Хроническая крапивница: этиопатогенетическая роль инфекции Helicobacter pylori и разработка методов лечебно-профилактической коррекции 14. 00. 36 аллергология и иммунология

Вид материала

Автореферат

Содержание Цель исследования. Задачи исследования Научная новизна Практическая значимость Основные положения, выносимые на защиту Апробация результатов исследования. Внедрение в практику. Личный вклад автора. Структура и объем диссертации. Связь задач исследования с планами научно-исследовательских работ. Основная часть Результаты исследования и их обсуждение Факторы риска и клинические особенности гастродуоденальной патологии у больных хронической крапивницей Характеристика объективных симптомов клинической картины заболеваний верхнего отдела пищеварительного тракта у больных хроническ Эндоскопическая и морфологическая характеристика заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта у больных хронической крапи Результаты гистологического и цитологического исследования гастробиоптатов у больных хронической крапивницей и отеком Квинке Результаты иммунологических исследований у больных хронической крапивницей и отеком Квинке Показатели клеточного иммунитета. Показатели гуморального иммунитета. Результаты исследования эффективности патогенетически обоснованных методов лечения и профилактики хронической крапивницы и отека ... Полное содержание

Подобный материал:

• Клинико иммунологические особенности аллергодерматозов на фоне урогенитальной инфекции, 335.48kb.
• Совершенствование лабораторной диагностики гонококковой инфекции 14. 00. 36 аллергология, 355.42kb.
• Показатели иммунитета и helicobacter pylori у больных с язвенными гастродуоденальными, 45.24kb.
• Образовательный стандарт послевузовской профессиональной подготовки специалистов Специальность:, 1035.98kb.
• Программа предлагается для лечения взрослых пациентов, а также детей старше 5 лет, 31.59kb.
• О. Ю. Бондаренко // Клинич перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2006. N c. 24-27, 47.42kb.
• На правах рукописи, 458.44kb.
• Этиопатогенетическая роль урогенитальной инфекции в развитии бесплодия 14. 00. 16 патологическая, 1280.37kb.
• Клинико-лабораторная характеристика и лечение хламидийной инфекции, ассоциированной, 311.6kb.
• Роль -эндорфина в нейроэндокринной регуляции функций иммунной системы 14. 00. 36 Аллергология, 657.6kb.

УДК 616.514-616.8-009.863.-092:612.017.1 На правах рукописи

КАЛИМОЛДАЕВА САЛТАНАТ БУЛАТОВНА

Хроническая крапивница: этиопатогенетическая

роль инфекции Helicobacter pylori и разработка методов

лечебно-профилактической коррекции


14.00.36 – аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук


Республика Казахстан

Алматы, 2008

Работа выполнена в Казахской академии питания


Научные консультанты: доктор медицинских наук,

Г.И.Белоскурская

профессор


доктор медицинских наук,

профессор И.Г. Цой


Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Д.С. Нугманова

доктор медицинских наук,

профессор Л.Н. Тимофеева


доктор медицинских наук

Г.М. Курманова


Ведущая организация: Казахская государственная

медицинская академия МЗ РК


Защита состоится 29 мая 2008 г. в час. на заседании объединенного диссертационного совета ОД 09.16.01 при Научном центре гигиены и эпидемиологии им. Х.Жуматова МЗ РК по адресу: 050002, г.Алматы, ул.М.Макатаева, 34


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра гигиены и эпидемиологии им. Х.Жуматова МЗ РК по адресу: 050002, г.Алматы, ул.М.Макатаева, 34


Автореферат разослан «_26_»__апреля__2008 г.


Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук Д.Р.Аспетов

ВВЕДЕНИЕ


Актуальность проблемы. В последние годы имеет место устойчивый рост заболеваемости населения аллергозами, среди которых крапивница занимает третье место по распространенности после поллиноза и бронхиальной астмы (Kaplan A.P., 1998; Соколовский Е.В., 2000). Так, известно, что каждый третий человек на Земле хотя бы раз в жизни перенес эпизод крапивницы ( Горячкина Л.А., 2003; Stanley M. Nagua, M. Eric Gershwin, M., 2004).

В то время, когда острая крапивница зачастую ограничивается единственным эпизодом за всю жизнь, и причины ее появления в большинстве случаев человеку известны (продукты, медикаменты, укусы насекомых и др.), хронические формы крапивницы и отека Квинке отличаются упорным течением и большой длительностью заболевания – от 6 нед. до нескольких десятков лет.

