Фотодинамическая терапия с фотосенсибилизатором хлоринового ряда в офтальмологии (Экспериментально-клиническое исследование) 14. 00. 19 лучевая диагностика, лучевая терапия 14. 00. 08 глазные болезни

Вид материала

Исследование

Содержание До лечения 2) по стадии 2) по локализации Относительные противопоказания Методика ФДТ. Патогистологическое заключение Методика ФДТ МХ большого размера

Подобный материал:

• Адъювантная лучевая терапия рака желудка. 14. 00. 14 онкология 14. 00. 19 лучевая диагностика,, 304.24kb.
• Селиверстов Павел Владимирович лучевая диагностика диспластически-дистрофического синдрома, 488.95kb.
• Селиверстов Павел Владимирович лучевая диагностика диспластически-дистрофического синдрома, 488.65kb.
• Нейтронная и нейтронно-фотонная терапия злокачественных новообразований слюнных и щитовидной, 340.88kb.
• Лучевая терапия различными видами ионизирующего излучения в комплексном лечении больных, 785.18kb.
• Ультразвуковое исследование в комплексной лучевой диагностике злокачественных опухолей, 485.88kb.
• Комплексная лучевая диагностика в оценке репаративного процесса при лечении больных, 429.1kb.
• Радионуклидная диагностика воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата, 543.39kb.
• Тканевое допплеровское исследование эластических свойств артериальных сосудов 14. 01., 542.57kb.
• Ультразвуковая диагностика и малоинвазивные методы лечения осложнений после оперативных, 622.01kb.

В 1 стадии неоваскулярного процесса (в основной группе) после ФДТ стойкая компенсация ВГД отмечалась во всех 7 случаях, причем без медикаментозного гипотензивного лечения. В среднем по группе ВГД составило 23,70,5 мм.рт.ст. через 3 мес. и 22,50,4 мм.рт.ст. через 6 мес. после ФДТ) (р=0,005) что позволило провести панретинальную ЛК в необходимом объеме (табл. 7). Отдаленные результаты прослежены в течение 6-18 мес., рецидива неоваскуляризации радужки не выявлено.

Во 2-й стадии процесса полная компенсация ВГД в результате комбинированного лазерно-хирургического лечения с предварительной ФДТ достигнута на 11 глазах из 12 (92% случаев): их них в 5 случаях на гипотензивном лечении и в 7 – без медикаментозной терапии. Отмечено статистически значимое снижение ВГД (в среднем по группе с 29,1±20,5 до 22,5±1,1 мм.рт.ст.) через 6 мес. после лечения (p=0,0001). В 3-й стадии процесса стойкая компенсация ВГД достигнута на 10 глазах из 18 (55,5%) на максимальной медикаментозной терапии. В результате лазерно-хирургического лечения произошло статистически значимое снижение ВГД (в среднем по группе с 35,1±0,7 до 26,2±1,0 мм.рт.ст., p=0,0001) (табл. 6).

Таблица 6. Динамика ВГД во 2 и 3 стадии НВГ (Рt, мм.рт.ст)

Группа	Стадии	n	Сроки наблюдения
			До лечения	Ч/з 3 мес.	Ч/з 6 мес.	P*
Основная группа (ФДТ+ТДЗК)	II	12	29,10,5	21,90,9	22,51,1	0,0001
	III	18	35,10,7	23,91,1	26,21,0	0,0001
Контрольная группа (ТДЗК)	II	10	28,50,6	24,10,8	26,60,9	0,001
	III	19	34,50,8	25,21,3	27,81,2	0,0001

В основной группе при 1-й стадии НВГ отмечалась тенденция к незначительному снижению порога электрической чувствительности (ПЭЧ) в отдаленном периоде после ФДТ, в то же время в контроле – незначительное повышение средних значений показателя ПЭЧ. Достоверных различий средних значений электрической лабильности (ЭЛ) в основной и контрольной группах также не выявлено. Во 2-й стадии НВГ в основной группе статистически значи-мые изменения ЭЛ отсутствуют. В контрольной отмечается достоверное сниже-ние средних значений ЭЛ (p=0,03). При 3-й стадии НВГ в основной группе статистически значимых изменений показателей ПЭЧ и ЭЛ также не выявлено. В контрольной группе статистически значимое снижение ЭЛ через 3 мес. после ТДЗК (p=0,001).

