Работа выполнена в фгу «нцаг и п им. В. И. Кулакова Росмедтехнологий» директор академик рамн, профессор Сухих Г. Т

Вид материала

Автореферат

Содержание Официальные оппоненты Ведущая организация Список сокращений Общая характеристика работы Цель исследования Задачи исследования Новизна исследования Практическая значимость Положения, выносимые на защиту Апробация работы Внедрение результатов работы в практику Структура и объем диссертации. Содержание работы 1а проспективная подгруппа (n=71) 1б Результаты исследования и обсуждение Особенности функционирования системы иммунитета и интерферонобразования во время беременности у женщин с лимфопролиферативными з Особенности минеральной плотности костной ткани у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями Беременность у женщин с миелопролиферативными заболеваниями Гемостазиологические параметры и особенности их коррекции во время беременности у женщин с миелопролиферативными заболеваниями Оценка состояния новорожденных ... Полное содержание

Подобный материал:

• На правах рукописи, 569.42kb.
• Влагалища и шейки матки у детей, 313.83kb.
• Протекторная и регенерационная терапия при остром и хроническом повреждении почки 14., 558.09kb.
• Проект «Мать и Дитя Федеральное государственное учреждение «Научный центр акушерства,, 1694.96kb.
• Передняя резекция прямой кишки у пациентов пожилого и старческого возраста 14. 00., 442.25kb.
• На правах рукописи, 1315.73kb.
• Клинические и экспериментальные аспекты изучения молекулярно-биологических маркеров, 476.4kb.
• Лотоков артур мустафович современные аспекты неотложной хирургии в абдоминальной онкологии, 638.51kb.
• Автореферат на соискание ученой степени, 643.39kb.
• Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14., 338.24kb.

На правах рукописи


ШМАКОВ РОМАН ГЕОРГИЕВИЧ


РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИН С ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ


14.00.01- акушерство и гинекология


А в т о р е ф е р а т

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук


Москва - 2008

Работа выполнена в ФГУ «НЦАГ и П им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий» (директор – академик РАМН, профессор Сухих Г.Т.)


Научные консультанты:

Кулаков Владимир Иванович	доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН
Демина Елена Андреевна	доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

Мурашко Людмила Евгеньевна	доктор медицинских наук, профессор
Кирющенков Александр Прокофьевич	доктор медицинских наук, профессор
Поддубная Ирина Владимировна	доктор медицинских наук, профессор, член корреспондент РАМН

Ведущая организация:

Российский Университет Дружбы народов

Защита состоится ____________ в _______ часов на заседании диссертационного совета Д. 208.125.01 при ФГУ «НЦАГ и П им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий» (Москва, улица академика Опарина, 4)


Автореферат разослан «___» ________ 2008г.


Ученый секретарь диссертационного совета,

Доктор медицинских наук Калинина Е.А.


Список сокращений

АФС	Антифосфолипидный синдром
БГМ	Болезнь гиалиновых мембран
ВА	Волчаночный антикоагулянт
ВЗРП	Внутриутробная задержка развития плода
ИРЛ	Интерфероновая реакция лейкоцитов
ИФН-	Интерферон-альфа
КОК	Комбинированные оральные контрацептивы
ЛПЗ	Лимфопролиферативные заболевания
ЛТ	Лучевая терапия
ЛХ	Лимфома Ходжкина
ОРВИ	Острые респираторно-вирусные заболевания
МПКТ	Минеральная плотность костной ткани
МТГФР	Метилентетрогидрофолатредуктаза
НХЛ	Неходжкинская лимфома
ПХТ	Полихимиотерапия
РДС	Респираторный дистресс-синдром
ХМПЗ	Хронические миелопролиферативные заболевания
ЭКО и ПЭ	Экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбриона

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Гемобластозы являются довольно распространенными онкологическими заболеваниями среди женщин репродуктивного возраста, из них лимфома Ходжкина – самое часто встречающееся онкологическое заболевание среди женщин в возрасте от 15 до 24 лет [Glaser S.L., 1994]. В последние годы появились эпидемиологические данные, свидетельствующие как об истинном увеличении распространенности гемобластозов, так и увеличении когорты молодых женщин, у которых современная специфическая терапия приводит к излечению от заболевания. Увеличение числа молодых женщин, излечившихся от гемобластоза, делает актуальной проблему реализации у них репродуктивной функции и повышения качества их жизни.

