Работа выполнена в фгу «нцаг и п им. В. И. Кулакова Росмедтехнологий» директор академик рамн, профессор Сухих Г. Т
| Вид материала | Автореферат |
- На правах рукописи, 569.42kb.
- Влагалища и шейки матки у детей, 313.83kb.
- Протекторная и регенерационная терапия при остром и хроническом повреждении почки 14., 558.09kb.
- Проект «Мать и Дитя Федеральное государственное учреждение «Научный центр акушерства,, 1694.96kb.
- Передняя резекция прямой кишки у пациентов пожилого и старческого возраста 14. 00., 442.25kb.
- На правах рукописи, 1315.73kb.
- Клинические и экспериментальные аспекты изучения молекулярно-биологических маркеров, 476.4kb.
- Лотоков артур мустафович современные аспекты неотложной хирургии в абдоминальной онкологии, 638.51kb.
- Автореферат на соискание ученой степени, 643.39kb.
- Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14., 338.24kb.
Особенности минеральной плотности костной ткани у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями
В данной работе проводилось изучение минеральной плотности костной ткани после родов у женщин с лимфомой Ходжкина, получивших противоопухолевую терапию до беременности. Исследование проводилось у 22 родильниц. Интерес был связан с тем, что практически у всех пациентов с гемобластозами отмечаются нарушения кальциевого обмена, что в дальнейшем может приводить к формированию вторичного остеопороза, с последующими патологическими переломами костей [Ремизов О.В., 2000; Ивонина И.И. и соав., 2003; Boot, A.M., et al., 1999]. Потеря костной ткани обусловлена в основном приемом больших доз глюкокортикоидных препаратов, а также возможно вследствие проведения цитостатической и лучевой терапии. К тому же, во время беременности в результате увеличения веса, потери кальция на развитие плода не обеспечивается резерв, защищающий от неизбежной потери костной ткани
Остеопенический синдром различной степени тяжести был выявлен у 12 (54,5%) из 22 женщин с лимфомой Ходжкина, получавших противоопухолевое лечение,. У 10 женщин диагностировалась остеопения поясничного отдела позвоночника от начальной степени остеопении (Z=-1,2) до выраженной (Z=-2,4). У 6 женщин – остеопения шейки бедра, у 3 – трохантера, у одной - выраженная остеопения дистального отдела лучевой кости.
При анализе основных факторов, влияющих на снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у женщин с лимфомой Ходжкина выявлено, что возраст заболевания, возраст наступления беременности, длительность ремиссии заболевания не имели корреляции со снижением МПКТ (таблица 6).
Таблица 6
Характеристика пациентов в зависимости от уровня МПКТ (n=22)
| Показатель | Остеопения n=12 | Норма n=10 |
| Возраст, годы | 27,5±3,7 | 24,1±2,9 |
| Возраст проведения ПХТ | 21,5±4,1 | 18,4±5,1 |
| Длительность ремиссии | 5,05±2,5 | 5,75±3,1 |
| Стадия ЛХ 1-2ст 3-4ст | 5 (41,7%) 7 (58,3%) | 7 (70%) 2 (20%) |
| Схема ПХТ
| | |
| 8 (66,7%)*** | 0 | |
| 4 (33,3%)*** | 0 | |
| 0 | 1 (10%) | |
| 0 | 8 (80%)*** | |
| 0 | 1 (10%) | |
| Защита яичников | 7 | 2 |
| Нормальный цикл | 9 | 7 |
| Дисфункция | 3 | 2 |
*** – р1-2 < 0,001.
Основными факторами, обуславливающими снижение плотности костной ткани явились вид и количество циклов ПХТ. Так, при применении схемы АВVD, а также менее 6 циклов CVPP остеопении не наблюдалось. Однако, если использовалась схема BEACOPP или CVPP более 6 циклов, то у каждой женщины наблюдалась остеопения различной степени выраженности. Вероятно, это обусловлено большими дозами преднизолона в схемах BEACOPP и CVPP, а также возможно содержанием алкилирующего препарата (циклофосфана) в этих схемах. Особенности МПКТ у женщин с лимфомой Ходжкина после родов в зависимости от схем противоопухолевого лечения представлены в таблице 7.
Статистически достоверно было снижение плотности костной ткани BMD (г/cм2), Т- и Z- критериев у женщин, получавших ПХТ по схемам BEACOPP и CVPP ≥6 курсов в поясничном отделе позвоночника, шейке бедра, области Варда и трохантере, по сравнению с этим показателям у женщин пролеченных по другим схемам.
