Хроническая крапивница: этиопатогенетическая роль инфекции Helicobacter pylori и разработка методов лечебно-профилактической коррекции 14. 00. 36 аллергология и иммунология
| Вид материала | Автореферат |
- Клинико иммунологические особенности аллергодерматозов на фоне урогенитальной инфекции, 335.48kb.
- Совершенствование лабораторной диагностики гонококковой инфекции 14. 00. 36 аллергология, 355.42kb.
- Показатели иммунитета и helicobacter pylori у больных с язвенными гастродуоденальными, 45.24kb.
- Образовательный стандарт послевузовской профессиональной подготовки специалистов Специальность:, 1035.98kb.
- Программа предлагается для лечения взрослых пациентов, а также детей старше 5 лет, 31.59kb.
- О. Ю. Бондаренко // Клинич перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2006. N c. 24-27, 47.42kb.
- На правах рукописи, 458.44kb.
- Этиопатогенетическая роль урогенитальной инфекции в развитии бесплодия 14. 00. 16 патологическая, 1280.37kb.
- Клинико-лабораторная характеристика и лечение хламидийной инфекции, ассоциированной, 311.6kb.
- Роль -эндорфина в нейроэндокринной регуляции функций иммунной системы 14. 00. 36 Аллергология, 657.6kb.
В зависимости от клинического варианта крапивницы проводили провокационные пробы.
При объективном исследовании тяжесть течения крапивницы оценивалась согласно критериям Международного консенсуса по диагностике и классификации крапивницы, по которым симптомы ХК (зуд, количество высыпаний, диаметр высыпаний) оценивались по 4-х балльной шкале (EAACI position paper, 2001).
Общеклинические методы обследования включали общий осмотр, физикальные методы обследования, методы лабораторного анализа (общий клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови с определением общего белка, билирубина общего и конъюгированного, АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, глюкозы крови, тимоловой пробы), копрологическое исследование.
По показаниям выполнялись дополнительные лабораторные исследования (бактериологическое исследование кала, ПЦР-анализ кала на выявление ДНК Lamblia intestinalis, остриц, власоглава, Opistorchis felineus и viverinii, бычьего цепня, аскариды).
Всем больным ХК и лицам контрольных групп I, II проводилось комплексное иммунологическое обследование, включающее определение следующих показателей:
- фагоцитарной активности нейтрофилов, фагоцитарного числа и индекса завершенности фагоцитоза (Алексеева О.А., Волкова А.П., 1966).
- концентрации циркулирующих иммунных комплексов (Гриневич Ю.А., Алферов А.К., 1981);
- тотальных и «активных» Т-лимфоцитов методом розеткоообразования с эритроцитами барана с использованием стабильного эритрореагента (Каральник Б.В., 1981);
- количественное определение Т-клеток, имеющих рецепторы к Fc-фрагменту IgM (Tµ-лимфоциты) и Т-клеток, имеющих рецепторы к Fc-фрагменту IgG (Тγ-лимфоциты) с использованием стабильных эритрореагентов (Каральник Б.В., 1989);
- концентрации сывороточных иммуноглобулинов класса А, M, G (нефелометрия, “Cobas Integra”, Швейцария);
- концентрация общего IgE (ИФА, тест-системы ЗАО «Вектор-Бест», Россия).
Помимо этого, 68 больным с ХК и ОК и 30 лицам контрольной группы было осуществлено исследование субпопуляционного состава лимфоцитов (проточная цитофлуориметрия, “Fax Calibur”, Becton Dikinson, Бельгия) и цитокинового статуса – концентрация IL-1β, IL-2, γ-интерферона (ИФА, тест-системы ЗАО «Вектор-Бест», Россия);
Для верификации патологии гастродуоденальной зоны всем больным хронической крапивницей проводилась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) с прицельной биопсией слизистой оболочки антрального отдела и тела желудка (не менее трех биоптатов).
Эндоскопическое исследование проводилось в отделении эндоскопии Центральной больницы Медицинского центра Управления делами Президента РК с использованием гастроскопов “Olympus”, Япония. При эндоскопическом исследовании оценивали степень смыкания кардии и привратника и регистрировали макроскопические изменения слизистой оболочки пищевода желудка и двенадцатиперстной кишки.
Морфологическое исследование слизистой оболочки желудка проводилось в отделении цитоморфологии Центральной больницы Медицинского центра Управления делами Президента.
Для выявления Helicobacter pylori использовались следующие методики:
1) Бактериоскопический (цитологический) метод
Степень обсемененности НР в мазках, приготовленных путем раздавливания биоптата между предметными стеклами, оценивалась по критериям Л.И. Аруина (Аруин Л.И. , 1998).
2) ПЦР-метод определения видоспецифичного фрагмента ДНК Helicobacter pylori в гастробиоптатах с использованием тест-систем производства НПФ «Литех», Россия. Метод позволяет обнаруживать не только активную форму НР, но и кокковую.
3) ИФА-метод выявления IgG-антител к Helicobacter pylori (тест-системы “Immunocomb”, “Orgenics”, Израиль).
4) ИФА-метод выявления антител класса IgG к Cag-антигену НР в сыворотке крови (тест-системы ЗАО «Вектор-Бест», Россия).
Статическую обработку данных производили с помощью пакета прикладных программ “Statistica” for Windows 5.0 (“Stat. Soft, Inc.”) с использованием параметрических и непараметрических методов. Различия считались достоверными при p≤0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Самой распространенной сопутствующей патологией у больных хронической крапивницей и отеком Квинке были гастриты и гастродуодениты (94,7% обследованных). У 66,1% больных хронической крапивницей были диагностированы воспалительно-деструктивные поражения СОЖ и ДПК – эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Эрозии были зафиксированы в 40,2% случаев, язвы СОЖ и ДПК – в 25,9%. В то же время известно, что эрозивные гастродуодениты выявляются в 7-17%, а язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки – в 15% всех эндоскопических исследований (Бессонов П.П., 1997; Курилович С.А., 2000).