В настоящее время проблема хронической крапивницы (ХК) является одной из сложнейших в медицине. Этот синдром, встречающийся в практике врачей разных специальностей, является достаточно распространенным – 0,1-5% в популяции (Cooper K.D., 1991; Пыцкий В.И., 1991; Горячкина Л.В., 2006). Согласно статистическим данным, частота хронической крапивницы ежегодно увеличивается, причем преимущественно среди лиц молодого трудоспособного возраста (Ильина Н.И., 1996; Champion R.H., 2000). В последние годы участились случаи тяжелого течения хронической крапивницы и отека Квинке, протекающие в виде генерализованных анафилактоидных реакций, являющихся потенциально фатальными.

Диагноз крапивницы в большинстве случаев не представляет трудностей, ввиду характерной клинической картины, за исключением особых клинических форм дерматоза. Основную трудность представляет поиск этиологического фактора, т.к. до последнего времени считалось, что в 70-90% случаев причина хронической крапивницы остается невыясненной (Greaves M.W., 1998; Fineman P.S., 1999). В связи с этим элиминационные диеты не дают желаемого результата, в случае же физической крапивницы исключить контакт с такими пусковыми моментами, как инсоляция, холод, вода, практически не представляется возможным. И лечение дерматоза сводится, главным образом, к эмпирическому подбору антигистаминных препаратов, которые больные вынуждены принимать в течение многих лет. Купирование тяжелых системных проявлений крапивницы и отека Квинке требует назначения инъекционных кортикостероидов.

Многие авторы до сих пор считают, что альтернативы антигистаминным препаратам при лечении хронической крапивницы нет (Wanderer A.A., 1991; Феденко Е.С., 2004). Но вследствие необходимости длительного применения антигистаминных препаратов негативные последствия кумулируются и начинают превалировать над положительными эффектами лечения.

Хронические формы крапивницы и отека Квинке существенно снижают качество жизни больных ввиду косметических проблем, интенсивного зуда, нарушений сна и высокого уровня тревожности из-за незнания причин заболевания.

Большинство авторов в качестве ведущих этиологических факторов хронической крапивницы выделяют заболевания гепато-билиарной зоны, паразитарные инвазии и непереносимость НПВП (Пыцкий В.И., 1991; Емельянов А.В., 2006). По нашим наблюдениям, наиболее часто у больных хронической крапивницей и отеком Квинке наблюдалось сочетание дерматоза с заболеваниями гастродуоденальной зоны, ассоциированными с Helicobacter pylori.

В настоящее время хеликобактерная инфекция является самой распространенной бактериальной инфекцией у человека. Практически каждый второй человек в мире инфицирован НР, в странах СНГ инфицированность НР в популяции достигает 70-80% (Лусс Л.В., 1998; Циммерман С.Я., 2007). К заболеваниям, этиологически связанным с Helicobacter pylori, относятся язвенная болезнь желудка (в 70-80% случаев ассоциированная с НР) и двенадцатиперстной кишки (в 90-95% случаев ассоциированная с НР), хронический гастрит, мальтома и рак желудка. Многочисленные исследования последних десятилетий показали, что Helicobacter pylori может быть возможной причиной многих негастроинтестинальных заболеваний (аутоиммунная тромбоцитопения, эссенциальная железодефицитная анемия, мигрень, синдром Рейно, аутоиммунный тиреоидит, токсикоз беременности, некоторые кожные заболевания – атопический дерматит, розацеа, алопеция и др.) (Thomas B., 1997; Beltrani V.S., 1996; Ghosh S. 1993).

Широкая распространенность диспепсической симптоматики и органической патологии верхних отделов пищеварительного тракта у больных хронической крапивницей и отеком Квинке явились основанием для изучения роли инфекции Helicobacter pylori в формировании хронической крапивницы и разработки новых лечебно-диагностических подходов к данной патологии .

Таким образом, актуальность проблемы определяется широким распространением дерматоза, упорным, длительным течением хронических форм крапивницы, резистентностью к общепринятым методам лечения. Помимо этого, представляется перспективным изучение иммунологических аспектов заболевания, т.к. далеко не все НР-инфицированные лица страдают крапивницей. Малоизученными, за исключением отдельных работ (Pigatto P, 2000; Weston W., 1998; Leznoff A., 1998) являются иммунологические механизмы инфицирования слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori.

Цель исследования. На основе комплексной оценки состояния верхних отделов пищеварительного тракта и иммунологической реактивности у больных хронической крапивницей обосновать ведущую роль инфекции Helicobacter pylori в формировании хронической крапивницы и разработать новые методы лечебно-профилактической коррекции.


Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинической картины и разработать диагностические критерии различных вариантов хронической крапивницы и отека Квинке.
   
2. Изучить распространенность, факторы риска, структуру заболеваний гастродуоденальной зоны у больных хронической крапивницей и отеком Квинке.
   
3. Выявить особенности клинического течения, эндоскопической картины и морфологических признаков хронической гастродуоденальной патологии у больных с различными клиническими вариантами хронической крапивницы и отека Квинке.
   
4. Провести комплексное иммунологическое обследование больных с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта, ассоциированных с Helicobacter pylori, в том числе страдающих хроническими формами крапивницы и отека Квинке.
   
5. Дать сравнительную оценку эффективности методов диагностики инфекции Helicobacter pylori цитологическим методом, методом ИФА и методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).
   
6. Разработать и предложить этиопатогенетически обоснованные методы лечебно-профилактической коррекции больных хронической крапивницей и отеком Квинке.
   
7. Провести комплексную оценку эффективности оптимизированных схем эрадикации Helicobacter pylori, включающих элементы иммуно- и фитокоррекции у больных хронической крапивницей.
   

Научная новизна

1. В результате комплексного лабораторно-инструментального обследования состояния верхних отделов пищеварительного тракта и углубленного иммунологического обследования у больных хронической крапивницей впервые предложена концепция хронической крапивницы, как псевдоаллергоза, в формировании которого ведущую роль играет инфекция Helicobacter pylori.
   
2. Впервые доказано, что у больных хронической крапивницей преобладают штаммы НР, содержащие цитотоксический протеин CagA, способствующий адгезии НР к желудочному эпителию и обладающий большим патогенным потенциалом.
   
3. Впервые на большом клиническом материале показано, что для больных хронической крапивницей были характерны скудная субъективная симптоматика (преобладание диспепсического синдрома над болевым, в ряде случаев бессимптомное течение) и более тяжелое течение заболеваний гастродуоденальной зоны (распространенность эрозивно-язвенных поражений, высокая степень активности хронического гастрита и НР-колонизации слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки).
   
4. Однотипность выявленных у больных с различными клиническими вариантами хронической крапивницы нарушений иммунологической реактивности доказывает участие иммунологических механизмов в формировании хронической крапивницы (IgE-опосредованной и /или аутоиммунной активации тучных клеток, дефектов фагоцитарной реакции, способствующих внутриклеточной персистенции НР; уменьшение субпопуляции лимфоцитов эффекторно-супрессорного профиля, повышенной продукции IL-1β, IL-2, IFN-γ).
   
5. Впервые на репрезентативном материале с использованием комплексной оценки эффективности лечебно-профилактических мероприятий доказано, что полноценная эрадикация Helicobacter pylori приводит не только к исчезновению диспепсической симптоматики и улучшению морфо-эндоскопической картины состояния слизистой оболочки желудка, но и к полному клиническому выздоровлению больных хронической крапивницей (исчезновению эпизодов крапивницы в течение 12 мес. после антихеликобактерного лечения).
   

Практическая значимость

1. Впервые разработан комплекс диагностических критериев различных клинических вариантов хронической крапивницы и отека Квинке с использованием клинических признаков и диагностических провокационных проб.
   
2. Широкая распространенность патологии гастродуоденальной зоны у больных хронической крапивницей и отеком Квинке обусловливает необходимость комплексного обследования состояния желудочно-кишечного тракта у данной категории больных с обязательным проведением диагностических тестов на Helicobacter pylori.
   
3. Проведен сравнительный анализ и определена диагностическая ценность цитологического метода, ИФА-диагностики и ПЦР-метода идентификации Helicobacter pylori.
   
4. Впервые предложены эффективные, этиопатогенетически обоснованные методы лечения хронической крапивницы и отека Квинке, приводящие к полному излечению дерматоза.
   
5. Разработан и предложен комплекс мероприятий по профилактике распространения хеликобактерной инфекции среди населения.
   

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ведущим фактором в патогенезе хронической крапивницы является инфекция Helicobacter pylori. Заболевания гастродуоденальной зоны, ассоциированные с Helicobacter pylori, были диагностированы практически у всех больных с различными клиническими вариантами хронической крапивницы (обычная крапивница, изолированный отек Квинке, сочетание обычной крапивницы и отека Квинке, физическая крапивница).
   
2. В клинической картине заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки у больных хронической крапивницей преобладал диспепсический симптомокомплекс (75,9%), у НР-позитивных больных без проявлений крапивницы доминировал болевой синдром (79,3%). Почти у четверти больных хронической крапивницей (24,1%) заболевания гастродуоденальной зоны имели бессимптомное течение, манифестируя лишь клиническими проявлениями крапивницы.
   