Всем женщинам с выявленной остеопенией назначался препарат Кальций-Д3 (Никомед) длительностью 3-6 месяцев с последующим контрольным измерением МПКТ с помощью денситометрии. Все пациентки отметили клиническое улучшение (уменьшение тяжести в ногах, болей в мышцах голени). У 6 из 12 женщин с остеопенией при проведении контрольной денситометрии отмечено или уменьшение остеопении, или ее отсутствие.
Таблица 7
Основные показатели минеральной плотности костной ткани у женщин с ЛХ после родов
| Показатели | BMD, г/см2 | Т-критерий, СО | Z-критерий | |||
| Область исследования | 1 n=12 | 2 n=10 | 1 n=12 | 2 n=10 | 1 n=12 | 2 n=10 |
| L1-L4 | 1,015 0,07 | 1,245 0,09*** | -1,38 0,36 | 0,51 0,79*** | -1,54 0,36 | 0,31 0,76*** |
| Шейка бедра | 0,94 0,06 | 1,07 0,07** | -0,63 0,42 | 0,36 0,36** | -0,59 0,47 | 0,25 0,61** |
| Область Варда | 0,813 0,07 | 0,947 0,07** | -0,87 0,42 | 0,2 0,55** | -0,93 0,49 | 0,05 0,5*** |
| Трохантер | 0,727 0,08 | 0,809 0,05* | -1,07 0,6 | -0,01 0,56** | -1,02 0,6 | -0,11 0,5** |
1 – группа женщин с ЛХ, получавших ПХТ с дозой циклофосфана более 8 г (ВЕАCОРР, CVPP 6 курсов);
2 – группа женщин с ЛХ, получавших ПХТ с дозой циклофосфана 8 г или не содержащую циклофосфан (ABVD, MOPP, CVPP 6 курсов и др.);
* – р1-2 < 0,05; ** – р1-2 < 0,01; *** – р1-2 < 0,001.
Беременность у женщин с миелопролиферативными заболеваниями
По литературным данным ранее в большинстве случаев при сочетании хронических миелопролиферативных заболеваний и беременности выполняли ее прерывание, или наблюдались потери беременности более чем в 50% случаев [Цветаева Н.В. и соав., 2004; Crowley J.P. et al., 1987; Cinkotai K. et al., 1994; Barbui T. et al., 2004]. Исходы беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями представлены в таблице 8. Из 19 женщин с ХМПЗ 1 группы искусственное прерывание беременности произведено 2-м (10,5%), по одному случаю в каждой группе. В 1а подгруппе искусственный аборт был предложен в связи с приемом препарата гливек до 9 недели беременности женщине с хроническим миелолейкозом при отсутствии цитогенетической ремиссии (Ph´ - хромосома в 100% клетках).
Таблица 8
Исходы данной беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (n=19).
| | 1а подгруппа (n=12) | 1б подгруппа (n=7) |
| Искусственное прерывание беременности | 1 | 1 |
| Самопроизвольный выкидыш | - | 2 |
| Неразвивающаяся беременность | - | - |
| Своевременные роды | 9 | 4 |
| Преждевременные роды | 2 | - |
Наиболее частыми осложнениями беременности у женщин с ХМПЗ, в основе которых лежит тромбоз сосудов плаценты, являются самопроизвольные выкидыши, ЗВУР, внутриутробная гибель плода, преждевременные роды, отслойка плаценты, преэклампсия [Harrison C., 2005]. Причиной данных осложнений является повышенное тромбообразование, которое обусловлено нарушением первичного клеточного гемостаза: эритроцитозом, тромбоцитозом и лейкоцитозом, что приводит к реологическим нарушениям, повышающим вязкость крови и замедляющим капиллярный кровоток, способствуя развитию микрососудистых стазов. С другой стороны, при ХМПЗ имеется повышенный риск кровотечений. Их патогенез обусловлен как структурными, так и функциональными дефектами тромбоцитов, препятствующими их агрегации [Волкова М. А., 2001; Schafer, A.I., 1984; Leoni, P. et al., 1994]. Повышенный риск кровотечения характерен для очень высокого тромбоцитоза (более 1000-1500*109/л) [Волкова М. А., 2001]. Поэтому, во время беременности у больных с ХМПЗ следует добиться баланса гемостаза, при нарушении которого, с одной стороны, может возникнуть кровотечение, а с другой - тромбофилические нарушения.
