ФГУ Научно-исследовательский институт онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи.
Защита состоится 23 декабря 2008 года в 11.00 часов на заседании диссертационного совета Д 001.011.01 при ГУ– Медицинский радиологический научный центр РАМН по адресу: 249036, Калужская обл., г. Обнинск, ул. Королева,4.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ-Медицинский радиологический научный центр РАМН
Автореферат разослан «___» _________________ 2008 года
Ученый секретарь
диссертационного совета Палыга Г.Ф.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы
В последние годы во всем мире отмечается неуклонный рост сосудистых и дистрофических заболеваний органа зрения (возрастной макулярной дистрофии, осложненной миопии, диабетической ретинопатии, тромбозов ретинальных вен и др.) (Bird A.C., Bressler N.M., Bressler S.B., 1995; Friedman E.,1995; Hyman l., Schachat A., 2000).
Наиболее неблагоприятным осложнением данной офтальмопатологии является развитие неоваскулярных и пролиферативных изменений (неоваскуляризации сетчатки и сосудистой оболочки - хориоидеи, вторичной глаукомы с неоваскуляризацией радужной оболочки глаза), приводящих к необратимому снижению зрительных функций, а нередко и к анатомической гибели глаза (Кацнельсон Л.А., Форофонова Т.И., 1990; Нестеров А.П., 1995; Танковский В.Э., 2000; Измайлов А.С., 2001; Bressler N.M., 1988; Lee P., 1988).
Неудовлетворенность результатами традиционных методов лечения вышеперечисленных заболеваний стимулирует поиск и разработку новых альтернативных подходов, основанных на современных достижениях фотохимии, фотобиологии и квантовой физики.
В последние годы отмечается повышенный интерес исследователей к экспериментально-клиническому изучению фотодинамической терапии (ФДТ), как перспективного направления в лечении злокачественных новообразований, а также ряда неонкологических заболеваний, в основе развития которых лежат процессы активного неоангиогенеза и пролиферации (Каплан М.А., 1992-2008, Миронов А.Ф., 1993-1996; Странадко Е.Ф., 1993-2008).
По современным представлениям, механизм действия ФДТ основан на селективной аккумуляции введенных в организм фотосенсибилизирующих препаратов в клетках с повышенной митотической активностью (в опухолевых клетках, эндотелии новообразованных сосудов и др.). Последующее облучение патологического очага светом с длиной волны, соответствующей максимуму полосы поглощения введенного фотосенсибилизатора (ФС), индуцирует фотохимические реакции в сенсибилизированных клетках и тканях с выделением синглетного кислорода и свободных радикалов – высокоактивных биологических окислителей, что приводит к фототоксическому повреждению патологически измененных клеток (Jori G. еt al., 1983; Kessel D.,1997).
Вышеуказанная избирательность действия определяет несомненные преимущества ФДТ для использования в офтальмологии. Прежде всего – это возможность достижения необходимого лечебного эффекта (облитерации неоваскулярной сети или радикального разрушения новообразования) при минимальном повреждении окружающих структур, имеющих важное значение для сохранения зрительных функций.
На сегодняшний день в медицине накоплен достаточный клинический опыт по эффективному применению ФДТ в лечении злокачественных новообразований (рака кожи, нижней губы, метастатических поражений кожи, рака молочной железы, в комбинированном лечении трахеобронхиального рака, рака пищевода, мочевого пузыря и др.), а также неопухолевых заболеваний.
Весомый вклад в развитие данного направления внесли российские ученые: М.А. Каплан, (1993-2008), А.Ф. Миронов (1996-1998), Е.Ф. Странадко (1993-2008), М.Л. Гельфонд, (2000-2008).
Однако применению метода ФДТ в лечении глазных заболеваний с использованием отечественных препаратов (ФС) и лазерных установок посвящены лишь единичные работы (Копаева В.Г., Андреев Ю.В., 1993, 1996, 2004; Будзинская М.В., 2004; Лихванцева В.Г., 2004-2008).
