Наследственные факторы в нарушениях познавательных процессов при шизофрении 19. 00. 04 Медицинская психология (психологические науки)
| Вид материала | Автореферат диссертации |
- Клинико-динамические особенности невротических и соматоформных расстройств у шахтеров, 711.56kb.
- План-конспект лекции "Психология познавательных процессов", 341.23kb.
- Учебная программа (Syllabus) Дисциплина: Медицинская психология Специальность 050503, 218.38kb.
- Учебная программа (Syllabus) Дисциплина: Медицинская психология Специальность 050503, 247.63kb.
- Тарабрина Надежда Владимировна Психология посттравматического стресса: интегративный, 806.6kb.
- Индивидуально-психологические особенности личности больных хроническим алкоголизмом, 246.92kb.
- Психология профессионального кризиса у безработных, 610.57kb.
- Социально-психологические основы этнических особенностей имиджа российского руководителя, 857.52kb.
- Психологические особенности детерминант социального поведения студентов в разноэтнических, 354.14kb.
- Пушкина Т. П. Медицинская психология Т. П. Пушкина Медицинская психология Медицинская, 910.95kb.
На правах рукописи
Алфимова Маргарита Валентиновна
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФАКТОРЫ В НАРУШЕНИЯХ ПОЗНАВАТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ
19.00.04 – Медицинская психология
(психологические науки)
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора психологических наук
Москва- 2006
Работа выполнена в Научном центре психического здоровья Российской академии медицинских наук.
Научный консультант:
доктор биологических наук Вера Евгеньевна Голимбет
Официальные оппоненты:
профессор, доктор психологических наук Татьяна Михайловна Марютина
профессор, доктор психологических наук Александр Шамилевич Тхостов
доктор биологических наук Галина Ивановна Мяндина
Ведущая организация: Томский государственный университет
Защита диссертации состоится «27» декабря 2006г. в 14.00 часов на заседании Диссертационного совета (Д 208.044.01) при ФГУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: г.Москва, ул.Потешная, д.3.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Московский НИИ психиатрии Росздрава».
Автореферат разослан «__» __________ 2006г.
Ученый секретарь
Диссертационного совета,
кандидат медицинских наук Т.В.Довженко
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Нарушения познавательных процессов при шизофрении (внимания, восприятия и мышления) были описаны еще Э. Крепелиным (E. Kraepelin, 1919) и Е. Блейлером (E.Bleuler, 1911, 1920). Они оставались предметом активных исследований в области экспериментальной психологии и психопатологии и на протяжении всего двадцатого столетия (Б.В. Зейгарник, 1962; Ю.Ф. Поляков 1974; В.М. Блейхер, 1971; B. R. Rund, 1988; Т. McCarty et al., 1989), а в последнее время отмечается значительное повышение научного интереса к ним. Это связано с рядом причин. Одна из причин – накопление доказательств того, что познавательный дефицит является ключевой характеристикой заболевания и не сводим к вторичным эффектам позитивных симптомов, лекарственной терапии или госпитализации. Другой важной причиной стала неудовлетворенность клиницистов и всех, кто имеет дело с больными шизофренией, отсутствием прямой связи между успешным лечением психотических симптомов и адаптацией больных в повседневной жизни. Исследования, проведенные в последнее десятилетие, показали, что психосоциальное функционирование пациента после лечения и выписки из больницы в существенной степени определяется состоянием его когнитивной сферы (А.С. Аведисова, Н.Н. Вериго, 2002; М. F. Green, K.H. Neuchterlein, 1999; М.В. Магомедова, 2000). Поэтому столь важно изучение познавательного дефицита как с точки зрения выяснения этиологии болезни, уточнения ее тяжести, так и в отношении поиска эффективных способов лечения.