Проблема сохранения беременности у онкологических больных до сих пор остается дискуссионной. В отечественной литературе существует догма, что если во время беременности диагностируется онкогематологическое заболевание (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы, лейкоз и др.), то необходимо экстренное прерывание беременности [Неупокоева И.А., 1995; Шехтман М.М. 1999]. Появление же в последние годы новых программ лечения, включающих препараты, не проникающие через плаценту, потребовали пересмотра этого мнения. Как показал опыт зарубежных клиник, использование противоопухолевого лечения возможно во II и III триместрах, когда уже произошла закладка всех органов плода.

Одним из побудительных мотивов для начала данной научной работы явилось изучение функциональных систем у беременных при гемобластозах с различной активностью и агрессивностью, а также длительностью ремиссии заболевания. Было проведено сопоставление состояния иммунитета, интерферонового статуса с частотой вирусных и бактериальных заболеваний во время беременности при лимфопролиферативных заболеваниях (лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома).

Для другой группы гемобластозов - хронических миелопролиферативных заболеваний характерным является склонность к тромбогеморрагическим осложнениям и нарушениям микроциркуляции, что существенно снижает выживаемость и качество жизни этих больных. До появления новых препаратов и разработки современных подходов к лечению этих заболеваний неблагоприятные исходы беременности наблюдались в 50-60% случаев. Поэтому, в основном, в данной группе изучались особенности нарушения гемостаза, наличие дополнительных факторов тромбофилии и методы их коррекции.

Высокая токсичность цитостатических препаратов и лучевой терапии приводит не только к излечению, но и к повреждению здоровых органов и тканей. Наиболее чувствительны и подвержены цитотоксическому действию делящиеся клетки, находящиеся в митотическом цикле [Ганцев Ш.Х., 2003], и необратимо в яичниках, где число ооцитов ограничено и определено еще внутриутробно, к тому же эти клетки не могут регенерировать, и таким образом химио- и лучевая терапия может индуцировать овариальную атрофию и аменорею [Apperly JF, et al., 1995; Blumenfeld Z, et al, 1999; Oktay K, et al., 2000]. В связи с этим, в течение многих лет вопрос о способах возможной защиты функции яичников во время проведения противоопухолевого лечения привлекает внимание исследователей. Предварительные результаты применения комбинированных оральных контрацептивов, а также агонистов ГнРГ во время противоопухолевого лечения показали хороший эффект по защите яичников [Blumenfeld Z, et al., 2002]. Однако до сих пор нет исследований, сравнивающих эффективность этих двух методов, не разработаны показания для необходимости криоконсервации ткани яичника и эмбрионов, поэтому актуальным является разработка комплекса реабилитационных мероприятий, предполагающих в перспективе восстановление и реализацию репродуктивной функции.


Цель исследования

Клинико-патогенетическое обоснование тактики ведения беременности и родов, оценка состояния новорожденных, а также оптимизация методов сохранения и восстановления репродуктивной функции у женщин с онкогематологическими заболеваниями.


Задачи исследования

1. Проанализировать особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с гемобластозами в зависимости от их вида, стадии заболевания, длительности ремиссии. Определить оптимальные сроки наступления беременности после лечения, возможные показания к прерыванию беременности, а также медикаментозную терапию гемобластоза во время беременности.
   
2. Изучить особенности функционирования иммунной и интерфероновой систем у беременных с лимфопролиферативными заболеваниями, частоту вирусных и бактериальных инфекций и оптимизировать методы профилактики и лечения.
   
3. Определить особенности функционирования системы гемостаза, частоту тромбогеморрагических осложнений у беременных с миелопролиферативными заболеваниями и разработать методы их коррекции.
   
4. Изучить влияние полихимиотерапии на минеральную плотность кости у женщин с гемобластозами и определить основные факторы, влияющие на нее.
   
5. Оценить состояние здоровья новорожденных и детей, рожденных матерями с гемобластозами в НЦ АГиП за период 1986-2007гг.
   
6. Определить влияние беременности и родов на течение гемобластоза.
   
7. Сравнить эффективность различных методов защиты яичников (а-ГнРГ или КОК) от повреждающего воздействия химиопрепаратов во время лечения лимфомы Ходжкина.
   
