Тезисы докладов

Вид материала

Исследование полиморфных вариантов генов-кандидатов ряда многофакторных заболеваний и разработка подходов их днк-диагностики
Исследование роли генетически детерминированной непереносимости лактозы как фактора риска развития остеопороза в российских попу
COL1A1, рецептора витамина D VDR

Подобный материал:

1 ... 68 69 70 71 72 73 74 75 ... 78

ИССЛЕДОВАНИЕ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ-КАНДИДАТОВ РЯДА МНОГОФАКТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

И РАЗРАБОТКА ПОДХОДОВ ИХ ДНК-ДИАГНОСТИКИ

Э.К.Хуснутдинова, Р.И.Хусаинова, В.Л.Ахметова, М.А.Бермишева, Г.Г.Фасхутдинова

Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, Уфа

Проведен поиск генетических маркеров риска развития остеопороза, псориаза, рака молочной железы, алкогольного психоза с учетом этнической принадлежности индивидов.

В выборках больных раком молочной железы (N=800) и контрольной группы (N=1600) проведено изучение четырех полиморфных локусов p. D302H гена Casp8, p. L10P гена TGFb1), rs2981582 гена TOX3 и rs3803662 гена FGFR2. Анализ ассоциаций изученных вариантов с заболеванием показал, что у гомозигот по редкому варианту (*Т/*Т) гена FGFR2 повышен риск развития рака молочной железы (OR=1,25 [1.11-1.42], p=0.001). Установлено, что локус rs3803662 гена FGFR2 ассоциирован с риском развития рака молочной железы.

Проведено изучение изменения уровня экспрессии мкРНК (mir-9 и mir-21) в мозге мышей (линия С57BL/6), получавших этанол (2г/кг) и в контроле. Согласно литературным источникам, исследования на клеточных линиях показали, что мкРНК 9 и 21 являются регуляторами генов, играющих важную роль в развитии зависимости от алкоголя. Методом полуколичественной ПЦР в реальном времени с использованием TaqMan проб (на зрелую мкРНК) нами было показано, что в поясной извилине коры мозга (cingular cortex) мышей этанол приводит к повышению экспрессии мкРНК 9. Уровень мкРНК 21 в мозге мышей, получавших этанол, не отличался от такового у контрольных особей. В качестве эндоконтроля использовали мкРНК let-7a. Повышение уровня мкРНК 9 в головном мозге ведет к изменению профиля экспрессии мРНК определенного класса генов-мишеней (GABRB2, KCNMB2, DRD2 и др.), вовлеченных в процессы нейрональной физиологии, что может представлять собой один из механизмов адаптации нейронов к алкоголю.

Изучение полиморфных вариантов 4037C>T, 1980C>T, 1695G>A гена LRP5, FokI,BsmI,TaqI гена VDR, (CA)_n гена CALCA у женщин постменопаузального возраста из Волго-Уральского региона (N=477) выявило, что маркерами повышенного риска развития переломов являются сочетание генотипов VDR*F*F/*b*b у женщин русской этнической принадлежности, аллель CALCA*17гена CALCA у женщин татарской этнической принадлежности. Обнаружена ассоциация генотипа 4037*C*T гена LRP5 с низким уровнем МПКТ поясничных позвонков и генотипов CALCA*10*10и CALCA*17*17гена CALCA с высоким уровнем МПКТ шейки бедра у женщин русской этнической принадлежности. У русских женщин с потреблением кальция менее 800 мг в сутки генотип VDR*f*f гена VDR ассоциирован с низким уровнем МПКТ шейки бедра, а гаплотип VDR*b*T гена VDR ассоциирован с низкими значениями МПКТ шейки бедра и поясничных позвонков.

