Работа выполнена в фгу «нцаг и п им. В. И. Кулакова Росмедтехнологий» директор академик рамн, профессор Сухих Г. Т
| Вид материала | Автореферат |
| Результаты исследования и обсуждение Особенности функционирования системы иммунитета и интерферонобразования во время беременности у женщин с лимфопролиферативными з |
- На правах рукописи, 569.42kb.
- Влагалища и шейки матки у детей, 313.83kb.
- Протекторная и регенерационная терапия при остром и хроническом повреждении почки 14., 558.09kb.
- Проект «Мать и Дитя Федеральное государственное учреждение «Научный центр акушерства,, 1694.96kb.
- Передняя резекция прямой кишки у пациентов пожилого и старческого возраста 14. 00., 442.25kb.
- На правах рукописи, 1315.73kb.
- Клинические и экспериментальные аспекты изучения молекулярно-биологических маркеров, 476.4kb.
- Лотоков артур мустафович современные аспекты неотложной хирургии в абдоминальной онкологии, 638.51kb.
- Автореферат на соискание ученой степени, 643.39kb.
- Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14., 338.24kb.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ
Особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с лимфопролиферативными гемобластозами.
Особенности течения беременности оценено у 112 женщин с лимфопролиферативными заболеваниями, из них 50 и 46 женщин с лимфомой Ходжкина, 9 и 7 – с неходжкинскими лимфомами в 1а и 1б подгруппах соответственно. Лимфопролиферативные заболевания во время беременности диагностированы у 12 и 8 женщин в 1а и 1б подгруппах соответственно, у остальных женщин беременность наступила в стадии ремиссии основного заболевания. Из всех женщин, перенесших лимфопролиферативное заболевание до беременности, длительная ремиссия (более 5 лет) наблюдалась у 19 (32,2%) и 24 (45,3%) женщин, короткая ремиссия была у 28 (47,5%) и 21 (39,6%) женщин 1а и 1б подгрупп соответственно.
Активное течение лимфопролиферативных заболеваний во время беременности выявлено у 13 и 9 женщин в 1а и 1б подгруппах соответсвенно: у 20 женщин заболевание впервые выявлено и у двух возник поздний рецидив во время данной беременности. В 1б подгруппе из 8 беременных женщин с активным течением лимфомы Ходжкина у 4 женщин беременность была прервана. Остальные 5 женщин 1б подгруппы от прерывания беременности категорически отказались (1 – с рецидивом лимфомы Ходжкина на 28 неделе беременности и 3 женщины с впервые выявленной лимфомой Ходжкина на 17, 20 и 27 неделях и неходжкинской лимфомы на 25 неделе).
Исходы анализируемой беременности у женщин 1а и 1б подгрупп представлены в таблице 1. В пору запрета на сохранение беременности у женщин с гемобластозами, была высока частота абортов по медицинским показаниям. Так, в ретроспективном исследовании не только всем пациенткам с активной стадией лимфом, но и большинству женщинам даже при длительной ремиссии заболевания предлагали прерывание беременности по медицинским показаниям. Необходимо отметить, что кроме 4-х женщин с активной фазой лимфомы Ходжкина еще двум женщинам 1б подгруппы с полной клинико-лабораторной ремиссией произведен искусственный аборт по настоянию лечащего врача. При проспективном же исследовании тактика ведения беременности была кардинально изменена: из 13 женщин с активным течением гемобластоза только в 2-х случаях при активном течении лимфомы Ходжкина с массивным средостением и неходжкинской лимфомы с дыхательной недостаточностью II-III степени, выявленных в I и II триместрах, было выполнено прерывание беременности.
Таблица 1.
Исходы данной беременности у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями (n=112)
| | 1а подгруппа (n=59) | 1б подгруппа (n=53) | Всего (n=112) |
| Прерывание беременности в I и II триместрах | 2 (3,4%) | 6 (11,3%) | 8 (7,1%) |
| Самопроизвольный выкидыш | 1 (1,7% ) | -- | 1 (0,9%) |
| Неразвивающаяся беременность | 1 (1,7%) | -- | 1 (0,9%) |
| Преждевременные роды | 8 (13,6%) | 5 (9,5%) | 13 (11,6%) |
| Своевременные роды | 47 (79,7%) | 42 (79,2%) | 89 (79,5%) |
Специфическое противоопухолевое лечение во время данной беременности проводили у 4 и 2 женщин в 1а и 1б подгруппах соответственно. В процессе проспективного исследования подбирались такие схемы терапии, которые отвечали следующим требованиям: во-первых, использовались схемы, не содержащие в своем составе алкилирующие препараты, а во-вторых, не проникающие через плаценту. Таким требованиям отвечает схема ABVD. После родов проводилось лечение в соответствии с программами терапии принятыми в РОНЦ. При активном течении заболевания во время беременности родоразрешены преждевременно 3 женщины 1а подгруппы на 34-36 неделях беременности и одна женщина 1б подгруппы на 35 неделе беременности в связи с необходимостью начала лечения лимфомы Ходжкина. У остальных женщин роды были своевременными.