Следует отметить, что в проспективном исследовании в результате разработки четкой тактики ведения беременности, медикаментозной коррекции гемостазиологических параметров неблагоприятных исходов беременностей (выкидыши, отслойка плаценты, массивных кровотечений) не было. В отличие от 1б подгруппы, в которой без адекватной терапии у 2-х женщин наблюдались самопроизвольные выкидыши, а у одной женщины искусственный аборт осложнился массивным кровотечением.
У 3-х и одной женщины 1а и 1б подгрупп соответственно беременность протекала без осложнений. Структура осложнений у женщин с миело- и лимфопролиферативными заболеваниями значительно отличалась. Так, из осложнений беременности при ХМПЗ наиболее часто наблюдалась угроза прерывания беременности: у 6 (54,5%) и 3 (75%) соответственно. При адекватной терапии частота угрозы прерывания беременности в проспективной подгруппе была значительно ниже. У одной женщины с двойней наблюдалась плацентарная недостаточность и ВЗРП у одного из плода, а у второй женщины беременность осложнилась развитием гестоза тяжелой степени и плацентарной недостаточностью.
Тактика ведения беременности, родов и послеродового периода зависела от течения заболевания и исходов предшествующих беременностей, гематологического статуса женщины. В данном исследовании был разработан алгоритм обследования женщин с миелопролиферативными заболеваниями во время беременности:
- исследование показателей периферической крови и гемостаза проводили каждые 2-4 недели;
- ультразвуковое исследование (УЗИ) проводилось дважды в каждом триместре;
- допплерометрия с 24 недели, каждые 4 недели;
- кардиотокография с 34 недели (на 34, 36 и 38 неделях).
У 9 (81,8%) женщин 1а и 4 (100%) - 1б подгрупп роды произошли в срок. Родоразрешены путем операции кесарево сечение 4(26,7%): 3 и одна женщина 1а и 1б подгруппах. Показания к операции кесарево сечение явились: двойня в сочетании тазовым предлежанием I плода, гестоз тяжелой степени и внутриутробное страдание плода в проспективной подгруппе; рубец на матке после кесарева сечения в ретроспективной подгруппе. Средняя кровопотеря после операции кесарева сечения составила 698,1±54,5 мл и 789,1±78,5 мл в 1а и 1б подгруппе соответственно.
Роды через естественные родовые пути произошли у большинства женщин: 9 (81,8%) и 3 (75%) женщин 1а и 1б подгрупп соответственно. Осложнениями в родах и во время кесарева сечения у женщин с ХМПЗ в 1а подгруппе были: острая гипоксия плода в одном случае и раннее послеродовое кровотечение в другом случае. В 1б подгруппе у одной женщины образовалась гематома широкой связки матки во время операции кесарева сечения, слабость родовой деятельности – у другой женщины.
Важным вопросом является возможность грудного вскармливания у женщин с миелопролиферативными заболеваниями. В некоторых исследованиях было показано, что препараты ИФНα и гливек экскретируется с молоком, поэтому при необходимости циторедуктивной терапии грудное вскармливание противопоказано и возможно только в тех случаях, когда женщина не получает этих препаратов.
Гемостазиологические параметры и особенности их коррекции во время беременности у женщин с миелопролиферативными заболеваниями
Исследование основных параметров гемостаза (количество тромбоцитов, их функциональная активность, состояние плазменного звена гемостаза, а также исследование содержания маркеров внутрисосудистого свертывания) в проспективном исследовании во время беременности проводилось каждые 2-4 недели. В таблице 9 представлены данные об основных нарушениях в тромбоцитарном, коагуляционном звеньях гемостаза в проспективной группе. Сочетание гипертромбоцитоза и беременности само по себе является фактором тромбогенного риска. Этот риск может возрасти еще больше, если ХМПЗ сопряжено с другими более распространенными причинами невынашивания беременности с такими факторами тромбофилии, как наличие волчаночного антикоагулянта или антикардиолипиновых антител (антифосфолипидный синдром), гипергомоцистеинемия, обусловленная дефектом фермента трансформирующего гомоцистеин в метионин – метилентетрагидрофолатредуктазы, аномалия V фактора (Лейдена) или протромбина, дефицит протеинов С и S.
Поэтому при проспективном исследовании в дополнение к исследованию рутинной коагулограммы в каждом случае при ХМПЗ исключали наличие первичных (генетически обусловленных) и вторичных (приобретенных) тромбофилий (табл. 10).