8. Разработать показания для криоконсервации ткани яичника или эмбрионов у женщин с гемобластозами перед лучевой и химиотерапией.
   
9. На основании полученных данных разработать систему по ведению беременности, родов и послеродового периода, а также сохранению и восстановлению репродуктивной функции у женщин с онкогематологическими заболеваниями.
   

Новизна исследования

Новизна исследования состоит в том, что на большом материале рассмотрены:

- особенности течения беременности, родов и послеродового периода в зависимости от вида гемобластоза, стадии и активности заболевания, а также применение различных схем противоопухолевого лечения во время беременности;

- вопросы влияния самого заболевания и проводимого противоопухолевого лечения на функционирование свертывающей, иммунной, эндокринной и костной систем;

- вопросы влияния как самого заболевания на течение беременности, так и беременности на течение онкологического заболевания, общую выживаемость и частоту рецидивов.

Впервые установлено, что выраженность иммунодефицита у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями после противоопухолевого лечения зависит от активности процесса и длительности ремиссии заболевания. При короткой ремиссии заболевания во время беременности наблюдается снижение показателей иммунитета и нарушение интерферонообразования, что приводит к активации вирусных заболеваний у беременных. Изучены механизмы функционирования системы гемостаза во время беременности при миелопролиферативных заболеваниях, проанализирована частота встречаемости дополнительных факторов тромбофилии и на основании этих данных составлен алгоритм лечения и ведения беременности.

Рассмотрены основные аспекты защиты яичников от повреждающего воздействия цитотоксических препаратов и последующего восстановления репродуктивной функции. Изучено защитное действия агонистов ГнРГ и КОК в сохранении функции яичников при воздействии различных схем полихимиотерапии.


Практическая значимость

Разработаны акушерская тактика ведения беременности, родов и послеродового периода и показания к прерыванию беременности при различных видах гемобластозов. В связи с сохраняющимся иммунодефицитом в течение 3-5 лет в зависимости от схем полихимиотерапии, наиболее частой реактивацией вирусной инфекции и ее рецидивированием, а также, учитывая то, что две трети рецидивов лимфом возникают именно в первые 3 года после окончания лечения, оптимальным сроком наступления беременности у женщин с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами при ремиссии заболевания является период в 3-5 лет после окончания противоопухолевого лечения.

Разработанные алгоритм ведения беременности при миелопролиферативных заболеваниях, схемы лечения (циторедуктивная, антиагрегантная и антикоагулянтная терапия) позволили снизить частоту тромбогеморрагических осложнений и репродуктивных потерь.

Проведена оценка состояния новорожденного с учетом отягощающих факторов: стадия и форма гемобластоза, характер химиотерапии, длительность ремиссии, применение противоопухолевого лечения во время беременнности, состояние функциональных систем во время беременности.

Показано, что в качестве выбора препарата для защиты яичников у женщин с лимфомой Ходжкина в возрасте старше 25 лет при проведении интенсивной полихимиотерапии (по схеме ВЕАСОРР) предпочтение необходимо отдавать агонистам ГнРГ. Дополнительные методы репродуктивных технологий (криоконсервация ткани яичника, эмбриона и т.д.) возможно, а иногда необходимо использовать у женщин с лимфомой Ходжкина старше 30 лет и желающим иметь ребенка.


Положения, выносимые на защиту:

1. Во время беременности при лимфопролиферативных заболеваниях (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы) в активной фазе болезни или с короткой длительностью ремиссии снижена антивирусная и иммуномодулирующая активность систем иммунитета и интерфернонообразования, что проявляется высокой частотой развития вирусных инфекций.
   
2. Хронические миелопролиферативные заболевания являются причиной специфических изменений гемостаза: гипертромбоцитоза, высокой частоты дополнительных факторов тромбофилии (АФС, гипергомоцистеинемии, наличие мутаций МТГФР, аномалии Лейдена V фактора и протромбина), снижения агрегационной функции тромбоцитов, что вызывает различные осложнения (от кровотечения до тромбозов) и обуславливает репродуктивные потери. Адекватная коррекция данных изменений во время беременности (циторедуктивная, антиагрегантная и антикоагулянтная терапия) позволяет избежать данных осложнений.
   