Обновление общенаучной методологии в целом и создание и применение методов прижизненной визуализации мозговых структур способствовало утверждению нейрокогнитивной парадигмы в исследовании шизофрении (А.С. Аведисова, Н.Н. Вериго, 2002; М. F. Green, 1999; М. F. Green, K.H. Neuchterlein, 1999; M. Spitzer, 1997). Изменения в подходах к изучению познавательных процессов происходили на фоне бурного развития биологической психиатрии, в результате которого биологическая модель болезни стала общепризнанной, оттеснив психо- и социогенные концепции шизофренического психоза. В настоящее время шизофрению рассматривают как мультифакторное заболевание с полигенным механизмом наследования, в причинную цепь возникновения и развития которого входят как генетические факторы, так и факторы внешней и внутренней среды индивида, включая и особенности его психологического реагирования (М.Е. Вартанян, 1983; I.I. Gottesman, 1991; I.I. Gottesman, S.O. Moldin, 1997; S.O. Moldin, 1999; S.V. Faraone et al., 2002; В.Е. Голимбет, 2003). Полигенная наследуемость означает, что каждый ген, вовлеченный в развитие заболевания, имеет лишь небольшой эффект, который к тому же зависит от его взаимодействия с другими генами. При этом сходный фенотип (шизофрения) может возникать более чем из одной комбинации генов. Можно предположить, что вследствие такого сложного механизма возникновения и развития заболевания на каждом из уровней патогенеза (микро- и макроморфологическом, биохимическом, нейрокогнитивном и пр.) существуют аномалии, связанные с действием различных генетических и средовых факторов.
Известно, что у больных шизофренией имеются разнообразные нарушения познавательных процессов, которые трудно объяснить в рамках какой-либо одной гипотезы заболевания. Чем больше знаний накапливается об интегративных системах мозга и их патологии при шизофрении, тем более становится очевидным, что основные симптомы заболевания могут быть связаны с различными мозговыми механизмами и опосредованы дефектами разных звеньев психических процессов. Для раскрытия патогенеза шизофрении важно установить пути реализации генетических предпосылок в аномалии работы мозга и нарушения психических процессов, проявляющиеся симптомами болезни. В рамках рассматриваемой проблемы на клиническом уровне проводится изучение структуры, или синдромов, психопатологических проявлений заболевания (S. Arndt et al., 1995; J.P. Lindenmayer et al., 1995; V. Peralta et al., 1997). Можно предположить, что и на психологическом уровне - в структуре патопсихологического синдрома при шизофрении могут быть выделены подструктуры, имеющие относительно независимые патофизиологическую основу и генезис. Важным компонентом такого рода исследований является генетический анализ нарушений познавательной сферы при данном заболевании. Причем в связи с запросами практической медицины важно не только выделить генетически детерминированные нарушения когнитивных процессов, но и найти их конкретные молекулярно-генетические предпосылки. На этой основе может быть существенно оптимизирован поиск фармакологических препаратов, эффективных в отношении коррекции когнитивных аномалий.
Важность исследования генетических предпосылок нарушений познавательной сферы при шизофрении обусловлена не только запросами со стороны психиатрии, но и потребностями современной психологии. В отечественной психологии существует давний интерес к вопросу о роли наследственности в формировании психики (Л.С. Выготский, 1983; А.Р. Лурия, А.Н. Миренова, 1936; М.К. Лебединский, 1932) и накоплены значительные данные о влиянии наследственности на индивидуальные психологические различия в норме («Роль среды и наследственности…», 1988).
В последнее время все чаще говорится о необходимости интеграции биологических и гуманитарных подходов к изучению человека с учетом генетического уровня реализации высших психических функций, о включении данных психогенетики и дифференциальной психологии в контекст целостной системы знаний о психологии личности (А.С. Батуев, Л.В. Соколова, 1994; А.Г. Асмолов, 1996; Е.Д. Хомская, 1999). Это связано с тем, что уровень развития современной генетики позволяет ставить вопрос о конкретных генетических механизмах психического в контексте проблемы биологического и социального в человеке и привлекать генетические данные и методы для решения все более широкого круга психологических задач. Не случайно в качестве одной из зон ближайшего развития нейропсихологии рассматривается анализ генетических основ нейропсихологических факторов (Е.Д. Хомская, 1999). В патопсихологии генетический анализ может стать эффективным методом раскрытия закономерностей развития и распада психики при болезнях мозга, поскольку может быть использован для решения следующих важнейших вопросов: 1) о законах «построения, расщепления, перекрещивания и сочетания в передаче…основных характерологических синдромов» (Л.С. Выготский, 1983, с. 307), т.е. о причинах коморбидности психических аномалий и их гетерогенности, 2) о природе связей между психическими отклонениями и нормальной вариативностью, 3) о биохимических механизмах, с помощью которых осуществляется тот или иной познавательный процесс.