Вследствие запрета на беременность у онкологических больных в 1б подгруппе у всех женщин беременность наступала самостоятельно. В 1а подгруппе у трех женщин с бесплодием и диагностированным преждевременным истощением яичников беременность наступила на фоне заместительной гормонотерапии фемостоном. У одной из них были 2 неудачные попытки ЭКО и ПЭ. У одной женщины проспективной подгруппы с преждевременным истощением яичников беременность наступила после ЭКО донорской яйцеклеткой.
В дальнейшем течение беременности, согласно таблице 1, было проанализировано у 55 (93,2%) и 47 (88,7%) женщин 1а и 1б подгрупп. У каждой третьей женщин в каждой группе беременность протекала без осложнений (таблица 2).
Таблица 2
Частота и характер осложнений беременности у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями (n=102).
| Характер осложнений | 1а подгруппа (n=55) | 1б подгруппа (n=47) | Всего (n=102) | |||
| Абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| Без осложнений | 18 | 32,7 | 18 | 38,3 | 36 | 35,3 |
| Ранний токсикоз | 11 | 20 | 12 | 25,5 | 23 | 22,5 |
| Угроза прерывания беременности | 15 | 27,3 | 16 | 34 | 31 | 30,4 |
| Плацентарная недостаточность | 3 | 5,5 | 6 | 12,8 | 9 | 8,8 |
| ВЗРП | 1 | 1,8 | 2 | 4,3 | 3 | 2,9 |
| Анемия | 8 | 14,5 | 11 | 23,4 | 19 | 18,6 |
| ОРВИ | 6 | 10,9 | 4 | 8,5 | 10 | 9,8 |
| Обострение хр. пиелонефрита | 3 | 5,5 | 6 | 12,8 | 9 | 8,8 |
| Генитальный герпес | 6 | 10,9 | 5 | 10,6 | 11 | 10,8 |
| Герпес другой локализации | 5 | 9 | 4 | 8,5 | 9 | 8,8 |
| Пневмония | 1 | 1,8 | - | - | 1 | 1 |
| Отеки беременных | 6 | 10,9 | 8 | 17 | 14 | 13,7 |
| Гестоз | 2 | 3,6 | 4 | 8,5 | 6 | 5,9 |
Из осложнений наиболее часто наблюдалась вирусно-бактериальная инфекция: у 11 (19,9%) и 9 (18,1%) беременных - обострение герпетической инфекции, у 3 (5,5%) и 6 (12,8%) – гестационный пиелонефрит или обострение хронического пиелонефрита 1а и 1б подгрупп соответственно. У 6 и 4 женщин 1а и 1б подгрупп во время беременности были признаки ОРВИ, а у 2 женщин в каждой группе наблюдался цистит. Следует отметить, что у 8 из 20 женщин 1 группы наблюдалось рецидивирование герпетической инфекции от 2 до 7 раз за беременность, преимущественно у женщин с длительностью ремиссии заболевания менее 3-х лет. Реактивация герпетической инфекции обусловлена как следствием самого заболевания, которое вызывает иммунодефицит за счет снижения количества CD4+ Т-лимфоцитов, так и воздействием иммуносупрессивной терапии (ПХТ, ЛТ, кортикостероиды) [Вотякова О.М., 1997]. Наиболее частой локализацией герпетических высыпаний были гениталии у 11 женщин, у 3 женщин на пояснице и бедрах и у 6 на губах. У всех женщин первые эпизоды герпетической инфекцией были и до беременности. Это подтверждалось наличием противогерпетического иммунитета, проявляющегося наличием антител к ВПГ при серологической диагностике. Другим частым осложнением беременности была анемия, которая отмечалась у 8 (14,5%) и 11(23,4%) женщин 1а и 1б подгрупп. У 15 (27,3%) и 16 (34%) женщин 1а и 1б подгрупп наблюдалась угроза прерывания беременности, которая в большинстве случаев выявлялась только в одном из триместров. Однако частота данных осложнений не превышала популяционные данные [Ребедюк С.И., 2002; Сидельникова В.М., 2005].