3. Беременность не влияет на общую выживаемость больных и частоту рецидивов у женщин с лимфомой Ходжкина. Состояние детей у матерей с гемобластозами не отличается от здоровья детей в общей популяции.
   
4. В качестве выбора препарата защиты яичников у женщин с лимфомой Ходжкина в возрасте старше 25 лет при проведении полихимиотерапии по схеме ВЕАСОРР предпочтительнее агонисты ГнРГ. Женщинам старше 30 лет, желающим иметь ребенка, возможно использование дополнительных методов репродуктивных технологий (криоконсервация ткани яичника, эмбриона и т.д.).
   

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005); семинаре «Актуальные вопросы экстрагенитальной патологии в акушерстве и гинекологии» (Москва, 2005); семинаре «Современные технологии родоразрешения» (Москва, 2005); XVI Международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2006); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); I Международном семинаре «Инфекция в акушерстве и перинатологии» (Москва, 2007), IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007).


Внедрение результатов работы в практику

Практические рекомендации, основанные на результатах исследования, используются в работе акушерских отделений ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий». По результатам исследования опубликовано 34 научных печатных работы.


Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 273 страницах машинописного теста и состоит из введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает в себя 362 источников литературы, в том числе 70 отечественных и 292 зарубежных. Работа иллюстрирована 59 таблицами и 16 рисунками.


СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

С учетом задач исследования проведена оценка влияния специфического лечения гемобластозов на репродуктивную функцию, особенности течения беременности, родов и послеродового периода у 207 женщин с гемобластозами (лимфома Ходжкина, хронические лейкозы, неходжкинские лимфомы) и проанализировано состояние здоровья их новорожденных. Дизайн исследования состоял из двух направлений, которые определили выделение двух основных групп женщин. В 1 группу вошла 131 женщина, перенесшая разные формы гемобластоза. Течение беременности и ее исходы проанализированы у 71 беременной проспективно с 2002 по 2008 годы (1а подгруппа), у 60 – ретроспективно (1б подгруппа) за период 1986-2001 годы. Вторую группу (2 группа) составили 76 пациенток, которым проводилось лечение по программе ВЕАСОРР-стандартный от 4 до 8 циклов. В этой программе суммарная курсовая доза циклофосфана равна или превышает 8гр, и является наиболее токсичной схемой для функции яичников. Из 76 женщин 52 больных (2а подгруппа) с целью защиты яичников получали комбинированные оральные контрацептивы (марвелон непрерывно или циклично, регулон непрерывно на протяжении всего лечения) и 24 пациенток (2б подгруппа) – а-ГнРГ - золадекс (6-8 подкожных введений 1 раз в 28 дней). Период наблюдения за женщинами 2а подгруппы составил с 2000 по 2007 годы, а 2б – с 2004 по 2007 годы. Все пациентки получали противоопухолевое лечение в ГУ РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН.

Специфика онкогематологических заболеваний позволила разделить про- и ретроспективную группы две подгруппы: лимфопролиферативные и миелопролиферативные заболевания. При лимфопролиферативных заболеваниях опухолевой трансформации подвергаются лимфоциты, в функцию которых в норме входит формирование иммунного ответа на внедрившиеся в организм бактерии и вирусы. В связи с этим особое внимание при исследовании уделялось изучению именно функционированию иммунной системы у этих женщин во время беременности. При миелопролиферативных заболеваниях нарушения возникают в миелоидном звене кроветворения, в том числе в тромбоцитарном, поэтому как вне, так и во время беременности наблюдаются именно тромбогеморрагические осложнения. В связи с этим при исследовании пациенток данной группы особое внимание уделялось исследованию сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звена гемостаза, а также дополнительных факторов тромбофилии (АФС, гипергомоцистеинемии, наличие мутаций МТГФР, аномалии Лейдена V фактора и протромбина).

1а (проспективную) подгруппу составили 59 (83,1%) беременных с лимфопролиферативными заболеваниями (рис. 1). Из них 50 (84,7%) женщин перенесли лимфому Ходжкина и 9 (15,3%) – неходжкинскую лимфому. В проспективную группу вошли 12 (16,9%) женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями. В 1б подгруппе распределение по нозологическим формам было идентичным (рис. 1). Преобладание беременных с лимфомой Ходжкина связано с частотой ее встречаемости в репродуктивном возрасте, меньшей агрессивностью заболевания и большей выживаемостью больных.