В связи с изложенным, актуальным является анализ структуры когнитивного дефицита при шизофрении, учитывающий роль генетических факторов в формировании его подструктур и их взаимосвязи как между собой, так и с характеристиками других уровней патогенеза. Для реализации подобного исследования адекватным может быть подход, сочетающий в себе методологические возможности клинической психологии и психогенетики. В методологии психогенетики следует различать три составляющих. Одна из них включает в себя экспериментальные схемы, которые обеспечивают получение данных о проявлениях признаков у различных классов родственников. Эти данные позволяют проводить генетико-математический анализ изучаемых параметров. Второй составляющей является совокупность методов генетико-математического (количественного) анализа. Включение в число этих методов процедур многомерной статистики дает возможность анализировать взаимосвязи внутри больших совокупностей фенотипических характеристик и роль генотипа в структуре ковариаций внутри и между различными системами признаков. Третьей составляющей являются молекулярно-генетические методы идентификации генов, вовлеченных в формирование тех или иных психологических свойств (И.В. Равич-Щербо и др., 1999; В.И. Трубников, 1992; С.Б. Малых, 2004; R. Plomin, 1986). Реализация подхода, сочетающего в себе описанные составляющие, позволит проанализировать познавательный дефицит при шизофрении с точки зрения генетической обусловленности его различных компонентов.
Общая гипотеза исследования. Исходя из современных представлений об этиопатогенезе шизофрении, согласно которым в основе развития данного заболевания лежит мультисистемный патофизиологический процесс, ряд компонентов которого предположительно обусловлены действием различных мутантных генов, мы полагаем, что основу иерархической структуры патопсихологического синдрома при шизофрении образуют несколько независимых друг от друга первичных дефектов познавательной деятельности, связанных с действием различных генетических факторов и имеющих различные патобиологические механизмы.
Цель исследования. Выделение в структуре нарушений познавательной сферы при шизофрении относительно самостоятельных в отношении генетических механизмов обобщенных когнитивных характеристик и получение данных об их конкретных генетических предпосылках на основе разработки комплексного подхода, сочетающего методы клинической психологии, нейрофизиологии и количественной и молекулярной генетики.
Задачи исследования:
1) выделение фенотипически независимых компонентов патопсихологических синдромов (комплексов аномалий познавательной сферы) на различных уровнях реализации предрасположенности к шизофрении и оценка соотносительного вклада генетических и средовых факторов в их вариативность и генетической специфичности каждого из компонентов;
2) определение систем биологических параметров, связанных с компонентами патопсихологических синдромов, и изучение генотип-средовых соотношений в их детерминации;
3) анализ структуры связей основных наблюдающихся у лиц с генетическим риском развития шизофрении познавательных аномалий с компонентами когнитивного дефицита больных и изучение роли генотипа в формировании соответствующих ковариаций;
4) получение данных о вкладе полиморфных генов дофаминовой и серотониновой систем мозга в межиндивидуальную изменчивость когнитивных нарушений, входящих в структуру патопсихологических синдромов при шизофрении.
Объект исследования: нарушения познавательных процессов у больных шизофренией и лиц с высоким генетическим риском развития шизофрении.
Предмет исследования: генезис нарушений познавательных процессов, образующих иерархическую структуру патопсихологического синдрома при шизофрении; роль генотипа и среды в вариативности нарушений познавательной сферы при шизофрении. Работа является частью системных исследований генетики эндогенных психозов, проводимых в Научном центре психического здоровья РАМН.
Научная новизна. Разработан и реализован комплексный подход, на основе которого впервые осуществлено систематическое генетическое исследование нарушений когнитивных функций при шизофрении, выделены как независимые, так и имеющие генетическую общность компоненты в структуре познавательного дефицита при развитии заболевания и в комплексе легких аномалий, характеризующих лиц с высоким генетическим риском данного психоза. Впервые получены доказательства наличия генетической связи между определенными нарушениями когнитивных функций у больных и у их непораженных родственников, а также показано, что одни и те же генетические предпосылки могут реализоваться в виде различных когнитивных особенностей в этих группах лиц. В частности, обнаружено, что на уровне предрасположенности к болезни генетические факторы, влияющие на снижение психической активности после манифестации заболевания, могут проявляться в виде нарушений вербальной памяти, а генетические факторы, обуславливающие у больных нарушения памяти и избирательности психических процессов, у их родственников могут выступать как особенности коммуникативного поведения.