Полученные результаты электрофизиологических исследований свидетельствуют об отсутствии неблагоприятного влияния ФДТ, проводимой в качестве предварительного этапа перед антиглаукоматозной операцией, на функциональное состояние наружных слоев сетчатки и аксиального пучка зрительного нерва у пациентов с различными стадиями НВГ.

Следует отметить, что проведение ФДТ, в отличие от стандартной ЛК новообразованных сосудов радужной оболочки, не вызывало реактивного синдрома (повышения ВГД и воспалительной реакции).

В результате проведенных исследований установлено, что выполнение ФДТ в 1-й стадии НВГ (с компенсированным ВГД) обеспечивает стабильную регрессию новообразованных сосудов радужки, что позволяет в дальнейшем провести панретинальную лазеркоагуляцию в необходимом объеме для стабилизации патологического процесса. Проведение предварительной ФДТ неоваскуляризации радужной оболочки (во 2-й и 3-й стадии НВГ с некомпенсированным и декомпенсированным ВГД) позволяет в 2,7 раза снизить риск тяжелых геморрагических и воспалительных осложнений при проведении антиглакоматозной операции со стабильной компенсацией ВГД в отдаленном периоде наблюдения.

На основании проведенных нами клинических исследований определены показания и противопоказания для ФДТ при НВГ.

Показания: 1)по этиологии: неоваскуляризация радужной оболочки (посттромботического, диабетического генеза, при хронических увеитах и др.).

2) по стадии: в 1-й стадии – ФДТ как самостоятельный метод лечения рубеоза радужки и профилактики неоваскулярной глаукомы, во 2–3-й стадии как компонент лазерно-хирургического лечения НВГ; 3) по локализации: нео-васкуляризация преимущественно в цилиарном поясе и углу передней камеры;

4) по типу: преимущественно «сетевой» тип неоваскуляризации, свидетельствующий об активности неоваскулярного процесса.

Относительные противопоказания: 1) острые воспалительные заболевания глаза; 2) декомпенсация ВГД на максимальном медикаментозном лечении с отеком роговицы, препятствующем техническому проведению ФДТ.

ФДТ ангиоматозов сетчатки (болезни Гиппеля-Линдау).

Под наблюдением находилось 16 пациентов (16 глаз) с ангиомами сетчатки 1-3 стадий (по классификации Siegelman,1990) периферической локализации. В 3-х случаях (1 группа) наблюдалась ангиома 1 стадии, характеризующаяся следующими признаками: плоская ангиома, питающие сосуды не расширены, визуализируются ангиографически, экставазальная флюоресценция отсутствует; на 5-ти глазах (2-я группа) диагносцирована II стадия (проминирующая ангиома с незначительно расширенными, но четко определяемыми при офтальмоскопии питающими сосудами, активные сосуды ангиомы с умеренно выраженной экстравазальной флюоресценцией). Острота зрения во всех случаях при периферической локализации ангиом I-II стадий оставалась высокой от 0,8 до 1,0 с коррекцией. На 8-ми глазах (3-я группа) наблюдалась 3 стадия ангиомы (проминирующий ангиоматозный узел высотой от 1,5 до 3-х мм, шириной основания от 3-х до 5-ти мм) с обширными субретинальными депозитами “твердого” экссудата и локальной серозной отслойкой сетчатки, значительная дилатация и извитость приводящих сосудов. Острота зрения снижена от 0,1 до 0,32 вследствие макулярного отека. В контрольной группе пациентов (11 глаз) с аналогичной патологией проводилась лазеркоагуляция сетчатки по стандартным методикам. Методика ФДТ «Фотодитазин» вводился: за 1 ч (50% дозы ФС в течение 15 мин) и за 15 мин (50% дозы в течение 15 мин) до лазерного облучения. В 1-й стадии ангиомы облучение проводили одним пятном диаметром 3 мм; во 2-3-й стадии ангиому облучали последовательно, полями диаметром от 3 до 4,5 мм, с перекрытием полей на 15-20% площади. Сначала облучению подвергалась верхушка ангиоматозного узла (Е=100 Дж/см²). Затем проводили облучение периферии ангиомы (Е=50 Дж/см² на одно поле). Во 2-3-й стадии процесса облучали всю площадь экссудативной отслойки с субретинальными отложениями “твердого” экссудата; последнюю очередь – область “питающих” сосудов. Общее количество полей варьировало от 4 до 12, в зависимости от размеров ангиомы.