Наиболее часто эрозии СОЖ и ДПК сопровождали изолированный отек Квинке (52,0%), а язвы СОЖ и ДПК – сочетанную форму ХК и ОК (48,0%). При крапивнице от воздействия физических факторов зрозивно-язвенные поражения СОЖ и ДПК регистрировались значительно реже (22,2% и 19,0%, соответственно).
У 54,8% обследованных больных хронической крапивницей при проведении ультразвукового обследования были обнаружены признаки реактивного панкреатита. Реактивный панкреатит регистрировался чаще у больных с отеком Квинке и сочетанной формой хронической крапивницы и отека Квинке (31,8% и 35,7% соответственно), т.е. именно в тех группах больных, у которых был самый высокий уровень эрозивно-язвенных поражений СОЖ и ДПК.
Несмотря на довольно высокий уровень гепато-билиарной патологии у больных хронической крапивницей (31,8%), он значительно уступает распространенности гастродуоденальных заболеваний, что противоречит результатам В.И. Пыцкого и др. 1991, которые отводят ведущую роль в развитии хронической крапивницы заболеваниям печени и желчевыводящих путей.
У 20,6% больных хронической крапивницей были диагностированы глистные инвазии и инвазии простейшими, причем в 44,4% случаев это были больные физической крапивницей. Меньше всего гельминтозы встречались у больных отеком Квинке (8,9%).
У 18,5% больных с ХК и ОК (53 чел.) был диагностирован дисбактериоз кишечника. Чаще всего он сопровождал крапивницу от воздействия физических факторов (26,7%); среди больных с остальными клиническими вариантами ХК дисбактериоз кишечника встречался примерно с равной частотой (14,1 – 16,1%).
В 34,4% случаев имело место сочетание хронической крапивницы с другими аллергозами (поллиноз, бронхиальная астма, атопический дерматит, пищевая, инсектная и лекарственная аллергия). У 37,0% больных хроническими формами крапивницы и отека Квинке были отмечены в качестве сопутствующей патологии мигрень, у 19,9% - рецидивирующий афтозный стоматит, у 18,8% - рецидивирующий фурункулез, у 14,3% - аутоиммунный тиреоидит.
Для больных хронической крапивницей была характерна чрезвычайно высокая распространенность инфекции Helicobacter pylori (92,3%-97,5% обследованных по данным цитологического метода и ПЦР-анализа), при этом антитела класса IgG к H.pylori регистрировались у 82,2% обследованных. IgG-антитела к патогенному Cag-антигену НР встречались почти в 4 раза чаще у больных хронической крапивницей и отеком Квинке, чем у лиц контрольной группы I.
Анализ клинического материала выявил следующие особенности течения различных вариантов хронической крапивницы и отека Квинке:
1. Самым распространенным клиническим вариантом в наших исследованиях была хроническая крапивница с типичными проявлениями, т.н. обычная крапивница (32,2% от общего количества больных). По данным большинства исследователей, она встречается в 40% случаев (Kaplan A.P., 1998; Greaves M.W., 2000; Pigatto P., Valecci R., 2000). Для обычной крапивницы было характерно персистирующее течение (у 80,1% больных), практически без «светлых промежутков». У подавляющего большинства больных высыпания носили распространенный характер, занимая две трети кожного покрова, превалировали уртикарии среднего размера.
Выраженный зуд отмечали всего лишь 5,4% больных обычной крапивницей, но интенсивность зуда, усиливающегося в ночное время, практически лишала больных полноценного сна.
Упорное длительное течение дерматоза, практически без ремиссий, косметические проблемы при наличии интенсивного зуда, нарушения сна заметно ухудшали качество жизни больных обычной крапивницей. В этой группе больных отмечена самая высокая частота мигрени.
2. Изолированный отек Квинке, по нашим данным, встречался почти в 2 раза чаще (19,6%), чем описывается в литературных источниках (10%) (Leznoff A., 1998; Stanley M. Nagua, M. Eric Gershwin, 2004).
В целом, для данного варианта хронической крапивницы характерно более благоприятное течение вследствие преобладания рецидивирующего течения с периодами ремиссий от нескольких дней до нескольких месяцев, полное отсутствие зуда, быстрое бесследное разрешение отека. Но наличие среди данной категории больных лиц с генерализованной формой отека Квинке, у которых в патологический процесс вовлекаются слизистые оболочки верхних дыхательных путей, гортани, бронхов, желудочно-кишечного тракта, заметно ухудшает прогноз жизни этой, пусть и немногочисленной, группы больных. Отек гортани и бронхов, приводящий к асфиксии, развивается настолько быстро, что является потенциально фатальным.
3. Сочетанная форма хронической крапивницы (сочетание обычной крапивницы и отека Квинке), по нашим наблюдениям, встречается несколько реже (26,2% от общего количества больных), чем приводится в литературных источниках (40%) (Cooper K.D., 1991; Stanley M. Nagua, M. Eric Gershwin, 2004). Данный вид крапивницы встречался чаще у мужчин, чем все остальные разновидности заболевания, чаще сопровождался рецидивирующим фурункулезом (в 33,3% случаев). Характерной клинической особенностью данного варианта является полное отсутствие зуда. Генерализованные реакции при сочетанной форме хронической крапивницы протекали намного легче, чем у больных с изолированным отеком Квинке.
4. Группа больных физической крапивницей была неоднородной по своему составу и объединила больных с механической крапивницей (уртикарный дермографизм), больных с крапивницей от давления, больных с холодовой крапивницей и больных с солнечной крапивницей. Описанные в литературе случаи аквагенной, вибрационной, тепловой крапивницы нам не встретились, что подтверждает казуистическую редкость этих вариантов крапивницы.