Впервые выделены показатели фоновой электрической активности и структурных особенностей мозга, генетически связанные с определенными комплексами познавательных аномалий у больных шизофренией и их родственников.
Впервые изучены реактивные изменения мощности основных ритмов ЭЭГ при когнитивной нагрузке у родственников больных и выявлены аномалии реакций на уровне ЭЭГ в зависимости от характера вовлекаемых когнитивных процессов и степени их сохранности.
Впервые проведено масштабное исследование мануальной асимметрии в семьях больных шизофренией с точки зрения влияния генетических факторов на ее формирование и с точки зрения роли факторов, лежащих в основе межполушарной асимметрии, в гетерогенности больных по когнитивному дефициту. При этом выявлена связь между степенью правосторонней мануальной асимметрии и уровнем избирательности мыслительных процессов у больных шизофренией мужчин.
Впервые получены данные об ассоциации полиморфных генов серотониновой системы с показателями вербальной памяти и коммуникативного поведения, а также о влиянии взаимодействия генов дофаминовой системы на показатели внимания, управляющих функций и избирательности актуализации речевых связей на разных уровнях реализации предрасположения к шизофрении.
Теоретическое значение. Полученные данные о многомерной структуре патопсихологического синдрома при шизофрении с учетом генотип-средовых факторов в вариативности его компонентов и в ковариации данных компонентов с характеристиками биологического уровня патогенеза болезни являются необходимой предпосылкой интеграции патопсихологических данных в представления о причинной цепи развития заболевания. Они также важны для прояснения одной из самых дискуссионных проблем психиатрии – проблемы характера и источников клинического полиморфизма шизофрении, в частности, они позволяют понять некоторые механизмы формирования гетерогенности познавательных и личностных аномалий на различных уровнях реализации предрасположенности к заболеванию и проливают свет на конкретные факторы генезиса нарушений психической деятельности.
Полученные данные имеют большое значение для решения ряда теоретических вопросов общей и клинической психологии. Внесен существенный
вклад в разработку проблемы биологического и социального в нормальном и патологическом развитии человека применительно к ее аспекту, который определяется формулой «генетические и средовое» (И.В. Равич-Щербо и др., 1999). Данные о структуре связей между компонентами патопсихологических синдромов, наблюдаемых на разных уровнях реализации генетической предрасположенности к заболеванию, позволяют лучше понять механизмы фенотипической реализации наследственных факторов, вносящих вклад в вариативность психологических особенностей, а также причины вероятностного характера определенных нарушений при данном психическом заболевании, на которое обращали внимание многие отечественные патопсихологии, такие как Б.В. Зейгарник, С.Я. Рубинштейн и другие.
Результаты исследования расширяют представления о взаимосвязях аномалий познавательных процессов и деформации аффективно-личностной сферы в структуре психической деятельности при расстройствах шизофренического спектра. Кроме того, они дают дополнительную информацию о взаимоотношении различных познавательных процессов между собой.
Данные о роли генотипа и среды в межуровневых связях психических аномалий при шизофрении открывают новые перспективы в разработке идеи системного строения мозговых механизмов высших психических функций.
Научно-практическое значение исследования, в первую очередь, определяется тем, что выделенные в нем генотипически самостоятельные компоненты патопсихологических синдромов у больных и их родственников могут служить промежуточными фенотипами в молекулярно-генетических исследованиях шизофрении, что, согласно имеющимся представлениям об этиопатогенезе заболевания, позволит существенно повысить эффективность генетического анализа. Данные о вкладе конкретных генов нейротрансмиттерных систем в вариативность когнитивных нарушений при шизофрении необходимы для эффективного поиска фармакологических средств коррекции когнитивного дефицита. Кроме того, знания о соотносительном вкладе генотипа и среды в вариативность различных психологических аномалий могут быть использованы как средство оптимизации профилактической и психокоррекционной работы с семьями больных шизофренией. Внедрение результатов исследования в практику осуществляется путем использования их для молекулярно-генетических исследований шизофрении, проводимых в лаборатории клинической генетики Научного центра психического здоровья РАМН (НЦПЗ РАМН), и в работе созданной на базе лаборатории специализированной медико-генетической консультации для повышения точности выявления носителей генов, предрасполагающих к развитию шизофрении.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Многочисленные аномалии познавательных процессов, наблюдающиеся у больных и у лиц с наследственным предрасположением к шизофрении, отражают действие нескольких основных первичных психологических факторов; за некоторыми из них стоят независимые генетические механизмы, другие формируются под влиянием перекрывающихся генетических эффектов.