Клинико-функциональные результаты ФДТ: В результате транспупиллярной ФДТ с препаратом “Фотодитазин” положительный клинический эффект был достигнут в 15 случаях (94% наблюдений). При этом в 1-й стадии (3 глаза) после ФДТ наблюдалась полная регрессия ангиом с образованием плоского хориоретинального рубца, либо атрофического очага в сроки 1-2 мес. после лечения. Во 2-й и 3-й стадиях процесса на фоне постепенного регресса ангиом, отмечалось прилегание вторичной экссудативной отслойки сетчатки в сроки до 3-6 мес. после ФДТ. Полученные результаты объективно подтверждались методами флюоресцентной ангиографии серошкального В-сканирования и цветового допплеровского картирования (табл. 7).


Таблица 7. Динамика эхографических показателей (высота ангиомы, мм)

Группа	Стадии	n	Сроки наблюдения
			До лечения	Через 3 мес.	Через 1 год	P*
Основная (ФДТ)	II	5	1,000,14	0,840,12	0	0,001**
	III	8	2,410,23	1,190,07	0,860,08	0,0005
Контрольная (ЛК)	II	4	1,120,15	1,480,31	1,450,55	0,8
	III	5	2,500,31	3,000,37	3,660,40	0,003

Примечание:* Сроки наблюдения 1 год, ** - 1 мес. (критерий Фридмана)

Исследования морфометрических показателей методом ОКТ выявили тенденцию к уменьшению средней толщины сетчатки в фовеальной области в основной группе пациентов (во 2-й и 3-й стадиях) после ФДТ (табл. 8).

Таблица 8.Динамика морфометрических показателей (фовеальная толщина сетчатки, мкм)

Группа	Стадии	n	Сроки наблюдения
			До лечения	Через 3 мес	Через 1 год	P*
Основная (ФДТ)	II	5	211,012,6	183,87,3	176,26,6	0,18
	III	8	301,817,5	238,413,6	224,015,1	0,0004
Контрольная (ЛК)	II	4	203,513,1	243,512,9	238,022,3	0,16
	III	5	299,823,0	358,647,1	425,868,5	0,2

Следует также отметить положительную тенденцию к повышению остроты зрения во 2-й (с 0,770,07 до 0,850,07) и 3-й (с 0,320,06 до 0,360,09) основных группах после ФДТ, что было связано с резорбцией макулярного отека на фоне регрессии ангиоматозного узла. Для сравнения, в контрольной группе в 3-й стадии в отдаленном периоде наблюдения выявлено достоверное снижение ОЗ (с 0,270,05 до 0,110,04; p=0,005, критерий Фридмана).

Осложнения раннего периода наблюдения: Характер и частота осложнений раннего периода наблюдений были связаны со стадией и локализацией ангиомы сетчатки. Так, у пациентов основной группы (с ангиомами 1-й и 2-й стадий) осложнений не наблюдалось. В 3-й стадии в 1-м случае отмечали появление ретинальных геморрагий и в 1-м случае - значительное увеличение серозной отслойки сетчатки, которая в дальнейшем полностью прилегла в сроки до 3-х мес. В контроле в 4-х случаях в 3-й стадии наблюдалось увеличение экссудативной отслойки сетчатки.