В целом, можно отметить более высокую частоту физической крапивницы в нашем исследовании (22,0% от общего количества больных) против 10% по данным литературных источников (Сhampion R.H., 1998; Stanley M. Nagua, M. Eric Gershwin, 2004). Сочетание уртикарного дермографизма с обычной крапивницей, на которое очень часто указывают многие авторы, в наших исследованиях почти не встречалось.
Относительно благоприятное течение уртикарного дермографизма и крапивницы от давления и возможность исключения патологических воздействий практически не ухудшали качество жизни этих больных. В то же время холодовая и солнечная крапивница протекали достаточно тяжело, сопровождались интенсивным зудом, при этом исключить контакт с пусковыми моментами (солнце, холодный воздух и вода) практически не представляется возможным.
Факторы риска и клинические особенности гастродуоденальной патологии у больных хронической крапивницей
Учитывая высокую распространенность диспепсических жалоб у больных ХК и ОК, нами были также исследованы факторы риска заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у лиц основной группы.
Большой вклад в распространенность гастродуоденальной патологии у больных ХК и ОК вносит характер питания. Так, на первом месте по частоте оказался такой фактор риска как нерегулярный прием пищи (менее 3-х раз в сутки) – 87,1%.
Существенный вклад в развитие патологии верхних отделов пищеварительного тракта вносили также такие факторы, как поспешная еда (72,4%), неудовлетворительное состояние жевательного аппарата (70,0%), прием нестероидных противовоспалительных препаратов (66,1%). Перенос основного приема пищи с обеда на ужин и еда непосредственно перед сном также ощутимо влияют на частоту диспепсического синдрома у лиц основной группы (65,4%).
Из факторов, не отражающих непосредственно характер питания, лидировали употребление кофе и жевательной резинки (75,5% и 77,6% соответственно). 54,5% обследованных ежедневно употребляли по 1-2 чашки кофе в день, 21,0% - 3 и более чашки в день. Общеизвестно, что кофеин обладает выраженным стимулирующим влиянием на секрецию желудочного сока.
Употребление жевательной резинки и синтетических газированных напитков, столь распространенные среди молодежи, также вносит значительный вклад в формирование гастродуоденальной патологии, опережая такие вредные факторы, как курение и алкоголь. По всей видимости, больные с диспепсическим симптомокомплексом, воздерживаются от этих вредных привычек, в то же время не придавая значения негативному влиянию кофе, жевательной резинки и синтетических газированных напитков, которые большинство опрошенных употребляли ежедневно.
Распространенность и спектр гастроэнтерологических жалоб представлены в таблице 1.
Наиболее частым из диспепсических симптомов, отмеченных у больных ХК и ОК, является дискомфорт после приема пищи, который больные характеризовали, как чувство тяжести, переполнения, возникающие даже после приема небольшого количества пищи, беспокоившие 75,9% опрошенных, причем 23,1% испытывали это ощущение часто. 34 чел. (11,9%) жаловались на постоянное ощущение дискомфорта после приема пищи.
На втором месте по распространенности среди всех гастроэнтерологических жалоб была жалоба на изжогу (73,8% опрошенных), при этом испытывали изжогу очень редко (несколько раз в год) 36,0%, часто – 28,3%. 27 человек (9,5%) жаловались на постоянную изжогу.
Примерно равное количество больных ХК и ОК беспокоили отрыжка воздухом (65,4%) и запоры (64,0%), но частая отрыжка (несколько раз в месяц) встречалась у больных хронической крапивницей гораздо чаще (21,3%), чем запоры (12,0%). Постоянные отрыжка и запоры (несколько раз в неделю или ежедневно) встречались почти с одинаковой частотой (4,3% и 3,8% соответственно).
Гораздо реже, чем вышеперечисленные жалобы, у больных хронической крапивницей встречались тошнота, рвота, боли в эпигастрии и неустойчивый стул. Так, никогда не испытывали тошноту 45,1% опрошенных, рвоту – 77,9%; боли в эпигастрии – 47,5%, неустойчивый стул – 42,8%.
На редкую тошноту жаловались 38,5% обследованных, на частую – 9,7%, на постоянную (несколько раз в неделю или ежедневную) – всего 6,7% опрошенных.
Таблица 1 - Распространенность гастроэнтерологических жалоб у больных хронической крапивницей и отеком Квинке (n=286)
| Субъективные симптомы | Никогда | Редко | Часто | Постоянно | ||||
| абс. | отн. | абс. | отн. | абс. | Отн. | абс. | отн. | |
| Изжога | 75 | 26,2 | 103 | 36,0 | 81 | 28,3 | 27 | 9,5 |
| Отрыжка | 99 | 34,6 | 114 | 39,8 | 61 | 21,3 | 12 | 4,3 |
| Тошнота | 129 | 45,1 | 110 | 38,5 | 28 | 9,7 | 19 | 6,7 |
| Рвота | 223 | 77,9 | 51 | 18,0 | 12 | 4,1 | 0 | 0 |
| Дискомфорт после приема пищи | 57 | 19,9 | 129 | 45,1 | 66 | 23,1 | 34 | 11,9 |
| Запоры | 103 | 36,0 | 138 | 48,2 | 34 | 12,0 | 11 | 3,8 |
| Неустойчивый стул | 122 | 42,8 | 82 | 28,6 | 57 | 19,9 | 25 | 8,7 |
| Боли в эпигастрии | 136 | 47,5 | 125 | 43,7 | 15 | 5,4 | 10 | 3,4 |
| Примечание: редко – несколько раз в год; часто – несколько раз в месяц; постоянно – несколько раз в неделю или ежедневно. | ||||||||
Самый редкий из субъективных симптомов – рвота, беспокоил всего 22,1% опрошенных, из них рвота с частотой несколько раз в год была у 18,0% обследованных, несколько раз в месяц – 4,1%; постоянной рвоты не было ни у одного человека.