2. Фенотипически самостоятельными проявлениями генетической предрасположенности к шизофрении являются нарушения вербальной памяти, избирательности психических процессов, внимания и коммуникативного поведения. Причем нарушения вербальной памяти и коммуникативного поведения в существенной степени связаны с действием общих генов, одним из которых является ген, кодирующий серотониновый рецептор типа 2 А. Нарушения внимания и избирательности психических процессов развиваются на другой генетической основе, которая, в частности, включает в себя взаимодействие полиморфных генов дофаминовой системы.
3. Наибольшая часть дисперсии когнитивного дефицита, формирующегося после манифестации заболевания, объясняется генетически обусловленным снижением мыслительной активности. Помимо этого в структуре патопсихологического синдрома обнаруживаются не связанные с падением психической активности аномалии внимания, вербальной беглости и кратковременной памяти и избирательности психических процессов
4. У здоровых лиц, генетически предрасположенных к шизофрении, и у больных действие одних и тех же генетических факторов может проявляться в виде аномалий различных познавательных процессов, а сходные когнитивные нарушения не обязательно обусловлены влиянием одних и тех же мутантных генов.
Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 61 научная работа, в том числе 22 статьи в ведущих отечественных и зарубежных научных журналах. Материалы диссертации были доложены и обсуждены на заседании ученого совета НИИ профилактической психиатрии НЦПЗ РАМН (1994 г.), а также на российских и международных конференциях и конгрессах: 12-ом съезде психиатров России (1995 г., Москва), 4-ом и 6-ом всемирных конгрессах по психиатрической генетике (1995г., Кардифф, Великобритания и 1998 г., Бонн, Германия), 10-м всемирном конгрессе психиатров (1996 г., Мадрид, Испания), 1-й Российской конференции по экологической психологии (1996 г., Москва), 1-й конференции молодых ученых, посвященной памяти А.В. Снежневского (1996 г., Москва), Международной конференции психиатров (1998 г. Москва), 13 съезде психиатров России (2000 г., Москва), 27-м международном психологическом конгрессе (2000 г., Стокгольм, Швеция); конференции по биологической психиатрии, посвященной памяти М.Е. Вартаняна (2000 г., Москва), Всемирном конгрессе по биологической психиатрии (2001 г., Берлин, Германия); 2-ой международной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения А.Р. Лурия «А.Р. Лурия и психология 21 века» (2002 г., Москва).
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 322 страницах машинописного текста, включает в себя 48 таблиц и 20 рисунков. Диссертация состоит из введения, 7 глав (в том числе пяти глав по результатам собственных исследований), заключения, выводов и библиографического указателя (499 наименований, из них 78 на русском языке).
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Во введении обосновывается теоретическая и практическая актуальность темы исследования, определяются цели и задачи, формулируется рабочая гипотеза, раскрываются научная новизна, теоретическая и практическая значимость, обозначаются объект и предмет исследования, формулируются положения, выносимые на защиту.
Первая глава содержит обзор литературы по проблемам, связанным с оценкой нарушений познавательных процессов при шизофрении как объекта генетического анализа. Рассматриваются работы, которые позволяют судить о распространенности нарушений познавательных процессов при шизофрении и их связи с манифестацией и течением заболевания (Ю.Ф. Поляков, 1982; С.В. Ткаченко, А.В. Бочаров, 1991; В.П. Критская и др., 1991; B.R. Rund, 1988; T. McCarty et al., 1989; A. J. Saykin et al., 1991, 1994; R.W. Heinrichs, K.K. Zakzanis, 1998; Kelly et al., 2000 и др.). Необходимость проведения психогенетического исследования нарушений познавательных процессов при шизофрении для понимания источников их происхождения обосновывается (1) представлениями о роли генетических и средовых факторов в этиологии болезни (И.В. Шахматова-Павлова, 1972; Е.Ф. Давиденкова, И.С. Либерман, 1975; I.I. Gottesman, 1991; S.V. Faraone et al., 2002; В.Е. Голимбет, 2003), (2) наличием ряда нарушений познавательных процессов у здоровых родственников больных, что позволяет рассматривать подобные аномалии, как проявления носительства генов предрасположения к шизофрении (Chen et al., 1998; T. d’Amato et al., 1998; A. Laurent et al., 1999; M.F. Egan et al., 2000 и др.), (3) возможностью использования когнитивных переменных в качестве эндофенотипов болезни, т.е. ассоциированных с болезнью признаков, находящихся в патогенетической цепи ближе к эффектам генов, чем симптомы, и имеющих более простую по сравнению с самой болезнью генетическую архитектуру и патофизиологическую основу (I.I. Gottesman, J. Shields, 1972; W.J. Chen, S.W. Faraone, 2000; B.A. Cornblatt, A.K. Malhotra, 2001; D. Weinberger et al., 2001; T.D. Cannon et al., 2001).