Таблица 9
Параметры гемостаза во время беременности у женщин 1а подгруппы с хроническими миелопролиферативыми заболеваниями (n=12)
| | I триместр (n=12) | II триместр (n=11) | III триместр (n=11) |
| Количество тромбоцитов | |||
| Норма | 8 | 6 | 9 |
| Гипертромбоцитоз | 4 | 5 | 2 |
| Тромбоцитопения | - | - | - |
| Агрегационная активность тромбоцитов | |||
| Повышенная | 2 | 1 | - |
| Норма | 4 | 6 | 6 |
| Сниженная | 6 | 4 | 5 |
| Плазменное звено гемостаза | |||
| Изокоагуляция | 6 | 4 | 2 |
| Гипокоагуляция | 2 | - | 1 |
| Гиперкоагуляция | 4 | 7 | 8 |
| Маркеры внутрисосудистого свертывания | |||
| РКМФ | 3 | 6 | 10 |
| Повышение ПДФ/Ф | 2 | 2 | 2 |
Таблица 10
Дополнительные факторы тромбофилии у беременных женщин 1а подгруппы с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (n=11)
| Факторы тромбофилии | 1а группа (n=12) |
| Волчаночный антикоагулянт | 5 |
| Антикардиолипиновые АТ | 3 |
| Мутация С677Т гена МТГФР | 5 |
| Мутация гена V фактора (Лейдена) | 1 |
| Мутация протромбина | - |
| Гипергомоцистеинемия | 4 |
| Повышение фактора Виллебранда % | 3 |
| Мутация гена ингибитора активатора плазминогена (4G/5G) | 1 |
Практически у каждой пациентки наряду с миелопролиферативным заболеванием определялся тот или иной фактор тромбофилии. Так, ВА и гетерозиготная аномалия гена МТГФР определялись у 41,7% женщин, гипергомоцистеинемия у 33,3% женщин. Вторичный АФС диагностировался у 4 беременных женщин с ХМПЗ. Для коррекции гипергомоцистеинемии во время беременности мы использовали фолиевую кислоту и витамины группы В с положительным эффектом. Без проведения коррекции гематологических и гемостазиологических нарушений, которые непременно присутствуют при ХМПЗ, частота донашивания беременности в ретроспективной группе составила 57%. Также во время родов и в послеродовом периоде возможны как геморрагические, так и тромботические осложнения. Поэтому одной из задачей данного исследования была разработка алгоритма терапии во время беременности, а также во время родов.
Терапевтическая тактика определялась в связи с основными патогенетическими особенностями данной группы заболевания:
- гипертромбоцитоз;
- гиперактивность тромбоцитарного звена гемостаза (связанного чаще всего с повышенным количеством тромбоцитов);
- дополнительные факторы тромбофилии (волчаночный антикоагулянт, гипергомоцистеинемия, мутация гена МТГФР, аномалия V фактора (Лейдена) или протромбина).
- гиперкоагуляция, обусловленная как гипертромбоцитозом, так и дополнительными факторами тромбофилии.
Основные методы лечения ХМПЗ во время беременности в данном исследования были направлены на снижение количества тромбоцитов при гипертромбоцитозе (циторедуктивная терапия), а также коррекцию показателей гемостаза при выявлении дополнительных факторов тромбофилии (антиагреганты, антикоагулянты, плазмаферез).
Следует отметить качественные отличия дисфункции тромбоцитов при различных ХМПЗ. Так, у 50% больных с ХМПЗ в данном исследовании была снижена агрегационная функция тромбоцитов во время беременности, несмотря на это прием дезагрегантов был патогенетически оправдан. Назначение дезагрегантов обосновано тем, что при ХМПЗ сосуществуют различные формы дисфункции тромбоцитов в виде нарушений, обусловленных внутрисосудистой агрегацией, тромбообразованием, воздействием минидоз агрегирующих агентов и метаболитов, образующихся в зонах гипоскии и т.д [Баркаган З.С., и соав., 2000]. Поэтому после применения дезагрегантов (дипиридамол, ацетилсалициловая кислота) функция тромбоцитов у этих больных значительно улучшается.