* - p<0,05 по сравнению с контрольной группой I
Рисунок 1 - Клинические синдромы у больных хронической крапивницей
Больше половины обследованных (57,2%) предъявляли жалобы на неустойчивый стул (учащение дефекаций и послабление стула), но больше половины из этого числа (82 чел. – 28,6%) отмечали, что неустойчивый стул беспокоил их очень редко (несколько раз в год). 19,9% опрошенных отмечали, что данное расстройство беспокоило их несколько раз в месяц, 8,7% жаловались на частое расстройства стула.
Болевой синдром отмечен у 52,5% опрошенных, но у большинства (43,7%) эпигастральные боли беспокоили не чаще, чем несколько раз в год. На частые и постоянные боли под ложечной жаловались всего 5,4% и 3,4% соответственно.
В клинической симптоматике лиц контрольной группы I (больные с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта, но не страдающих хронической крапивницей), преобладал болевой синдром (79,3%), что было достоверно выше, чем у лиц основной группы (p<0,05).
Характеристика объективных симптомов клинической картины заболеваний верхнего отдела пищеварительного тракта у больных хронической крапивницей
Объективная симптоматика гастроэнтерологической патологии у лиц основной группы (больные хронической крапивницей) и контрольной группы (НР-позитивные лица без проявлений крапивницы) отражена в таблице 2.
Из данных таблицы 2 видно, что самыми частыми объективными симптомами неблагополучия желудочно-кишечного тракта у больных хронической крапивницей были обложенность и отечность языка (92,0% и 85,6%). У лиц контрольной группы наличие налета на языке было зафиксировано у 83,5% (p>0,05), а отпечатки зубов на боковых поверхностях и кончике языка, свидетельствующие об отечности языка, встречались намного реже – в 47% случаев (p<0,01). У большинства обследованных слизистая оболочка языка была покрыта обильным белым налетом, лишь у 3,6% обследованных лиц основной группы налет имел желтоватый оттенок.
У 60 обследованных (20,9% от общего количества лиц основной группы) складки языка были настолько множественными и мелкими, что напоминали трещины. У 45 чел. (15,7%) обнаружены очаги десквамации в виде красных пятен на фоне обложенного языка. Подобные изменения слизистой оболочки языка (трещины и очаги десквамации были характерными для больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки).
Неприятный запах изо рта (халитоз) встречался с почти одинаковой частотой у лиц основной группы и лиц контрольной группы I (29,7% и 23,5% соответственно).
Рецидивирующий афтозный стоматит встречался достоверно чаще у больных с хронической крапивницей, чем у лиц контрольной группы I (p<0,001).
Пальпация живота выявляла разлитую болезненность в эпигастральной области несколько чаще, чем на это жаловались больные хронической крапивницей, но все-таки значительно реже, чем у лиц контрольной группы I (p<0,05). Достоверно чаше у лиц основной группы регистрировалась болезненность в проекции желчного пузыря (p<0,001). Незначительное увеличение печени было отмечено у 6 лиц основной группы (2,1%), в то время как в контрольной группе I больных с гепатомегалией не было. Болезненность в точке проекции желчного пузыря и небольшая гепатомегалия отмечена преимущественно у больных ХК и ОК с сопутствующей патологией гепато-билиарной системы и лямблиозом.
Таблица 2 - Характер и частота объективных симптомов, указывающих на поражение желудочно-кишечного тракта у больных хронической крапивницей и лиц контрольной группы I
| Объективные симптомы | Основная группа (n=286) | Контрольная группа I (n=85) | ||
| абс. | отн. | абс. | отн. | |
| Обложенность языка | 263 | 92,0 | 71 | 83,5 |
| Отпечатки зубов на боковых поверхностях и кончике языка | 245 | 85,6 ** | 40 | 47,0 |
| Неприятный запах изо рта | 85 | 29,7 | 20 | 23,5 |
| Афтозный стоматит | 57 | 19,9 *** | 2 | 2,3 |
| Боль в эпигастрии | 160 | 55,9 * | 64 | 75,3 |
| Боль в проекции желчного пузыря | 68 | 23,8 *** | 4 | 4,7 |
| Увеличение печени | 6 | 2,1 | - | - |
| Боль по ходу толстого кишечника | 62 | 21,7 | 14 | 16,5 |
| Примечание: * - p < 0,05 в сравнении с лицами контрольной группы I ** - p < 0,01 в сравнении с лицами контрольной группы I *** - p < 0,001 в сравнении с лицами контрольной группы I | ||||
Болезненность при пальпации толстого кишечника была выявлена в 21,7% случаев у больных хронической крапивницей и отеком Квинке и у 16,5% лиц контрольной группы I (p>0,05).
Эндоскопическая и морфологическая характеристика заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта у больных хронической крапивницей
Практически у всех больных хронической крапивницей и отеком Квинке зарегистрированы эндоскопические признаки воспалительных и воспалительно-деструктивных поражений слизистой оболочки желудка (СОЖ) и двенадцатиперстной кишки (ДПК).
Спектр выявленной гастродуоденальной патологии представлен в таблице 3.