.
207 женщин с гемобластозами




1 группа - 131 женщина с гемобластозами (беременность)

2 группа - 76 женщин с Лимфомой Ходжкина (репродуктивная функция)





1а проспективная подгруппа (n=71)

1б ретроспективная подгруппа (n=60)

2а защита яичников КОК (n=52)

2б защита яичников аГнРГ (n=24)



МПЗ (n=12)

ЛПЗ (n=53)

МПЗ (n=7)

ЛПЗ (n=59)





Эссенциальная тромбоцитемия – 4;

Сублейкемический миелоз – 2;

Эритремия – 2;

Хронический миелолейкоз - 4

Лимфома Ходжкина – 46;

Неходжкинская лимфома – 7.

Эссенциальная тромбоцитемия – 3;

Сублейкемический миелоз – 1;

Эритремия – 1;

Хронический миелолейкоз - 2


Лимфома Ходжкина – 50;

Неходжкинская лимфома – 9.



Рис. 1. Распределение по группам женщин, вошедших в исследование.


До наступления настоящей беременности лимфому Ходжкина перенесли 42 (84%) и 39 (84,8%) женщин 1а и 1б подгрупп, и у них диагностировалась полная ремиссия заболевания. В про- так и ретроспективном исследовании рецидивы отмечены у 4 и 3 женщин в 1а и 1б подгруппах. В 1а подгруппе у 3-х женщин были поздние рецидивы, причем у двух женщин рецидив наблюдался во время данной беременности, и у одной женщины был один ранний рецидив заболевания. Общая частота рецидивов лимфомы Ходжкина в 1 группе составила 9%, а во время беременности – 3,8%. У 8 (16%) и 7 (15,2%) женщин в 1а и 1б подгруппах лимфома Ходжкина диагностирована во время данной беременности. То есть, всего у 18 (18,7%) беременных (10 и 8 женщин 1а и 1б подгрупп) лимфома Ходжкина была в активной фазе.

У всех больных диагноз лимфомы Ходжкина верифицирован гистологически по биоптату лимфоузла в паталогоанатомическом отделении РОНЦ. Распределение по стадиям и гистологическому варианту лимфомы Ходжкина не отличалось в 1а и 1б подгруппах (рис. 2).




Рис. 2. Распределение больных лимфомой Ходжкина по стадиям и гистологическому варианту.


Противоопухолевое лечение больным с лимфомой Ходжкина проводилось у 42 и 39 женщин в 1а и 1б подгруппах. В основном проводилось комбинированное химио-лучевое лечение у 85,7% и 76,9% женщин 1а и 1б подгрупп, остальным проводилась полихимиотерапия или лучевая терапия. У 8 и 7 беременных женщин в 1а и 1б подгрупп лимфома Ходжкина диагностирована впервые во время данной беременности, и лечение проводилось или во время беременности или после родоразрешения, как и у 3-х женщин с рецидивом заболевания.

До диагностики онкологического заболевания из всей 1-й группы только у 15 (11,5%) женщин были дети, поэтому сохранение беременности было очень необходимо для большинства женщин. Отметим, что у 9 женщин 1 группы было выполнено прерывание беременности в связи с перенесенной лимфомой Ходжкина. У 7 (16,6%) и 5 (12,8%) женщины с лимфомой Ходжкина ретро- и проспективной групп после лечения основного заболевания наблюдалось бесплодие длительностью от 4 до 8 лет.

Встречаемость неходжкинских лимфом в популяции более низкая, чем лимфомы Ходжкина. Вследствие агрессивности течения, а также низкой частоты встречаемости в репродуктивном возрасте, гораздо реже отмечены сочетания различных форм неходжкинской лимфомы с беременностью. Возраст женщин при данном заболевании как в про- так и ретроспективной группе колебался в основном от 23 до 35 лет и в среднем составил 27,6±2,7 года. До заболевания неходжкинской лимфомой в 1 группе первобеременных было 7 женщин, повторнобеременных – 9 женщин, из них 6 – повторнородящие, у 5 женщин были аборты в анамнезе и у одной самопроизвольный выкидыш во время проведения противоопухолевого лечения. После проведенного противоопухолевого лечения неходжкинских лимфом частота абортов внутри 1 группы была одинаковой, производились они только по медицинским показаниям, роды были у 2-х и одной женщины в 1а и 1б подгруппах.