При рассмотрении иерархической структуры нарушений познавательной деятельности при шизофрении и при поиске отдельных когнитивных аномалий, которые могли бы служить эндофенотипами шизофрении, центральным является вопрос, представляют ли собой эти нарушения разнообразные проявления единственного патофизиологического процесса или совокупность нескольких основных дефектов (латентных переменных), имеющих независимую природу и генезис. В настоящее время существуют две противоположные точки зрения на проблему генезиса когнитивного дефицита при шизофрении. Одна из них «унитарная», согласно которой аномалии психических процессов рассматриваются как имеющие единую патофизиологическую основу и единый когнитивный механизм (P. Meehl, 1989; N. Andreasen, 1999; P. Goldman-Rakic, 1991; J.D. Cohen, D. Servan-Schreiber, 1992). Согласно другой, при шизофрении имеются множественные наследственные оси патологии ЦНС, каждая под контролем частично независимых наборов генов; соответственно каждая из осей может быть связана с патологией определенного круга познавательных процессов (D. Braff, 1999; T.D. Cannon et al., 2001; D. R. Weinberger et al., 2001). В пользу множественных моделей свидетельствуют данные о том, что различные нарушения познавательных процессов при шизофрении по-разному связаны с преморбидными и клиническими характеристиками болезни, а также с ее исходом (P. Brazo et al., 2002; Ch. Zalewski et al., 1998; D.I. Velligan, C.C. Bow-Thomas, 1999; J.H. Poole et al., 1999) и по-разному реагируют на лечение различными психотропными препаратами (B. Gallhofer et al., 1999; S.R. McGurk, 1999; S.G. Potkin et al., 2001; R.J. Beninger et al., 2003), а также результаты единичных работ, в которых применялись методы факторного анализа (M.F. Egan et al., 2001; L. Krabbendam et al., 2001). Косвенно на существование относительно независимых нарушений в структуре патопсихологического синдрома при шизофрении может указывать и неравномерность поражения различных психических процессов при данном заболевании (J. Gold, P. Harvey, 1993; A. J. Saykin et al., 1991; T.D. Cannon et al., 1994). Однако в целом вопрос о существовании в структуре нарушений познавательной деятельности при шизофрении компонентов, отражающих действие относительно автономных нейрональных систем, который в настоящее время рассматривается в основном в рамках нейропсихологической парадигмы, остается нерешенным. Психогенетический подход, разделяя с нейропсихологическим общую теоретическую основу (А.Р. Лурия, 1969, 1974; Е.Д. Хомская, 1987), дает дополнительные возможности для изучения генезиса когнитивных нарушений при шизофрении и их места в патогенетической цепи развития заболевания. Однако в настоящее время они остаются нереализованными. Исследований, позволяющих судить о степени генетической обусловленности различных когнитивных нарушений, - единицы, а данные о генетической специфичности этих нарушений – отсутствуют. Не известна природа связей между морфофункциональной патологией мозга и когнитивными индикаторами генетической предрасположенности к данному заболеванию. Между тем, эти данные имеют первостепенное значение как для раскрытия общих и частных закономерностей влияния генотипа на индивидуальные особенности познавательной сферы человека в норме и патологии, так и для выявления конкретных молекулярно-генетических механизмов, лежащих в основе когнитивных нарушений при шизофрении.