Таблица 3 - Характер и частота гастродуоденальной патологии у больных хронической крапивницей и лиц контрольной группы
| Нозологическая форма | Больные хронической крапивницей n=286 | Лица контрольной группы n=85 | ||
| абс. | отн. | абс. | отн. | |
| Хронические гастриты, гастродуодениты | 271 | 94,7 | 82 | 96,4 |
| Эрозивные гастродуодениты | 115 | 40,2 | 16 | 18,8 |
| Эзофагиты | 91 | 31,8 | 122 | 42,6 |
| Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки | 74 | 25,9 | 14 | 16,4 |
Рисунок 2 - Характер и распространенность заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки у больных хронической крапивницей и лиц контрольной группы I
У 271 больного хронической крапивницей эндоскопически были выявлены воспалительные изменения СОЖ и ДПК (хронические гастриты и гастродуодениты), что составило 94,7% от общего количества обследованных. Эндоскопически воспалительные изменения СОЖ у 181 больного характеризовались гиперемией, признаками гиперсекреции, изменениями рельефа слизистой в виде отечности и набухания складок. У 63 чел. (22,0%) слизистая оболочка антрального отдела была ранимой (кровоточила при соприкосновении с эндоскопом). Данные изменения были расценены как поверхностный гастрит (63,2% случаев). У 105 чел. (36,8%) был диагностирован атрофический гастрит. Эндоскопически он характеризовался истонченностью СОЖ, которая имела бледно-сероватую окраску, выраженный сосудистый рисунок.
У 189 больных ХК и ОК были выявлены воспалительно-деструктивные поражения СОЖ и ДПК, что составило 66,1% от общего количества обследованных (рисунок 2).
В контрольной группе I (больные с заболеваниями гастродуоденальной зоны, ассоциированными с НР, но без проявлений крапивницы) у 96,4% чел. были зафиксированы воспалительные поражения СОЖ и ДПК. У 35,2% изменения СОЖ и ДПК носили воспалительно-деструктивный характер, что достоверно ниже распространенности эрозивно-язвенных поражений СОЖ у больных ХК и ОК (p<0,05).
У 91 больного ХК и ОК при ЭГДС были обнаружены признаки эзофагита (31,8%), который был представлен катаральной формой у 76 чел. (83,5%) и эрозивной у 15 чел. (16,5%).
Результаты гистологического и цитологического исследования гастробиоптатов у больных хронической крапивницей и отеком Квинке
Гистологическое исследование гастробиоптатов больных ХК и ОК согласно модифицированной Сиднейской классификации позволило выделить два типа гастрита: неатрофический (поверхностный) и атрофический.
На рисунке 3 представлены морфологические типы гастрита у больных ХК и ОК и лиц контрольной группы I (НР-позитивные лица без проявлений крапивницы).
У больных хронической крапивницей и у больных без проявлений крапивницы (контрольная группа I) чаще выявлялся поверхностный гастрит, чем атрофический. Так, у лиц основной группы поверхностный гастрит встречался в 65,8% случаев, в то время как атрофический – в 34,2% (p<0,05). У лиц контрольной группы поверхностный гастрит был зарегистрирован в 72,3% случаев, а атрофический – в 27,7% случаев. У 115 больных ХК и ОК (64,8%) гистологические признаки хронического гастрита были зафиксированы в антральном и фундальном отделе желудка (т.н. пангастрит), у 59 чел. (33,1%) – в антральном отделе желудка и у 4 чел. имело место изолированное поражение тела желудка.
Атрофический гастрит гистологически был диагностирован у 93 больных хронической крапивницей и отеком Квинке (32,5% от общего количества больных ХК и ОК с сопутствующим хроническим гастритом). При этом у 62 чел. атрофические изменения СОЖ были отмечены как в антральном отделе, так и теле желудка (атрофический пангастрит), что составило 66,7% от общего количества больных с атрофическим гастритом, у 19 больных был зафиксирован фундальный гастрит (20,4%) и у 12 чел. атрофические изменения затронули слизистую оболочку антрума (12,9%).
Рисунок 3 - Гистологические типы хронического гастрита у больных ХК и ОК и лиц контрольной группы I
Частота атрофических изменений СОЖ различной степени у больных хронической крапивницей и лиц контрольной группы I представлена в таблице 4.
Таблица 4 - Частота и степень атрофии СОЖ у больных хронической крапивницей и лиц контрольной группы I
| Степень атрофии СОЖ | Хроническая крапивница | Контрольная группа I | ||
| абс. | отн. | абс. | отн. | |
| Легкая | 19 | 20,5±5,34** | 11 | 64,8±14,80 |
| Умеренная | 54 | 58,0±10,30* | 5 | 29,4±7,20 |
| Выраженная | 20 | 21,5±6,30*** | 1 | 5,8±2,60 |
| Примечание: * - p < 0,05; ** - p < 0,01; *** - p < 0,001 | ||||
У больных хронической крапивницей и отеком Квинке распространенность выраженной и умеренной атрофии СОЖ встречалась гораздо чаще, чем у больных с НР-ассоциированной патологией гастродуоденальной зоны, но не страдающих крапивницей (p<0,001 и p<0,01, соответственно). У лиц контрольной группы преобладали атрофические процессы в СОЖ легкой степени (64,8±14,80 обследованных).
Сравнительный анализ степени активности хронического гастрита (ХГ) у больных хронической крапивницей и лиц контрольной группы I представлен в таблице 5
Таблица 5 - Частота и степень активности хронического гастрита у больных хронической крапивницей и лиц контрольной группы I
| Степени активности ХГ | Хроническая крапивница | Контрольная группа I | ||
| абс. | отн. | Абс. | отн. | |
| а) Активность: I степень | 25 | 9,2±5,61 * | 24 | 29,2±7,15 |
| II степень | 177 | 65,3±7,82* | 15 | 18,3±6,54 |
| III степень | 43 | 15,9±5,70* | 4 | 4,9±3,11 |
| б) нет активности | 26 | 9,6±6,54** | 39 | 47,6±7,70 |
| Примечание: * - p < 0,01; ** - p <0,001 | ||||
В контрольной группе I преобладали больные с неактивным ХГ (47,6±7,70%) в то время когда среди больных ХК и ОК удельный вес неактивных гастритов был минимальным (9,6±6,54%). В целом, для больных хронической крапивницы были характерны более высокие степени активности ХГ: активность II,III степени отмечена у 65,3±7,82% и 15,9±5,70% обследованных, в то же время у лиц контрольной группы II и III степень активности ХГ регистрировалась намного реже (18,3±6,54% и 4,9±3,11% соответственно). У 231 человека основной группы (85,2%) гистологически были обнаружены лимфоидные фолликулы различной степени развития.