До данной беременности неходжкинскую лимфому перенесли 12 женщин, а о время данной беременности у 4-х женщин 1 группы была диагностирована неходжкинская лимфома. Длительность ремиссии у женщин, перенесших неходжкинскую лимфому, составила от 1 до 15 лет и в среднем равнялась 4,2±2,1 года.

Специфическое противоопухолевое лечение получали все женщины, перенесшие неходжкинскую лимфому до беременности, включающую полихимиотерапию от 4 до 10 курсов, а также 7 женщинам – лучевая терапия, а трем женщинам - оперативное удаление опухоли. Рецидивов опухоли до настоящей беременности не отмечено ни у одной женщины.

Полихимиотерапия и лучевая терапия, как известно, могут вызывать повреждение яичников и с последующим нарушением менструальной функции. Состояние менструальной и репродуктивной функции у женщин 1-й и 2-й групп до заболевания гемобластозом не отличалось от популяционных значений, что позволило оценить влияние противоопухолевого лечения на их функциональное состояние.

О нарушениях менструальной функции после химиотерапии можно говорить только у женщин после менархе, т.к. при проведении ПХТ до менархе ни у одной женщины не отмечено нарушений менструальной функции (рис. 3.).




Рис. 3. Зависимость нарушения функции яичников после ПХТ от возраста


При анализе менструальной функции в исследуемой группе женщин выявлено, что чем старше возраст женщины при проведении ПХТ, тем выше частота нарушений менструального цикла. Нарушения менструального цикла у женщин с лимфомой Ходжкина после ПХТ в нашем исследовании составили 31,2% и 33,3% случаев в возрастной категории 18-25 лет, и значительно выше у 54,5% и 71,4% женщин старше 25 лет соответственно в 1а и 1б подгруппах. Частота и тяжесть нарушения менструального цикла зависели от следующих факторов: возраста женщин, стадии заболевания и, соответственно, применяемых схем ПХТ. Высокая частота этих нарушений делает актуальной проблему защиты яичников у женщин, получавших ПХТ в возрасте старше 18 лет. В 1а подгруппе противоопухолевое лечение получали до беременности 42 женщин с лимфомой Ходжкина и 6 - с неходжкинской лимфомой, в 1б подгруппе - 39 и 6 пациентов соответственно.

Второй подгруппой анализируемых заболеваний были хронические миелопролиферативные заболевания. Следует отметить наибольшую частоту встречаемости хронического миелолейкоза и эссенциальной тромбоцитемии при проспективном исследовании (рис.1.). Возраст женщин при диагностике ХМПЗ как в про- так и ретроспективной подгруппе колебался в широком диапазоне от 18 до 43 лет и в среднем составил 24,4±4,9 и 27,4±5,9 года в 1а и 1б подгруппах соответственно.

При установлении диагноза ХМПЗ у 4 из 8 женщин проспективной подгруппы пальпировалась селезенка на 1-2 см ниже реберной дуги; по данным УЗИ ее размеры превышали норму (50см²) в 1,2-1,5 раза у 6 пациенток. Выраженная спленомегалия (+15 см ниже реберной дуги, по данным УЗИ – 160 см²) и увеличение печени (+4см) были только у одной больной с сублейкимическим миелозом в период развития тромбоза печеночных вен (синдром Бадда-Киари).

В основном миелопролиферативные заболевания диагностировались до беременности. Во время беременности диагностирована эссенциальная тромбоцитемия у двух женщин 1а подгруппы, по одной женщине в 1а и 1б подгруппах - хронический миелолейкоз. Продолжительность от момента диагностики до наступления беременности в 9 из 12 случаев составила 24-72 месяца в 1а подгруппе, в 1б подгруппе 24-48 месяцев. Соответственно лечение женщин с ХМПЗ до беременности проводилось 9 и 6 женщинам проспективной и ретроспективной подгрупп. Всем женщинам проспективной подгруппы с хроническим миелолейкозом до беременности назначался иматиниб (гливек) – ингибитор протеинтирозинкиназы, который отменялся при наступлении беременности, так как имеются данные о возможном его тератогенном воздействии. Одна женщина с хроническим миелолейкозом ретроспективной подгруппы получала гидреа. При диагностике ХМПЗ до беременности 3 женщинам проспективной подгруппы назначались современные препараты рекомбинантного ИФН-a (роферон, интрон А, реаферон) по 9-21млн МЕ в неделю подкожно в течение 14-30 мес, ацетилсалициловую кислоту (тромбоАСС) по 100 мг, а также тиклопидин (тиклид) или клопидогрель (плавикс), или дипиридамол (курантил). Двум больным 1а подгруппы проводили лечение гидроксимочевиной (гидреа) более чем за год до беременности. В ретроспективной подгруппе при диагностике ХМПЗ назначались препараты гидроксимочевины и антиагреганты по показаниям.