Отдаленный период наблюдения. В отдаленные сроки наблюдения (до 3-х лет) после ФДТ ни в одном случае не было отмечено рецидивов ангиомы сетчатки, а также развития поздних осложнений в виде вторичной неоваскулярной глаукомы, увеита, формирования катаракты. У 1 пациента с 3-й стадией через 6 мес. после ФДТ наблюдалось прогрессирование существовавшей до лечения тракционной отслойки сетчатки (ОС), что потребовало проведения витреоретинальной хирургии.

В контрольной группе во 2-й стадии ангиоматоза прогрессирование процесса наблюдалось в 2-х случаях, что потребовало сначала выполнения панретинальной ЛК в полном объеме, а затем витрэктомии. В 3-й стадии стабилизация отмечена в 1-м случае, в 4-х – прогрессирование (2 случая субтотальной тракционной ОС и 2 –НВГ с потерей зрительных функций).

Сравнительный анализ с группой контроля, в которой проводилась лазеркоагуляция сетчатки по стандартным методикам, показал очевидные преимущества метода ФДТ. Эффективность ЛК составила 25% при 2-й стадии ангиоматозного процесса и 20% – в 3-й стадии). ЛК может применяться только в начальных стадиях ангиом и не препятствует прогрессированию процесса в развитых и далекозашедших стадиях, осложненной экссудативной ОС.

Показания для транспупиллярной ФДТ ангиоматозов сетчатки. 1) по стадии: ангиомы сетчатки I-III стадий: проминирующий ангиоматозный узел высотой до 3,5 мм; с наличием расширенных питающих сосудов, интенсивной экстравазальной флюоресценцией ангиомы на ФАГ; локальной экссудативной отслойкой сетчатки, не более 2-х диаметров ДЗН.

2) по локализации: ангиомы сетчатки, расположенные на периферии глазного дна – экваториально и постэкваториально; 3) по характеру и степени васкуляризации (гиперваскулярные ангиомы, по данным ЦДК);

Относительные противопоказания: 1) по размерам: ангиомы сетчатки с высотой свыше 3,5 мм; 2) обширная вторичная экссудативная отслойка сетчатки (более 1 квадранта глазного дна, с захватом макулярной области); 3) выраженная фиброглиальная интра- и субретинальная пролиферация; 4) недостаточная прозрачность оптических сред глаза; 5) продолженный рост ангиомы сетчатки после ее деструкции методами ЛК, крио-, либо брахитерапии с формированием обширной зоны хориоретинальной атрофии.

Проведенные исследования показали, что разработанная методика траспупиллярной ФДТ с препаратом «Фотодитазин» позволяет добиться стабилизации процесса с высокими клинико-функциональными результатами и может рассматриваться как метод выбора в лечении ангиом сетчатки I-III стадии.

ФДТ внутриглазных новообразований В качестве обоснования применения транспупиллярной ФДТ как самостоятельного метода лечения внутриглазных опухолей было проведено клинико-морфологическое исследование у пациента с МХ большого размера T₃N₀M_x (высота – 8,1 мм, диаметр основания – 17 на 20 мм), подлежащей энуклеации.

Методика ФДТ. Основными особенностями разработанной методики ФДТ являлось дробное введение ФС, а также проведение транспупиллярного лазерного облучения под флюоресцентным контролем в режиме реального времени. Данный подход обеспечивает достижение более равномерного накопления препарата как в клетках паренхимы опухоли, так и в ее сосудистой системе, а также позволяет определить оптимальное время накопления ФС в опухоли, что повышает эффективность фотодинамической деструкции МХ.

«Фотодитазин» вводился внутривенно капельно: за 2 ч (70% дозы ФС в течение 20 мин) и за 15 мин (30% дозы) до сеанса ФДТ (в течение 10 мин). Лазерное облучение в диагностическом режиме осуществляли расфокусированным пучком с плотностью мощности излучения 20-40 мВт/см^2. По достижению максимального коэффициента контрастности (в среднем 4,2±0,8) в опухоли по отношению к окружающей сетчатке, регистрируемого через 1,5-2 ч от начала введения 1-й дозы препарата, проводили ФДТ.