Одной из основных причин, сдерживающих развитие данного направления в нашей стране, являлось отсутствие до последнего времени фотосенсибилизаторов, обладающих необходимыми фотофизическими и фармакокинетическими свойствами.
Применявшиеся ранее в офтальмологии отечественные препараты («Фотогем», «Фотосенс»), как и их зарубежные аналоги («Фотофрин», CASPs), показавшие высокую эффективность в эксперименте, не являются оптимальными для клинического применения вследствие длительной кожной фототоксичности, требующей строгого соблюдения пациентами ограничений светового режима, либо высокой общей токсичности (Будзинская М.В., Лихванцева В.Г., 2005; Kliman G.,1994; Puliafito C.A. et al., 2002).
Появление фотосенсибилизаторов нового поколения, в частности, препаратов хлоринового ряда «Фотодитазин», «Радахлорин» (Россия), «Фотолон» (Беларусь), обладающих высокой фотодинамической активностью при низкой кожной фототоксичности и быстрой элиминации из организма, а также совершенствование лазерной техники открывает перспективы широкого внедрения метода ФДТ в офтальмологическую практику.
На сегодняшний день разработка и оптимизация методов фотодинамической терапии в офтальмологии является актуальной, но недостаточно изученной проблемой. Наряду с доказанной эффективностью метода ФДТ в лечении отдельных глазных заболеваний, следует признать, что до настоящего времени не разработаны единые методические подходы к использованию ФДТ в офтальмологии, не определена область потенциально эффективного применению ФДТ при различной офтальмопатологии.
Вышеизложенное послужило основанием для проведения исследований по экспериментальному обоснованию и клиническому применению ФДТ с новым фотосенсибилизатором хлоринового ряда – препаратом «Фотодитазин» в лечении различных глазных заболеваний, сопровождающихся активным неоангиогенезом и пролиферацией, а также внутриглазных новообразований.
Цель исследования
Экспериментально-клиническая разработка и оптимизация методов фотодинамической терапии неоваскулярной офтальмопатологии и внутриглазных новообразований с использованием фотосенсибилизатора хлоринового ряда. В соответствии с поставленной целью необходимо было последовательно решить следующие задачи: 1. Разработать офтальмологическую установку для проведения фотодинамической терапии (ФДТ) и флюоресцентной диагностики (ФД) с фотосенсибилизаторами (ФС) хлоринового ряда («Фотодитазин», «Фотолон»). 2. Создать модели патологических процессов с активным неоангиогенезом и пролиферацией (неоваскуляризации сосудистой оболочки и роговицы глаза) у экспериментальных животных для последующей отработки методик ФДТ с хлориновыми ФС. 3. Изучить динамику накопления препарата «Фотодитазин» в новообразованных сосудах хориоидеи, сетчатки и роговицы глаза методом флюоресцентной диагностики in vivo и, обосновать оптимальные временные интервалы для лазерного облучения в ходе ФДТ. 4.Установить в эксперименте на функциональном и морфологическом уровне пороговые параметры фотодинамического повреждения интактных структур глаза (сетчатки, хориоидеи) с препаратом «Фотодитазин» для определения эффективных и безопасных режимов ФДТ. 5. В эксперименте разработать методики ФДТ новообразованных сосудов (сосудистой оболочки и роговицы глаза), оценить клинически и морфо-логически степень их эффективности при различных параметрах лазерного излучения, и, на основании этого, определить оптимальные режимы ФДТ. 6. Разработать методику ФДТ неоваскуляризации радужной оболочки и угла передней камеры глаза и оценить ее эффективность, как метода монотерапии, а также в комбинированном лазерно-хирургическом лечении вторичной неоваскулярной глаукомы. 7. Провести оценку клинико-функциональных результатов предложенной методики ФДТ с препаратом «Фотодитазин» в лечении дистрофических и сосудистых заболеваний глаза, осложненных хориоидальной неоваскуляризацией. 8. Оценить клинические и функциональные результаты разработанной методики транспупиллярной ФДТ с препаратом «Фотодитазин» и определить показания к ее проведению при различных стадиях ангиоматозов сетчатки. 9. Разработать методики транспупиллярной ФДТ внутриглазных новообразований, оценить их клиническую эффективность и определить показания к их применению как самостоятельного метода органосохранного лечения меланом сосудистой оболочки глаза.