Чтобы проследить связь осложнений беременности с активностью заболевания и длительностью ремиссии, беременные с лимфомами были разделены на две категории. К первой отнесены 36 женщин и 23 женщины 1а и 1б подгрупп с лимфомами в активной фазе или короткой ремиссией заболевания (менее 5 лет). Вторую категорию составили беременные с длительной ремиссией заболевания (более 5 лет): 19 и 24 женщины 1а и 1б подгрупп.
Выявлены общие закономерности течения беременности у женщин 1 группы. На первый план выступает частота реактивации вирусной инфекции у беременных с коротким реабилитационным периодом (рис. 5).
Рис. 5. Характер осложнений беременности у женщин с ЛПЗ в зависимости от длительности ремиссии заболевания
Более чем у каждой третьей женщины, перенесшей лимфопролиферативное заболевание, с коротким реабилитационным периодом наблюдалась герпетическая инфекция различной локализации. Частота анемии беременных также диагностировалась в 2 раза чаще у женщин с короткой ремиссией заболевания. Частота угрозы прерывания при короткой ремиссии лимфопролиферативных заболеваниях была в несколько раз ниже, чем при длительной. При отсутствии гестоза у беременных с короткой ремиссией, данное осложнение беременности отмечалось лишь у женщин с длительной ремиссией. Наиболее показательно отражает суть поляризации различных осложнений беременности при короткой и длительной ремиссии у женщин с лимфомами рисунок 5.
У 10 женщин 1 группы на 34-36 неделях беременности в связи с необходимостью лечения гемобластоза произведено преждевременное оперативное родоразрешение. Также родоразрешены преждевременно (31-36 неделях) еще по 2 женщины в каждой подгруппе: в связи с преждевременным излитием околоплодных вод у 3-х женщин и преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты в одном случае. Родоразрешены путем операции кесарево сечение 19 (34,5%) и 19 (40,4%) женщин 1а и 1б подгрупп соответственно. Показания к операции кесарево сечение представлены в таблице 3. Высокий процент кесарева сечения связан с необходимостью начала лечения гемобластоза у 7 и 3 женщин в 1а и 1б подгрупп.
Роды через естественные родовые пути произошли у 36 (68,1%) и 28 (62,5%) женщин 1а и 1б подгрупп соответственно. Статистических различий в осложнениях в родах между группами не выявлено. Основными осложнениями в родах в 1 группе были: первичная и вторичная слабость родовой деятельности у 7 (8%) женщин, острая гипоксия плода у 3 (3,4%) женщин, раннее послеродовое кровотечение у одной женщины, дефект плацентарной ткани у 3 (3,4%) женщин.
Следует отметить, что до 2003 года у 32 (68,1%) из 47 женщин 1б подгруппы в послеродовом периоде подавлялась лактация. В дальнейшем уже в проспективном исследовании наша тактика изменилась и лактация подавлялась только у женщин с активной стадией заболевания и в связи с необходимостью начала экстренного противоопухолевого лечения.
Особенностью тактики ведения беременности у женщин с неходжкинской лимфомой в отличие от лимфомы Ходжкина является то, что длительность пролонгирования беременности при активной фазе без лечения очень ограничена. Это обусловлено тем, что неходжкинская лимфома является более злокачественным заболеванием чем лимфома Ходжкина и необходимо экстренное начало противоопухолевого лечения. Во-вторых, если для лечения лимфомы Ходжкина существуют схемы ПХТ, которые включают препараты, не проникающие через плаценту, то для лечения неходжкинской лимфомы используются более агрессивные схемы, которые не могут использоваться во время беременности. Все это обуславливает большую частоту прерывания беременности по медицинским показаниям, особенно если заболевание диагностируется в I или в начале II триместра беременности.