Опухоль облучали последовательно, по методике круговых полей (диаметром 6 мм), от периферии к центру новообразования, с перекрытием соседних полей на 10-15% площади и захватом здоровых тканей не менее 1,5 мм от ангиографической границы опухоли. Время окончания облучения определяли по достижению полного угасания флюоресценции («выцветания») препарата соответственно облучаемому участку МХ. В результате доза лазерного излучения в расчете на одно поле составила от 50 Дж/см² (на периферии опухоли) до 100 Дж/см² (на верхушке опухоли). На следующие сутки после ФДТ выполняли энуклеацию по стандартной методике.

Патогистологическое заключение: Меланома хориоидеи (состояние после ФДТ), неравномерно пигментированная, смешанная (преимущественно эпителиоидноклеточная), с умеренным полиморфизмом ядер и клеток, с обширными очагами некроза, часть сохранившихся клеток с явлениями лучевого патоморфоза.

В результате транспупиллярной ФДТ с препаратом «Фотодитазин», был достигнут субтотальный некроз (>80% объема и глубиной более 5 мм) хориоидальной меланомы большого размера, превышающий глубину 5 мм. Проведенные исследования явились морфологическим обоснованием для использования ФДТ в клинике как самостоятельного метода органосохранного лечения МХ средних и больших размеров.

Последующие клинические исследования проводились у 36 пациентов (36 глаз) с меланомами хориоидеи малых, средних и больших размеров, а также хориоидальными метастазами, составивших 1,2,3 и 4 группы.

Методика ФДТ при малых и средних размерах меланом соответствовала вышеописанной. При больших МХ использовали методику многоэтапной ФДТ, заключающейся в последовательном проведении сеансов ФДТ с интервалом в 1 мес., основываясь на данных серошкального В-сканирования и ЦДК (“обеднение” сосудистого рисунка опухоли).

Результаты:Проведение транспупиллярной ФДТ позволило добиться полной регрессии опухоли во всех 18 случаях в 1-й группе при малых размерах МХ В среднем по группе отмечено уменьшение высоты опухоли с 2,4±0,2 до 0,9±0,06 мм к 3-м мес. наблюдения.

Во 2-й группе (средних МХ) регрессия опухоли наблюдалась в 11 случаях, из них в 8 – полная, и в 3-х - частичная, потребовавшая повторного сеанса ФДТ через 1 мес. В 1 случае после ФДТ была отмечена стабилизация без изменения размеров МХ.

В группе МХ большого размера (3-я группа) после многоэтапной ФДТ (3-4 сеанса ФДТ) в 2-х случаях отмечен полный регресс опухоли, в 1-м случае - частичный регресс и в 1 случае была стабилизация без изменения размеров опухоли. В среднем по группе высота МХ уменьшилась с 5,9±1,2 мм до 2,1±0,12 мм (рис. 1).

С учетом полученных эхографических данных (высоты и линейных размеров основания МХ) производился расчет объема опухоли (V_мх,мм³) (по формуле эллипсоида) до и в различные сроки после ФДТ. Уменьшение объема опухоли во всех 3-х группах во все сроки наблюдения были статистически достоверны (критерий Фридмана, р<0,001).В группе малых МХ средние значения расчетного V_мх уменьшились с 143,422,6 мм³ до 104,517,8 (через 1 мес.) и до 39,215,5 мм³ (к 3 мес. после ФДТ). В группе средних МХ исходный V_мх составил 364,747,7, через 3 мес. – 116,930,2 и через 6 месяцев – 66,732,8 мм³. И в группе МХ больших размеров V_мх уменьшился с исходных значений 828,842,7 мм³ до 447,935,8 (1 мес.), 241,535,4 (3 мес.) и 167,563,1 (6 мес.) и 143,969,5 мм³(к 1 году после многоэтапной ФДТ).



Рис. 1. Динамика уменьшения высоты меланом хориоидеи после ФДТ

в различные сроки наблюдения в зависимости от размеров опухоли

В группе метастатических поражений хориоидеи (4-я группа) в обоих случаях был достигнут полный регресс опухолевого узла с формированием плоского фиброзного хориоретинального очага к 3 месяцам после ФДТ.