Исследование полиморфных вариантов T619C, G767A, T1236G, C1243T, C1593T гена CDSN, G305A, C307T, C477T, C771G гена HCR, -308G/A гена TNFα в выборках больных псориазом (N=552) и здоровых индивидов (N=670) показал, что маркерами повышенного риска развития заболевания являются аллель Сw6+ и генотипы Сw6+/Сw6+ и Сw6+/Сw6- гена HLA-C, аллели 307*Т, 325*T, 477*С, 1723*Т, 1911*G, 2327*G и генотипы 307*С/T 307*Т/T, 325*C/T, 325*T/T, 477*С/С, 1723*C/T, 1723*T/T, 1911*G/G, 2327*C/G, 2327*G/G гена HCR, аллель 1243*С и генотип 1243*С/С гена CDSN, гаплотип HLA-Cw6+-HCR-307*T-HCR-325*T-HCR-477*C-HCR-1723*T-HCR-1911*G-HCR-2327*G-CDSN1243*C. SNPlex генотипирование 48 SNPs семейства 10 генов Toll-подобных рецепторов и последующий анализ полученных данных позволил выявить ассоциацию аллеля А (rs4862632) и генотипа АА гена TLR3 у индивидов русской этнической принадлежности, аллелей Т (rs179008), А (rs179020) и G (rs12013728) гена TLR7 с развитием псориаза у индивидов татарской этнической принадлежности. Обнаружено, что наибольший вклад в формирование генетической предрасположенности к псориазу вносит межгенное взаимодействие полиморфных вариантов HLA-Cw6, HCR-C307T, HCR-C325T, HCR-G1723T, HCR-C2327G генов HLA-C и HCR.

ИССЛЕДОВАНИЕ РОЛИ ГЕНЕТИЧЕСКИ ДЕТЕРМИНИРОВАННОЙ НЕПЕРЕНОСИМОСТИ ЛАКТОЗЫ КАК ФАКТОРА РИСКА РАЗВИТИЯ ОСТЕОПОРОЗА В РОССИЙСКИХ ПОПУЛЯЦИЯХ

Н.К.Янковский¹⁾, С.А.Боринская¹⁾, А.Н.Сафонова²⁾, А.Н.Петрин²⁾, Д.В.Ребриков³⁾

¹⁾Институт общей генетики им. Н.И.Вавилова РАН, Москва

²⁾Московский государственный медико-стоматологичесакий университет, Москва

³⁾ЗАО «НПФ ДНК-Технология»

Среди генов, определенные аллельные варианты которых ассоциированы с остеопорозом, выделяют гены коллагена COL1A1, рецептора витамина D VDR, рецептора кальцитонина и ряд других. Как недавно показано, что носительство генотипа С/С по полиморфизму C/T-13910 в регуляторном участке гена лактазы LCT, детерминирующего первичную гиполактазию, обуславливает повышенный риск развития остеопороза и более высокую частоту переломов у женщин постменопаузального возраста (Obermayer et al., 2007; Enattah et al., 2005).

В населении Европейской части России, также как и в европейских популяция, первичная гиполактазия определяется носительством генотипа СС по полиморфизму LCT*C/T-13910. Отличия российских популяций заключаются, во-первых, в 2-3 раза более высокой частоте гиполактазии по сравнению с вышеупомянутыми выборками (30-40 % у русских и более высокие частоты в других этнических группах) и, во-вторых, в гораздо более низкой частоте регулярного приема препаратов кальция. В таких условиях гиполактазия может являться значимым фактором риска развития остеопороза. Известно, что при дефиците кальция возрастает риск развития кариеса. Однако возможная связь гиполактазии и кариеса до сих пор не исследована. Так как частота гиполактазии варьирует в различных этнических группах (от 30-40 % у русский до 70-90 % в коренном населении Поволжья и Сибири), для исследования необходимы этнически гомогенные выборки. С соблюдением процедуры информированного согласия созданы выборки больных остеопорозом (возраст от 46 до 76, средний возраст 62 года) и пациентов с охарактеризованным стоматологическим статусом (200 чел.). При сборе образцов проводился опрос об этнической принадлежности предков двух поколений, о характере питания и о потреблении препаратов кальция и витаминов. Часть образцов использована для установления генотипов по полиморфизму C/T-13910 гена LCT. Предварительный анализ небольших выборок женщин возраста до 60 лет не выявил различий по частоте генотипа С/С по сравнению с контрольной группой. Однако такие различия могут быть выявлены в более старших возрастных группах, как это было показано для финской выборки. Факторами риска остеопороза является как ассоциированное с гиполактазией нарушение абсорбции кальция, так и недостаточное обеспечение кальцием пищевых продуктов. Профилактикой для лиц с гиполактазией является обеспечение их необходимым количеством кальция в составе препаратов, не содержащих лактозу. В финской выборке индивиды с гиполактазией достоверно чаще поддерживали необходимый уровень потребления кальция с помощью приема различных препаратов, чем лица, не страдающией гиполактазией. При сбалансированном потреблении кальция гиполактазия не является фактором риска остеопороза, и выявление путем генодиагностики групп риска позволит индивидуализовать профилактический прием препаратов.