В гастробиоптатах больных ХК и ОК и лиц контрольной группы I были выявлены существенные различия в распространенности кишечной метаплазии. Так, кишечная метаплазия достоверно чаще встречалась у больных с хроническими формами крапивницы и отека Квинке (30,1±3,75%), тогда как у больных контрольной группы I кишечная метаплазия была выявлена у 17,4±6,20% (p<0,05). Данный факт можно объяснить большей распространенностью атрофического гастрита и воспалительно-деструктивных поражений СОЖ и ДПК среди больных хронической крапивницей и отеком Квинке.
Особенности колонизации НР СОЖ у больных хронической крапивницей и НР-позитивных лиц без проявлений крапивницы (контрольная группа I) отражены на рисунке 4.
Самую малочисленную подгруппу в обеих группах составили больные с легкой степенью НР-колонизации СОЖ (среди больных ХК и ОК – 7,1±3,2%, среди лиц контрольной группы I достоверно выше – 18,4±2,9%) (p<0,05), в то время, когда у лиц контрольной группы I лидировали больные с НР-колонизацией умеренной степени, среди лиц основной группы у 68,1±4,60% отмечена высокая степень колонизации СОЖ H.Pylori. В целом, различия в степени колонизации НР в сравниваемых группах были статистическими значимыми (p<0,01).
Больные ХК и ОК
контрольная группа I
Рисунок 4 - НР-колонизация СОЖ у больных хронической крапивницей и отеком Квинке и лиц контрольной группы I
Результаты иммунологических исследований у больных хронической крапивницей и отеком Квинке
Показатели фагоцитоза. В таблице 6 и на рисунке 5 представлены показатели фагоцитарной реакции у больных хронической крапивницей и отеком Квинке, а также лиц контрольной группы I (HP-позитивные больные с заболеваниями гастродуоденальной зоны без проявлений крапивницы) и лиц контрольной группы II (практически здоровые НР-негативные лица).
У больных ХК и ОК и лиц контрольной группы I была снижена фагоцитарная активность нейтрофилов, т.е. удельный вес нейтрофилов, участвовавших в фагоцитозе, (30,92±2,31% у лиц основной группы и 41,80±2,03% у лиц контрольной группы I). Изменения были статистически достоверными в сравнении с показателями лиц контрольной группы II (p<0,01 и p<0,05 соответственно).
Таблица 6 - Показатели фагоцитоза у больных хронической крапивницей и отеком Квинке (M±m)
| Группы обследованных | n | ФАН, % | ФЧ | ИЗФ |
| Больные ХК и ОК | 286 | 30,92±2,31** | 3,64±0,20 | 0,63±0,02** |
| Лица контрольной группы I | 85 | 41,80±2,03* | 3,85±0,01 | 0,85±0,52* |
| Лица контрольной группы II | 50 | 64,70±4,60 | 5,81±0,70 | 1,34±0,06 |
| Примечание: *-p<0,05, **- p<0,01 в сравнении с показателями лиц контрольной группы II. | ||||
Рисунок 5 - Показатели фагоцитоза у больных хронической крапивницей и отеком Квинке и лиц контрольной группы I и II
Значительные изменения претерпевает переваривающая фаза фагоцитоза при инфицировании H.pylori, которую характеризовал такой показатель, как индекс завершенности фагоцитоза (ИЗФ). В обеих группах лиц, инфицированных НР, индекс завершенности фагоцитоза был меньше 0 (0,85±0,52 у НР-позитивных больных с гастродуоденальной патологией, но без проявлений крапивницы и 0,63±0,02 у больных с ХК и ОК). При этом степень достоверности различий от показателя лиц контрольной группы II была достаточно высокой (p<0,05 и p<0,01 соответственно).
Показатели клеточного иммунитета. В таблице 7 и на рисунке 6 отображены результаты исследования клеточно-опосредованного иммунитета у больных хронической крапивницей и отеком Квинке и лиц контрольной группы I (больные с НР-ассоциированными заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки без проявлений крапивницы) и контрольной группы II (HP-негативные практически здоровые лица).
Наиболее значимые изменения (p<0,01) коснулись количества тотальных Т-лимфоцитов у больных с хронической крапивницей по сравнению с аналогичным показателем практически здоровых лиц. Так, относительное и абсолютное количество тотальных Т-лимфоцитов у больных ХК и ОК было 47,26±18,34% и 603, 29±27,81 в 1 мкл соответственно, в то время как у практически здоровых НР-негативных лиц эти показатели были достаточно высокими (65,81±21,16% и 1218,60±2,16 в 1 мкл соответственно).