3. У больных хронической крапивницей штаммы НР, содержащие цитотоксический протеин CagA, встречались почти в 4 раза чаще, чем у НР-положительных лиц без проявлений крапивницы. CagA-позитивность ассоциировалась с широким распространением среди больных хронической крапивницей эрозивно-язвенных поражений (66,1%) и высокой НР-колонизацией слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. У большинства больных хронической крапивницей (90,4%) хронический гастрит был активным и характеризовался в 34,2% случаев атрофическими изменениями с явлениями кишечной метаплазии.
   
4. Для НР-инфицированных лиц, как страдающих хронической крапивницей, так и без проявлений крапивницы, было характерно достоверное снижение фагоцитарной активности нейтрофилов и индекса завершенности фагоцитоза, но депрессия фагоцитарной реакции носила более глубокий характер у больных с хронической крапивницей. У больных с различными клиническими вариантами хронической крапивницы были выявлены однонаправленные иммунологические сдвиги – нарушение поглотительной и переваривающей фаз фагоцитоза; дефицит тотальных Т-лимфоцитов, сопровождающийся снижением их функциональной активности и уменьшением субпопуляции лимфоцитов эффекторно-супрессорного профиля; повышенная концентрации IL-1β, IL-2, IFN-γ; гиперпродукция общего IgE, высокий уровень ЦИК.
   
5. Эрадикация Helicobacter pylori является основным этиопатогенетически обоснованным методом лечения хронической крапивницы, поскольку не только устраняет проявления гастродуоденальной патологии у больных хронической крапивницей и отеком Квинке, но и способствует исчезновению симптомов дерматоза. Одновременное применение иммуномодуляторов и фитопрепарата в эрадикационных схемах значительно повышает их эффективность и купирует проявления крапивницы даже у больных с упорным, длительным течением аллергодерматоза.
   

Апробация результатов исследования. Материалы исследования опубликованы и доложены на 6-й конференции «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей» (Москва, 24-26 марта 1999); республиканской научно-практической конференции «Здоровое питание как фактор формирования здорового образа жизни» (Алматы, 2000); Международной научно-практической конференции «Вопросы питания и регуляции гомеостаза» (Душанбе, 2001); II Международной конференции «Современные аспекты эпидемиологии, клиники, диагностики, профилактики, терапии дерматозов и инфекций, передаваемых половым путем» (Алматы, 2003); на конференции, посвященной 20-летию ГКБ №1 (Алматы, 2003); Международной научно-практической конференции «Совершенствование лабораторной диагностики патологических состояний» (Алматы, 2003); Международной научно-практической конференции «Современные диагностические технологии на службе здравоохранения» (Омск, 2003); VI Конференции молодых ученых-медиков стран СНГ «Современные проблемы теоретической и клинической медицины» (Алматы, 2004); Международной конференции «Актуальные вопросы психиатрии. Оказание психиатрической и психотерапевтической помощи при чрезвычайных ситуациях» (Алматы, 2004); II конгрессе иммунологов, аллерголов (Москва, 2004); Международной научно-практической конференции «Биологически активные добавки к пище и функциональные продукты питания – искоренение микронутриентной недостаточности» (Алматы, 2005); Международной научной конференции «Актуальные проблемы аллергологии и иммунологии» (Астана, 2005); Международном конгрессе «Гастроэнтерология-2007» (Алматы, 2007); Международной конференции «Современные методы и алгоритмы лабораторной диагностики» (Алматы, 2007); III Всероссийском форуме «Здоровье нации – основа процветания России» (Москва, 2007).

Доклад «Оценка эффективности иммунокоррегирующей терапии у больных хронической крапивницей» на VI Конференции молодых ученых-медиков стран СНГ был удостоен диплома II степени.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 44 научные работы: научных статей – 36 (из них 24 статьи опубликованы в изданиях, входящих в реестр Комитета по надзору и аттестации в сфере образования МОН РК; 7 статей опубликованы в зарубежных изданиях, в т.ч. 4 – в России); 8 тезисов. 18 научных работ опубликованы без соавторов. Выпущены методические рекомендации «Крапивница и отек Квинке: новые патогенетические и лечебно-диагностические подходы», утвержденные МЗ РК 02.03.2007 г.

Внедрение в практику. Материалы исследования в подробном изложении нашли свое отражение в Методических рекомендациях «Крапивница и отек Квинке: новые патогенетические и лечебно-диагностические подходы» (Алматы, 2007), утвержденных МЗ РК 02.03.2007.