В связи с тем, что ХМПЗ характеризуются миелопролиферацией, проявляющейся гипертромбоцитозом, течение беременности очень часто осложняется в связи с тромбозами сосудов плаценты. Это проявилось частым прерыванием предыдущих беременностей у 5(55,6%) и 3 (50%) женщин в 1а и 1б подгруппах соответственно, что связано с отсутствием адекватной циторедуктивной и антиагрегантной терапии. Так, у одной женщины 1б подгруппы наблюдалось 7 самопроизвольных выкидышей. У одной пациентки 1а подгруппы первая беременность была прервана искусственным абортом, завершившимся профузным маточным кровотечением, что послужило причиной гематологического обследования и установления диагноза эссенциальной тромбоцитемии.

Вторым этапом данной работы явилось изучение возможности защиты функции яичников от повреждающего воздействия полихимиотерапии у женщин с лимфомой Ходжкина (рис.1). Средний возраст женщин во 2а и 2б подгруппах составил 24,4±5,6 и 24,7±5,7 лет соответственно. При анализе особенностей менструальной функции у женщин 2 группы с лимфомой Ходжкина до противоопухолевого лечения выявлено, что средней возраст менархе в группе женщин, получавших КОК или аГнРГ, не отличался и составлял 12,7±0,5 и 13,1±0,6 лет соответственно. Анализ не позволил выделить каких-либо других особенностей менструальной функции у женщин исследуемых групп. Так, регулярный менструальный цикл от 27 до 37 дней (в среднем 26,9±1,3 дня) был у 45 (86,5%) и 17(85%) женщин соответственно, получавших КОК и аГнРГ. Меноррагия до лечения наблюдалась у 3-х женщины, получавших КОК и у 1- аГнРГ. Нарушения менструальной функции до противоопухолевого лечения были у 4 и 1 женщин соответственно, получавших КОК и аГнРГ.

Во 2 группе у 58(76,3%) женщин до заболевания лимфомой Ходжкина беременностей не было. У 2-х женщин заболевание возникло во время беременности, которая закончилась преждевременным родоразрешением на 34 неделе в одном случае, и прерыванием беременности по медицинским показаниям во втором случае. У одной женщин после противоопухолевого лечения были одни своевременные роды. Небольшое количество родов после лечения обусловлено малыми сроками наблюдения: максимум 7 лет во 2а и 4 года – во 2б подгруппах. Распределение по стадиям и гистологическому варианту лимфомы Ходжкина не отличалось во 2а и 2б подгруппах (рис.4).




Рис. 4. Распределение больных лимфомой Ходжкина (2 группа) по стадиям и гистологическому варианту

Таким образом, в данной группе были в основном молодые женщины репродуктивного возраста, у 76,3% из них не было детей и был высокий риск повреждения яичников высокими дозами алкилирующих препаратов при лечении лимфомы Ходжкина, что определяло необходимость защиты яичников. Различий в возрасте, стадии заболевания, гистологическом варианте опухоли и программе лечения у женщин, получавших КОК или аГнРГ с целью защиты яичников, не было.

Для изучения особенностей течения беременности в 1а (проспективной) подгруппе использовались следующие методы:

- Исследование состояния иммунной системы, которое включало оценку ее клеточного звена с помощью фенотипического изучения мононуклеарных клеток крови и гуморального звена с помощью определения концентрации основных классов иммуноглобулинов в сыворотке крови. Фенотипический анализ клеточных популяций лейкоцитов периферической крови проводили методом проточной цитометрии на цитофлуориметре “FACScan” фирмы “Becton Dickinson”.Концентрацию иммуноглобулинов трех основных классов (A, M, G) определяли с помощью метода радиальной иммунодиффузии по Манчини с использованием диагностических наборов и аппарата TDx фирмы «Abbott» (США) (лаборатория клинической иммунологии ФГУ НЦ АГиП, руководитель - академик РАМН, профессор Г.Т.Сухих).