Научная новизна
1. Впервые на экспериментальных моделях неоваскулярных и пролиферативных патологических процессов изучена динамика и особенности накопления препарата «Фотодитазин» в новообразованных сосудах переднего и заднего отрезка глаза. 2. Впервые научно обоснованы и определены оптимальные параметры лазерного облучения и доза фотосенсибилизатора при проведении ФДТ с препаратом «Фотодитазин» на моделях индуцированной неоваскулярной патологии у экспериментальных животных. 3. Анализ данных экспериментальных исследований позволил выработать научно обоснованные рекомендации по применению разработанных методов ФДТ с препаратом «Фотодитазин» для повышения эффективности лечения сосудистых и дистрофических глазных заболеваний, сопровождающихся развитием неоваскулярных осложнений, а также внутриглазных опухолей. 4. Впервые разработана новая технология лазерно-хирургического лечения неоваскулярной глаукомы с предварительным проведением ФДТ, обеспечивающая стабильный регресс новообразованных сосудов радужки и угла передней камеры, что позволяет значительно снизить риск операционных и послеоперационных осложнений. 5. Предложена оптимизированная методика транспупиллярной ФДТ хориоидальной неоваскуляризации с препаратом «Фотодитазин», позволяющая достичь стабилизации патологического процесса с сохранением и улучшением зрительных функций у пациентов с неоваскулярными формами возрастной макулярной дистрофии, осложненной миопии. 6. Разработаны новые технологии органосохранного лечения внутриглазных новообразований, основанные на поэтапном проведении ФДТ с дробным введением ФС и одновременным флюоресцентным контролем в ходе каждого сеанса, позволяющие добиться максимальной радикальности разрушения меланом сосудистой оболочки глаза, а также ретинальных ангиом.
Практическая значимость
1. Проведенный комплекс экспериментальных исследований по изучению нового фотосенсибилизатора хлоринового ряда («Фотодитазин») и разработке методик фотодинамической терапии на моделях патологических процессов с неоваскуляризацией и пролиферацией является основой для внедрения метода ФДТ в клиническую практику в лечении различной офтальмопатологии. 2. Использование разработанной методики ФДТ на предварительном этапе лазерно-хирургического лечения вторичной неоваскулярной глаукомы позволяет добиться значительного снижения частоты операционных осложнений со стабильной компенсацией внутриглазного давления в послеоперационном периоде.
3. Полученные клинико-функциональные результаты ФДТ с препаратом «Фотодитазин» в лечении хориоидальной неоваскуляризации различного генеза, свидетельствуют о возможности улучшения и длительной стабилизации зрительных функций у пациентов с тяжелой прогностически неблагоприятной дистрофической патологией сетчатки. 4. Разработанные методики одноэтапной и многоэтапной ФДТ с препаратом «Фотодитазин» расширяют возможности органосохранного лечения внутриглазных опухолей и опухолеподобных заболеваний, в том числе резистентных к общепринятой терапии, обеспечивая тем самым медицинскую и социальную реабилитацию данной тяжелой категории пациентов.