Таблица 7 - Показатели клеточного иммунитета у больных хронической крапивницей и отеком Квинке (M±m)
| Показатели | Больные с ХК и ОК (n=286) | Лица контрольной группы I (n=85) | Лица контрольной группы II (n=50) |
| Т-лимфоциты «активные» | 23,70±2,15 315,86±14,70 | 27,34±3,18 513,40±25,61 | 25,40±4,30 431,37±11,61 |
| Т-лимфоциты тотальные | 47,26±18,34** 603,29±27,81*** | 68,34±4,34 1903,40±37,55 | 65,81±21,16 1218,60±42,16 |
| Tμ-лимфоциты | 35,06±10,87 542,95±25,63 | 38,24±4,51 613,45±24,08 | 36,85±7,20 583,20±31,16 |
| Тγ-лимфоциты | 12,48±0,97** 201,61±12,38** | 27,14±5,02* 510,50±8,90* | 19,55±7,27 369,27±14,31 |
| ИРИ | 2,81±0,11** | 1,41±0,06* | 1,88±0,24 |
| Примечание: 1. В числителе – относительное содержание (%), в знаменателе – абсолютное количество (в 1 мкл) 2. * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001 в сравнении показателями лиц контрольной группы II | |||
В контрольной группе I (НР-позитивные больные с гастродуоденальной патологией) абсолютное и относительное количество тотальных Т-лимфоцитов было даже выше, чем у практически здоровых лиц, но отклонения недостоверны. Количество «активных» Т-лимфоцитов практически не отличалось во всех сравниваемых группах.
Изучение субпопуляций Т-лимфоцитов у лиц контрольной группы I выявило статистически значимое повышение относительного и абсолютного количества Тγ-лимфоцитов – 27,14±5,02% и 510,50±8,90 в 1 мкл, в то время как в группе практически здоровых лиц эти показатели равнялись 19,55±7,27% и 369,27±14,31 соответственно (p<0,05). Напротив, у больных хронической крапивницей и отеком Квинке, относительное и абсолютное количество Тγ-лимфоцитов было снижено (12,48±0,97% и 201,61±12,30 в 1 мкл) против 19,55±7,27% и 369,27±14,31 в 1 мкл (p<0,05) у лиц контрольной группы I. Количество Тμ-лимфоцитов не претерпевало существенных изменений в основной и контрольной группе I по сравнению с показателями практически здоровых лиц.
Рисунок 6 - Показатели клеточного иммунитета у больных хронической крапивницей и отеком Квинке
Иммунорегуляторный индекс (ИРИ), представляющий собой соотношение Тμ- и Тγ-лимфоцитов, был достоверно выше (p<0,05) у больных ХК и ОК, чем у лиц контрольной группы II и с еще большей степенью достоверности (p<0,01), чем у НР-позитивных гастроэнтерологических больных. Таким образом, у больных хронической крапивницей и отеком Квинке были выявлены характерные иммунологические нарушения – количественный дефицит Т-клеток, преимущественно за счет Тγ-лимфоцитов и, как следствие, повышение иммунорегуляторного индекса.
Сравнительный анализ показателей клеточного иммунитета выявил однонаправленность иммунологических сдвигов у всех больных хронической крапивницей и отеком Квинке, независимо от клинического варианта дерматоза. Для всех вариантов была типичной депрессия реакций клеточного типа (дефицит тотальных Т-лимфоцитов, сопровождающийся снижением их функциональной способности и относительного и абсолютного количества Тγ-лимфоцитов). Максимальные изменения клеточно-опосредованного иммунитета были отмечены у больных физической крапивницей, у которых наблюдался не только самый низкий уровень Т-клеток, но и самые низкие показатели содержания Тγ-лимфоцитов.
Учитывая, что в настоящее время наиболее точным методом определения популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов является метод проточной цитофлуориметрии, мы дополнительно в качестве метода экспертной оценки использовали определение клеточного фенотипа субпопуляций лимфоцитов в сопоставлении с цитокиновым статусом у больных хронической крапивницей и отеком Квинке.
Было обследовано 68 больных с ХК и ОК с различными вариантами дерматоза в возрасте от 18 до 56 лет, 30 практически здоровых лиц (контроль II) и 31 человек с персистенцией НР, но без проявлений крапивницы (контроль I). Всем обследуемым проводили популяционный и субпопуляционный анализ состава лимфоцитов методом проточной цитофлуориметрии (“Becton Dickinson”) с идентификацией клеток CD 3+, CD4+, CD8+, CD16+. Оценку продукции цитокинов IL-1β, IL-2, IFN-γ проводили в сыворотке крови методом ИФА с использованием тест-систем ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск.
Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови больных хронической крапивницей и отеком Квинке, а также лиц контрольных групп I и II представлен в таблице 8 и на рисунке 7.
Сравнительный анализ относительного и абсолютного количества зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) выявил статистически значимое снижение их количества у больных ХК и ОК (1121,40±74,60 тыс. кл./мкл) по сравнению с лицами контрольной группы II (HP-негативные практически здоровые лица), у которых Т-лимфоциты содержались в количестве 1560,37±98,24 тыс. кл./мкл. У лиц контрольной группы I (НР-позитивные лица без проявлений крапивницы) аналогичный показатель был еще выше (1880,36±101,20 тыс. кл./мкл).
Таблица 8 - Показатели клеточного фенотипа субпопуляций лимфоцитов у больных хронической крапивницей и отеком Квинке (M±m)
| Группы обследованных | n | CD 3+ тыс. кл./мкл | CD4+ тыс. кл./мкл | CD8+ тыс. кл./мкл | CD16+ тыс. кл./мкл | |
| Больные ХК и ОК | 68 | 1121,40±74,60* | 508,37±46,10** | 378,66±29,37** | 302,63±57,85 | |
| Контроль I | 31 | 1880,36±101,20 | 743,37±59,21 | 743,85±67,96 | 369,54±43,57 | |
| Контроль II | 30 | 1560,37±98,24 | 879,68±64,37 | 623,94±82,96 | 244,16±30,46 | |
| Примечание: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001 в сравнении с показателями лиц контрольной группы II | | |||||
Снижение количества зрелых Т-лимфоцитов у больных хронической крапивницей реализуется, в основном за счет популяции, имеющей хелперный фенотип (CD4+), абсолютное количество которых у данной категории больных было достоверно ниже, чем у лиц контрольных групп I и II (508,37±46,10 тыс. кл./мкл против 743,37±59,21 тыс. кл./мкл и 879,68±64,37 тыс. кл./мкл соответственно).