- Исследование параметров гемостаза. На автоматическом анализаторе Behring coagulation timer определялись следующие параметры системы гемостаза: концентрация фибриногена, активированное время рекальцификации, активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновый индекс. (лаборатория клинической иммунологии ФГУ НЦ АГиП (руководитель - академик РАМН, профессор Г.Т.Сухих).

- Определение мутаций генов метилентетрогидрофолатредуктазы, аномалии Лейдена V фактора и протромбина, сопряженных с тромбофилией, проводили в лаборатории молекулярной гематологии ГНЦ РАМН (зав.- проф. Судариков А.Б.) методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции в оригинальной модификации.

- Ультразвуковое, допплерометрическое исследование во время беременности проводилось на аппарате « B&K 3535» (Дания). Мониторное наблюдение за состоянием плода осуществлялось с использованием антенатальной кардиотокографии, начиная с 34 недель беременности с интервалом в 1-2 недели (по показаниям), при помощи кардиотокографа 8030А фирмы Hewlett Packard и МТ-801 фирмы Toitu (Япония) (лаборатория функциональной диагностики ФГУ НЦ АГиП, руководитель – профессор В.Н.Демидов).

- Микроскопия вагинальных мазков, бактериологические методы, выявление вирусных инфекций методом ПЦР (лаборатория микробиологии ФГУ НЦ АГиП, руководитель – профессор Анкирская А.С.).

- Сразу после рождения оценивалось состояние детей по шкале Апгар, определялись массо-ростовые показатели. В раннем неонатальном периоде изучалось течение адаптационного периода, частота заболеваемости. При оценке показателей физического развития новорожденных пользовались популяционными нормативами, разработанными Г.М.Дементьевой, Е.В.Короткой, 1981; К.М.Сотниковой и соавт., 1985. Критериями задержки развития плода являлось снижение массо-ростовых показателей ниже 10 перцентили для соответствующего гестационного возраста.

- Для оценки состояния костной ткани измеряли ее минеральную плотность методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) в области поясничного отдела позвоночника (L1-L4) и проксимального отдела левого бедра на рентгеновском костном денситометре «Lunar» (США).

- Диагностика онкологического заболевания во время беременности осуществлялась с помощью следующих методов: трепанобиоптат костного мозга, спонтанное колониеобразования эритроидных клеток – предшественников при культивировании клеток крови и/или костного мозга в метилцеллюлозе (ГУ Гематологический научный центр РАМН, лаб культивирования костного мозга, зав. – проф. Н.И.Дризе); пункция и последующая биопсия лимфатического узла, в сложных случаях с иммунофенотипированием; рентгенография легких – обязательно в прямой и боковой проекциях (во время беременности использовался специальный свинцовый фартук для защиты плода); ультразвуковое исследование всех групп периферических, внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов, печени и селезенки, щитовидной железы при больших лимфатических узлах шеи (ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН).

Для сравнительной оценки различных методов защиты яичников у пациентов 2 группы применялись следующие методы:

- Определялся уровень ФСГ, ЛГ, Е₂, прогестерона, на 5-6 день менструального цикла до и через 6 месяцев после проведения противоопухолевого лечения (ПХТ и ЛТ). Концентрацию гормонов определяли методом иммуноферментного или радиоиммунного анализа с помощью соответствующих тест-систем.

- Ультразвуковое исследование выполнялось до проведения противоопухолевого лечения и через 6 – 12 месяцев после окончания лечения.

- Статистические методы. Полученные числовые результаты обрабатывали методом вариационной статистики. Определяли среднюю величину М, среднеквадратичное отклонение G, ошибку средней m. Определение достоверности различий проводилось с использованием критерия Стьюдента для несвязанных совокупностей. Различие между сравниваемыми величинами считали достоверными при уровне значимости р<0,05. Статистическую обработку полученных данных проводили на компьютере с использованием стандартных программ Windows2000: Microsoft Excel в разделе программы «Анализ данных», подразделение «Описательная статистика» и программы МАТLAB 6,0.