Результаты исследований внедрены в работу Регионального диагностического центра г.Алматы, кафедры дерматовенерологии Казахского Национального медицинского университета им. С.Д. Асфендиярова, городского и областного кожно-венерологических диспансеров (г.Алматы), отделений аллергологии и гастроэнтерологии, клинико-диагностических лабораторий городских клинических больниц №1 и №7 г. Алматы.

Личный вклад автора. Соискателем лично осуществлено планирование и научно-методическое обоснование диссертационного исследования.

Автором лично осуществлены клиническое обследование, составление анкет с целью определения факторов риска и субъективной симптоматики, анкетирование, диагностические провокационные пробы, иммунологическое обследование больных хронической крапивницы и отеком Квинке, а также клиническое и иммунологическое обследование лиц двух контрольных групп. Соискателем лично разработаны и проведены 3 схемы эрадикации Helicobacter pylori с использованием иммуномодуляторов и фитопрепарата с последующей оценкой эффективности лечения. Также лично осуществлены статистическая обработка, анализ и интерпретация всех полученных результатов.

Диссертация написана и оформлена автором самостоятельно.

Эндоскопические и морфологические исследования верхних отделов пищеварительного тракта обследуемых контингентов, ПЦР гастробиоптатов были выполнены в Центральной больнице Медицинского Центра Управления делами Президента РК.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 243 страницах текста, состоит из введения, обзора литературы, раздела, описывающего материал и методы исследования; 6 разделов, содержащих собственные результаты исследования, обсуждения результатов и заключения, выводов и практических рекомендаций, списка использованных источников литературы, приложений. Работа иллюстрирована 45 таблицами и 27 рисунками.

Связь задач исследования с планами научно-исследовательских работ. Диссертационная работа выполнялась в рамках задания Республиканских программ фундаментальных исследований МОН РК «Разработка патогенетических основ алиментарной профилактики и лечения распространенных заболеваний» (№ гос. регистрации 01103 РК 00419) и «Медико-биологическое обоснование новых видов специализированных лечебно-профилактических продуктов с направленной биологической активностью» (№ гос. регистрации 0197 РК 00484).


ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ


Материал исследования. Обследовано 286 больных хронической крапивницей и отеком Квинке (основная группа), которые были отобраны по данным обращаемости в отделение клинической иммунологии Регионального диагностического центра и в отделение клинической иммунологии Центральной больницы Медицинского центра Управления делами Президента за период с 2000 по 2006 г.г. Средний возраст обследованных составил 43,6±3,20 года. Женщин было 215 (75,2%), мужчин – 71 (24,8%).

В контрольную группу I вошли 85 человек с HP-ассоциированными заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта, но без проявлений крапивницы; в контрольную группу II – 50 практически здоровых НР-негативных доноров аналогичного возраста.

У подавляющего числа больных хронической крапивницей (40,2%) длительность заболевания составила 1-5 лет; у 30,6% - от 6 недель до 1 года; у 17,9% - от 5 до 10 лет; у 5,9% - 10 лет и более.

По характеру течения все больные хронической крапивницей (ХК) и отеком Квинке (ОК) были разделены на 2 группы: больные с хронической рецидивирующей крапивницей (59,4%), у которых рецидивы дерматоза чередовались со «светлыми промежутками» различной длительности (от нескольких дней до нескольких месяцев) и больные с хронической персистирующей крапивницей (40,6%), у которых уртикарии появлялись практически ежедневно.

В зависимости от клинического варианта течения крапивницы лица основной группы были разделены на 3 группы. Самую многочисленную группу (n=92) составили больные с типичными проявлениями хронической крапивницы, с т.н. обычной крапивницей. Вторая группа (n=56) включала больных с рецидивирующим отеком Квинке. В третью группу (n=75) вошли больные, у которых обычная крапивница сочеталась с отеком Квинке. В четвертой группе (n=63) были больные с т.н. физической крапивницей, т.е. крапивницей от воздействия физических факторов. В эту группу были включены:

• больные с уртикарным дермографизмом (механическая крапивница) (n=24), у которых уртикарии возникали после механического повреждения кожи (царапин, ссадин);
  
• больные с крапивницей от давления (n=19), у которых волдыри и эритему провоцировало механическое сдавливание тканей;
  
• больные с холодовой крапивницей (n=11); у которых уртикарии провоцировались воздействием холодного воздуха и/или холодной воды;
  
• больные с солнечной крапивницей (от воздействия солнечных лучей), (n=9);