По всей видимости, функциональная неполноценность Т-лимфоцитов, сопровождающая их количественный дефицит, обусловливает снижение микробоцидности фагоцитоза, и воспаление слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, инфицированной НР, принимает торпидное течение. Это связано с тем, что фагоциты не просто «чистильщики», но и мощный инструмент реализации воспаления и перехода его в хроническую форму (Кононов А.В.,1993).
Изучение субпопуляционного состава лимфоцитов выявило также одновременное уменьшение лимфоцитов с эффекторно-супрессорным фенотипом у больных ХК и ОК (378,66±29,37), что было значительно ниже (p<0,01), чем у практически здоровых лиц (623,94±82,96) и НР-позитивных лиц без проявлений крапивницы.
Рисунок 7 - Клеточный фенотип субпопуляций лимфоцитов у больных хронической крапивницей
Определение уровня NK-клеток (CD16+), т.е. натуральных киллерных клеток, относящихся к клеткам врожденного иммунитета, не выявило статистически значимых различий у обследуемых всех трех групп -количество CD16+ было несколько повышено у больных ХК и ОК (302,63±57,85 тыс. кл./мкл) и у больных с персистенцией НР, но без признаков крапивницы (369,54±43,57 тыс. кл./мкл) по сравнению с аналогичным показателем практически здоровых лиц (244,16±30,46 тыс.кл./мкл), но различия недостоверны.
Результаты исследования цитокинового статуса у больных ХК и ОК отражены на рисунке 8.
Рисунок 8 - Уровень сывороточных цитокинов у больных хронической крапивницей
При определении цитокинового статуса концентрация сывороточного IL-2 у больных хронической крапивницей составила 350,61±150,08 пг/мл, у НР-позитивных лиц без проявлений дерматоза 315,94±103,60 пг/мл, что в обоих случаях достоверно выше уровня IL-2 лиц контрольной группы (67,38±19,86 пг/мл).
Повышенные концентрации IL-2 можно объяснить стимулирующим действием ферментов НР на продукцию провоспалительных цитокинов – IL-16, IL-2, IL-6, IL-8 (Yamaoka Y., 1997).
Наиболее значимыми у больных хронической крапивницей были изменения концентрации IL- 1β и γ-интерферона. Так, концентрация IL- 1β у больных хронической крапивницей составила 425,31±126,15 пг/мл, у НР-позитивных лиц без проявлений крапивницы – 331,68±104,28 пг/мл, в то время как у лиц контрольной группы 1 она составила 84,3±21,6 пг/мл (p<0,001).
Уровень IFN-γ был также максимальным у больных хронической крапивницей, у которых часто встречались деструктивные изменения СОЖ и ДПК (450,27±137,68 пг/мл). У лиц с персистенцией НР, но без проявлений дерматоза, он был значительно ниже (204,69±97,3 пг/мл) (p<0,01), но и эта концентрация была достоверно выше, чем в контрольной группе 1 (p<0,05). Данный факт, можно объяснить инфицированием СаgА-позитивными штаммами НР больных хронической крапивницей с эрозивно-язвенным поражениями слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, т.к. СаgА-антиген индуцирует выработку провоспалительного пула цитокинов.
Цитокины IL-1β, IL-2, IFN- γ дополнительно поддерживают хроническую воспалительную реакцию, которая хотя и имеет защитное значение, в конечном итоге, разрушает не микробные агенты, а ткань. В результате повышается трансэпителиальная проницаемость, что ведет к ускоренному пассажу аллергенов. А это в свою очередь, может простимулировать IgE-опосредованный ответ, и как следствие - кожные проявления крапивницы.
Показатели гуморального иммунитета. Результаты исследования, выполненные у лиц основной группы и контрольных групп I, II, представлены в таблице 9.
У практически здоровых лиц уровень ЦИК составил 1,05±0,06 ед. Показатели больных ХК и ОК, а также лиц контрольной группы I (больные НР-ассоциированными заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки) имели достоверно более высокие показатели (3,47±0,05 ед. и 2,34±0,09 ед. соответственно). При этом, у больных хронической крапивницей уровень ЦИК был достоверно выше, чем у лиц контрольной группы I (p < 0,01). Такое повышение уровня ЦИК, свойственное лицам с персистенцией НР, как с проявлениями крапивницы, так и без них, может быть объяснено выявленными у них дефектами фагоцитоза.
Таблица 9 - Показатели гуморального иммунитета у больных хронической крапивницей и отеком Квинке (M±m)
| Группы обследованных | n | ЦИК, ед | IgA, mg/Dl | IgM, mg/Dl | IgG, mg/Dl |
| Больные ХК и ОК | 286 | 3,47±0,05*** | 297,34±4,63** | 158,41±2,94 | 1394,61±25,18 |
| Контроль I | 85 | 2,34±0,09** | 261,82±6,01* | 131,38±3,26 | 1437,84±31,20 |
| Контроль II | 50 | 1,05±0,06 | 190,16±7,51 | 136,70±6,31 | 1210,85±46,31 |
| Примечание: * - p < 0,05; ** - p < 0,01 по сравнению с показателями лиц контрольной группы II | |||||
Уровень IgE у больных ХК и ОК варьировал в широких пределах – от 24 до 670 ME/мл у больных ХК и ОК, у лиц контрольной группы II – от 18 до 240 ME/мл; у практически здоровых лиц – от 21 до 108 ME/мл. При этом у лиц основной группы частота гиперпродукции общего IgE составила 34,8%, у НР-инфицированных больных с гастродуоденальной патологией без проявлений крапивницы – 8,4%; у практически здоровых лиц – 2,5% (рисунок 8).
Рисунок 8 - Частота гиперпродукции общего IgE у больных хронической крапивницей и отеком Квинке