Всестороннее изучение гемостазиологических параметров, определение патогенетических факторов, приводящих к высокому тромбогенному риску и репродуктивным потерям, позволили выработать терапевтическую стратегию, которая определилась в 4-х основных направлениях:
1. Циторедуктивная терапия (снижение количества тромбоцитов). Для этой цели был выбран препарат рекомбинантного альфа-интерферона (ИФН-)
Выбор именно данной группы препаратов было обусловлен следующими механизмами действия:
-эффективно контролируют тромбоцитоз и редуцируют миелофиброз;
-предупреждают развитие тромбогеморрагических осложнений;
-не обладают лейкемогенным действием;
-не оказывают токсического действия на плод, поскольку не проникают через плацентарный барьер;
2. Антиагрегантная терапия. В качестве препарата выбора придавалось предпочтение ацетилсалициловой кислоте (тромбо-АСС), в дозе 100мг в сутки.
3. Антикоагулянтная терапия. В случае развития гиперкоагуляции, не характерной для определенного срока беременности, наличия дополнительных факторов тромбофилии, дополнительно к двум первым пунктам назначался низкомолекулярный гепарин, под контролем гемостазиологических параметров (количество тромбоцитов, концентрации РКМФ).
4. При отсутствии достаточного эффекта от проводимой терапии в особых случаях проводились экстракорпоральные методы воздействия на гематологические нарушения: или плазмаферез (при нарушении в плазменном звене гемостаза), или тромбоцитаферез (при повышенном уровне тромбоцитов). Плазмаферез проводился в объеме 300-400 мл через 1-2 дня от 2-х до 7 сеансов.
Вторым важным и достаточно сложным моментом в терапии ХМПЗ является особенность инфузионно-трансфузионной тактики во время родоразрешения. Во время родоразрешения у женщин с ХМПЗ имеется высокий риск развития кровотечения, а в послеродовом периоде - тромбоза. Всем женщинам, получавшим антикоагулянтную терапию во время беременности, ее отменяли за 24 часа, а антиагрегантную терапию – за 7-14 дней до предполагаемых родов. Регионарную анестезию проводили только в тех случаях, если прием антиагрегантов был закончен не менее чем за 14 дней, а антикоагулянтов – за один день до родоразрешения.
Особенности терапии в послеродовом периоде были следующие:
- все пациентки с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (кроме хронического миелолейкоза) получали ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг;
- введение препаратов рекомбинантого ИФНα продолжали, если это лечение проводилось во время беременности и/или существовал высокий тромбогенный риск.
- низкомолекулярный гепарин назначался при наличии дополнительных факторов тромбофилии и/или существовал высокий тромбогенный риск.
Всем пациентам проводилось исследование параметров гемостаза на 1-е, 3-е и 7-е сутки, а также рекомендовалось их исследование на 14-е сутки в гематологическом центре.
На основании данных фундаментального исследования P.V. Mauch, J.O. Armitage, V. Diehl, опубликованных в монографии «Hodgkin’s disease» и собственных данных были разработаны и обобщены показания и противопоказания к пролонгированию беременности на разных этапах при различных видах гемобластозов.
1. Сочетание беременности с лимфомой Ходжкина, неходжкинскими лимфомами в ремиссии, а также с хроническими миелопролиферативными заболеваниями, в том числе и с хроническим миелолейкозом с полной цитогенетической и клинико-лабораторной ремиссией не является показанием для прерывания беременности.
2. При выявлении лимфомы Ходжкина во II или III триместрах возможно, если это необходимо проведение полихимиотерапии во время беременности. Схемы ПХТ не должны содержать алкилирующих препаратов, предпочтительной является схема АВVD.
3. При выявлении лимфомы Ходжкина в I триместре беременности у женщин с благоприятным и промежуточным прогнозом (больные с IА и IIА стадиями без факторов риска (массивного поражения средостения и поражения ≥4 областей лимфатических коллекторов)) возможно ее пролонгирование и начало лечения во II или III триместрах беременности.
4. При рецидивирующем течении лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы, а также всем женщинам с впервые выявленной неходжкинской лимфомой или женщинам с лимфомой Ходжкина и неблагоприятным прогнозом, выявленных в I триместре беременности показано прерывание беременности
5. Во II и III триместрах в случае развития тяжелой дыхательной или сердечно-сосудистой недостаточности необходимо прерывание беременности или преждевременное родоразрешение.
6. Наиболее сложным является вопрос о прерывании беременности или ее пролонгирования у женщин с острыми лейкозами и в терминальной стадии ХМПЗ, что связано со значительными изменениями в системе гемостаза. Поэтому этот вопрос необходимо решать совместно онко-гематологом и акушером, исходя из конкретных условий.
7. Во всех случаях возможность пролонгирования беременности при активном течении гемобластоза без лечения, а также вопросы выбора схем лечения во время беременности решает только врач онколог.