Таблица 3
Показания к операции кесарева сечения (n=38)
| Показания | 1а подгруппа n=19 | 1б подгруппа n=19 | ||
| абс. | % | абс. | % | |
| Плановые показания (связанные с гемобластозом) | ||||
| Активная стадия гемобластоза | 7 | 36,8 | 3 | 15,8 |
| Осложнения, вызванные или заболеванием, или последствиями лечения | 3 | 15,8 | 3 | 15,8 |
| Плановые показания (акушерские) | ||||
| Рубец на матке после кесарева сечения | 1 | 5,3 | 1 | 5,3 |
| Анатомические особенности костного таза | - | - | 5 | 26,3 |
| Возраст первородящей > 30 лет в сочетании с акушерской или экстрагенитальной патологией | 1 | 5,3 | - | - |
| Крупный плод, бесплодие | 1 | 5,3 | - | - |
| Тазовое предлежание | 1 | 5,3 | - | - |
| Двойня (сочетание с тазовым предлежанием или поперечным положением первого плода, ОАА) | 2 | 10,6 | 2 | 10,6 |
| Экстренные показания | ||||
| Острая гипоксия плода | 1 | 5,3 | 1 | 5,3 |
| Преждевременное излитие околоплодных вод и отсутствие эффекта от родовозбуждения | 2 | 10,6 | 1 | 5,3 |
| Слабость родовой деятельности | - | - | 3 | 15,8 |
Особенности функционирования системы иммунитета и интерферонобразования во время беременности у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями
Чтобы исключить дополнительные факторы, которые могли бы повлиять на состояние иммунитета, при разделении на группы были проанализированы возраст, вид гемобластоза (лимфома Ходжкина или неходжкинская лимфома), стадия заболевания, вид лечения.
Как в группе женщин с активной стадией или с ремиссией заболевания до 5 лет, так и в группе беременных женщин с длительной ремиссией было по 20 беременных женщин с лимфомой Ходжкина и по 2 женщины с неходжкинской лимфомой. У 2-х женщин заболевание лимфома Ходжкина диагностировалось во время беременности, у 2-х пациенток на сроке 18 и 28 недель беременности возник рецидив заболевания. У остальных беременность наступила в различные сроки, но не позже 5 лет после окончания противоопухолевого лечения. У 6 женщин длительность ремиссии составляла менее 1 года, а средняя продолжительность ремиссии составила 23,7 месяцев. В группе беременных с длительной ремиссией было 22 беременных, ремиссия у которых длилась более 5 лет, а у 6 женщин длительность ее превысила 10 лет, и в среднем по группе длительность ремиссии составила 95,7 месяцев. Ни по возрасту, ни по структуре и тяжести перенесенного заболевания группы не отличались.
Проведение иммунологического исследования у 44 беременных женщин 1а группы с лимфопролиферативными заболеваниями выявило существенные изменения в показателях клеточного и гуморального иммунитета в зависимости от активности заболевания и длительности ремиссии (таблица 4) по сравнению с показателями при физиологически протекающей беременности.
Причем, наибольшие проявления иммунодефицита выявлены у женщин с короткой ремиссией, что выражалось в снижении процентного и абсолютного числа лимфоцитов, CD3+(Т-лимфоциты) и CD4+ (Т-хелперы) и повышение СD 8 (Т-киллеры) и СD 16 (NК-клетки) лимфоцитов по сравнению с этими показателями как у женщин с длительной ремиссией, так и с контролем.
Таблица 4
Иммунологические особенности женщин с ЛПЗ в зависимости от длительности ремиссии
| Показатели | короткая ремиссия (n=22) | длительная ремиссия (n=22) | Контроль | |||
| % | Абс. | % | Абс. | % | Абс. | |
| Лейкоциты (х109/л) | 6,69±1,1 | 9,15±1,5** | 4,5-9,5 | |||
| Лимфоциты | 17,5± 3,1 | 1,14±0,2 | 22,6±2,9* | 2,03±0,5*** | 18-39 | 1,6-2,4 |
| СD 3 (Т-лимфоциты) | 54,7± 10,1 | 0,62±0,1 | 61,8±8,2 | 1,22±0,3*** | 67,5±2,1 | 1,3±0,09 |
| CD 4 (Т-хелперы) | 26,3± 4,9 | 0,3±0,1 | 32,8±5,1* | 0,66±0,2*** | 42,8±1,04 | 0,8±0,05 |
| СD 8 (Т-киллеры) | 33,5± 4,1 | 0,34±0,03 | 26,6±5,1** | 0,49±0,1 | 23,6±0,8 | 0,49±0,03 |
| CD4/CD8 | | 0,9±0,1 | | 1,32±0,4* | | 1,87±0,1 |
| СD 19 (В-лимфоциты) | 12,4± 4,7 | 0,15±0,1 | 9,73±3,4 | 0,2±0,1 | 12,07±0,7 | 0,3±0,02++ |
| СD 16 (NК-клетки) | 25,3± 3,9 | 0,25±0,06 | 17,1±3,1** | 0,3±0,1 | 14,31±1,1 | 0,29±0,02 |
*-р1-2<0,05; **-р1-2<0,01; ***- р1-2<0,001;
-р1-3<0,05; -р1-3<0,01; - р1-3<0,001;
+-р1-2<0,05; ++-р1-2<0,01;+++- р1-2<0,001;
Более значимое снижение доли Т-хелперных лимфоцитов (CD4+), и повышение Т-киллерных лимфоцитов (СD8+) у беременных с короткой ремиссией привело к снижению иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+). Содержание CD19+ лимфоцитов, а также уровень иммуноглобулинов G, A, M в большинстве случаев не отличались от физиологической нормы беременных женщин.