Положения, выносимые на защиту
1. Созданный лазерный офтальмологический комплекс, адаптированный к применению фотосенсибилизаторов хлоринового ряда, обеспечивает безопасное и эффективное проведение ФДТ и ФД с указанными препаратами при различной офтальмопатологии. 2. На экспериментальных моделях неоваскуляризации тканей глаза установлена эффективность ФДТ с препаратом «Фотодитазин» и определены оптимальные параметры лечения, что является экспериментальным обоснованием к клиническому применению данного препарата для ФДТ при неоваскулярной офтальмопатологии. 3. Проведение ФД с препаратом «Фотодитазин» в ходе ФДТ в режиме реального времени позволяет объективно оценить степень и характер накопления ФС, оптимизировать параметры ФДТ, способствуя повышению клинической эффективности и безопасности данного метода в лечении неоваскулярной офтальмопатологии и внутриглазных опухолей. 4. Применение разработанной методики ФДТ на этапе лазерно-хирур-гического лечения вторичной глаукомы способствует достижению более высо-ких анатомических и функциональных результатов, а также значительно снижа-ет риск геморрагических операционных и послеоперационных осложнений. 5. Разработанная методика транспупиллярной ФДТ хориоидальной неоваскуляризации с препаратом «Фотодитазин», предусматривающая 2-х кратное уменьшение плотности мощности и плотности энергии лазерного облучения, обеспечивает стабилизацию дистрофического процесса с сохранением и улучшением зрительных функций, а также позволяет значительно снизить частоту рецидивов ХНВ. 6. Разработанные технологии транспупиллярной ФДТ на основе поэтапного проведения сеансов с дробным введением ФС и одновременным флюоресцентным контролем, позволяют повысить эффективность и расширить показания к органосохранному лечению внутриглазных новообразований.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Международной научной практической конференции “Лазерные технологии в медицинской науке и практическом здравоохранении” (Москва, сентябрь, 2004); IV Всероссийской научно-практической конференции “Отечественные противоопухолевые препараты“ (Фотодинамическая терапия злокачественных новообразований) (Москва, март, 2005); Заседаниях Ученого совета ГУ – Медицинский радиологический научный центр РАМН (Обнинск, апрель 2005, июль 2006); 5-м Международном конгрессе “EURETINA” (Барселона, Испания, май, 2005); VIII Съезде офтальмологов России (Москва, июнь, 2005); XIV Международном научном симпозиуме “Дистрофические заболевания органа зрения” (Одесса-Генуя, сентябрь, 2005); 3-й Международной конференции “Электромагнитные излучения в биологии” (БИО-ЭМИ-2005) (Калуга, октябрь, 2005); 8-й научно-практической конференции “Актуальные проблемы офтальмологии” (Москва, октябрь, 2005); научно-практической конференции “Микроциркуляция в клинической практике” (Москва, апрель, 2006); IV Евро-Азиатской конференции по офтальмохирургии (Екатеринбург, апрель, 2006); научно-практической конференции “Применение полупроводниковых лазеров в медицине” (Санкт-Петербург, май, 2006); 6-м Международном конгрессе “EURETINA” (Лиссабон, Португалия, май, 2006); научно-практических конференциях «Cовременные технологии лечения витреоретинальной патологии» (Москва, март, 2007; март, 2008); VI Всероссийской научно-практической конференции c международным участием “Отечественные противоопухолевые препараты“ (Москва, март, 2007); заседании Межрегионального отделения Общества офтальмологов России (Смоленск, апрель, 2007); 7-м Международном конгрессе “EURETINA” (Монте-Карло, Монако, май, 2007); Юбилейной научно-практической конференции “Федоровские чтения-2007”, посвященной 80-летию со дня рождения академика С.Н. Федорова (Москва, июнь 2007); Всероссийской научно-практической конференции “Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей” (Москва, октябрь, 2007); Научно-практической конференции врачей-офтальмологов Московского гарнизона “Актуальные вопросы военной офтальмологии” (Москва, ноябрь, 2007); Межрегиональной научно-практической конференции “Актуальные вопросы офтальмологии” (Белгород, декабрь, 2007); Научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии» (Казань, февраль, 2008); VII Всероссийской научно-практической конференции c международным участием “Отечественные противоопухолевые препараты“ (Москва, март, 2008).
Диссертация апробирована на совместной общеклинической научной конференции клинического радиологического сектора ГУ–МРНЦ РАМН и ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» 7 апреля 2008 года, протокол № 4.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 55 работ, из них 12 в рецензируемых ВАК РФ научных журналах и изданиях, а также 9 работ в зарубежной печати. Основные положения диссертационной работы защищены 12 патентами РФ.