Выявлены также и изменения показателей интерферонового статуса, которые представлены в таблице 5, по сравнению с показателями при физиологически протекающей беременности.
Установлено статистически достоверное повышение уровня сывороточного ИФН (6,5 Е/мл) в группе женщин с длительной ремиссией по сравнению с этим показателем в группе женщин с короткой ремиссией или активной фазой лимфомы Ходжкина. В обеих этих группах это сочеталось со статистически значимым уменьшением ИРЛ на индуктор α-ИФН и γ-ИФН по сравнению с контролем. Так, если при норме у беременных α-интерферониндуцирующая активность равнялась 73,6±8,95 Е/мл, то у женщин с короткой ремиссией подавление продукции α-ИФН достигало титров, равных 9,6±2,1Е/мл, а у женщин с длительной ремиссией – 11,5±5,5Е/мл. Наблюдается значительное снижение и титров γ-ИФН до 9,2±4,3Е/мл и 12,4±5,2Е/мл соответственно в группах женщин с короткой и длительной ремиссиями, при норме у беременных от 16 Е/мл. Оценивая показатели интерферонового статуса, можно с высокой долей достоверности говорить о приобретенной дефектности системы ИФН, связанной как с онкологическим заболеванием, так и проведением противоопухолевой терапии.
Таблица 5
Изменения интерферонового статуса у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями в зависимости от длительности ремиссии
| Показатели | Титры ИФН в Е/мл | ||
| | Короткая ремиссия (n=22) | длительная ремиссия (n=22) | Контроль |
| В сыворотке крови | 2,9±1,53 | 6,5±1,4*** | 4,4±0,28 |
| Интерфероновая реакция лейкоцитов (ИРЛ) | |||
| спонтанная | 2 | 2 | 4,2±0,03 |
| Вирус-индуцированная (ИФН-α) | 9,6±2,1 | 11,5±5,5 | 73,6±8,95 |
| Митоген-индуцированная ФГА (ИФН-γ) | 9,2±4,3 | 12,4±5,2 | 24±3,5 |
***- р1-2<0,001;
- р1,2-3<0,001.
Обсуждая два конкретных варианта интерферонового статуса у женщин с ЛПЗ, мы воспользовались описанием видов и типов ИФН, данным Ф.И. Ершовым и О.И. Киселевым в 2005 году. Первый тип изменения интерферонового статуса в группе с длительной ремиссией связан с повышением сывороточного ИФН, в сочетании с подавлением α- и γ-звеньев интерферона по сравнению с контролем. Более выраженное подавление интерферонгенеза (II тип) выявлено у женщин с короткой ремиссией и связано с резким подавлением способности иммуноцитов формировать α- и γ-ИФН при фоновых нормальных значениях сывороточного ИФН. То-есть, резкое снижение интерферонпродуцирующей способности лейкоцитов с пониженной иммунореактивностью у женщин с лимфомами можно связать с активностью или коротким сроком ремиссии заболевания.
Учитывая специфику вирусных инфекций (стертые, латентные и другие формы) связанную с нею возможность пропустить последующие осложнения у новорожденных, перед родами проводили тщательное обследование родовых путей с целью выявления очагов герпетической инфекции, а также ПЦР-диагностику ДНК герпесвирусов. Несмотря на высокую эффективность, отсутствие побочных осложнений у матери и новорожденных, безопасность применения ацикловира, по данным литературы, является до настоящего времени предметом обсуждения [Malkin J.E., et al., 1999; Schleiss M.R., 2003]. При наличии глубоких иммунологических сдвигов у женщин с онкогематологическими заболеваниями, риске сенсибилизации беременных женщин чужеродным белком при иммуноглобулинотерапии более адекватным представляется применение ацикловира по отработанным схемам. При обострении генитального герпеса или при обнаружении ВПГ в слизистой шейки матки незадолго до родов, с целью профилактики возможного заражения плода назначался ацикловир в дозировке 1г (200мг 5 раз в день) в течение 10 дней. При отсутствии активации герпетической инфекции родоразрешение проводилось через естественные родовые пути.