Анализ литературы позволил сформулировать основную проблему исследования как проблему изучения роли наследственных факторов в структуре патопсихологического синдрома при шизофрении и обосновать выбор психологических характеристик для исследования. По аналогии с другими клинически гетерогенными, полигенными психическими расстройствами (E.L. Grigorenko, 2003), сложная иерархическая структура патопсихологического синдрома при шизофрении рассматривалась как обусловленная комбинацией нарушений нескольких когнитивных процессов, а отдельные симптомы патопсихологического синдрома – как проявления патологии одного или нескольких из этих процессов. В сочетании с представлениями о том, что каждый из когнитивных процессов, хотя и в разной степени, генетически детерминирован (Равич-Щербо и др., 1999), это позволило проанализировать фенотипические связи между симптомами, как результат сложной сети плейотропных и эпистатических эффектов генов, вовлеченных в манифестацию патопсихологических синдромов при шизофрении.
Во второй главе дана характеристика материала и методов исследования. Основная выборка лиц, обследованных с помощью батареи экспериментально-психологических методов, включала в себя 471 человека в возрасте от 15 до 70 лет, в том числе 110 пробандов, страдающих расстройствами шизофренического спектра, 224 их родственника 1-й степени родства и 137 контрольных испытуемых без наследственной отягощенности психозами. Для решения ряда частных задач к обследованию привлекались и другие испытуемые, характеристика которых дана в соответствующих главах. Пробандами были пациенты, находившиеся на стационарном лечении или последующем амбулаторном наблюдении в Научном центре психического здоровья РАМН.
В работе были использованы психологический, электроэнцефалографический, компьютерно-томографический и молекулярно-генетический методы.
Батарея психологических проб была направлена на изучение различных аспектов вербальной памяти, мыслительных и речевых ассоциативных процессов, когнитивных аспектов коммуникативной деятельности (А.Р. Лурия, 1969; С.Я. Рубинштейн, 1970; Е.Д. Хомская и др., 1995; В.П. Критская и др., 1991; М.В. Алфимова, 1992). Для оценки аффективно-личностной сферы испытуемых были использованы Миннесотский многофакторный личностный опросник, Личностный опросник Айзенка и Тест личностной тревожности Спилбергера-Ханина. Кроме того, для решения ряда частных задач (определения уровня дистресса и способности понимать психические состояния других людей, поиска ассоциаций с молекулярно-генетическими маркерами) были использованы некоторые другие, в том числе модифицированные нами для целей настоящей работы методики, которые описаны в соответствующих разделах.
ЭЭГ-исследование проводилось совместно с канд. мед. наук Л.Г. Уваровой и было направлено на получение показателей мощности различных ритмов ЭЭГ в покое и при когнитивных нагрузках.
Рентгеновская компьютерная томография выполнялась в лаборатории томографии мозга НЦПЗ РАМН под руководством проф. С.Б. Вавилова и канд. мед. наук Н.Б. Савватеевой. Были вычислены линейные и объемные параметры различных отделов желудочковой системы и субарахноидального пространства, а также индексы, характеризующие относительные размеры полостей мозга.
Молекулярно-генетическое исследование проводилось совместно с д-ром биол. наук В.Е. Голимбет и было направлено на получение генотипов больных, их родственников и контроля по генам, вовлеченным в функционирование дофаминовой и серотониновой систем мозга.
Статистический анализ данных включал в себя:
1) оценку статистической достоверности различий между экспериментальными группами с помощью параметрических и непараметрических критериев; 2) многомерный анализ данных, направленный на изучение фенотипических связей между различными характеристиками; 3) генетико-математический анализ данных – разложение фенотипической дисперсии и вычисление коэффициентов генетической корреляции (W.E. Nance, L.A. Corey, 1976; В.И. Трубников, 1992; L. Hazel, 1943).
В 3-7 главах изложены результаты экспериментального исследования.
Многомерный генетический анализ гетерогенности нарушений познавательной деятельности у больных и их родственников.
Типологический подход. На первом этапе исследования была предпринята попытка выделить дискретные группы больных и родственников, которые характеризовались бы высоко специфичными нарушениями психической деятельности. Такие нарушения могли бы быть наиболее «чистым», непосредственным выражением действия отдельных этиологических, в том числе генетических, факторов и обуславливаемых ими первичных нарушений. Для выделения таких групп был использован кластерный анализ обобщенных расстояний между испытуемыми в пространстве 40 когнитивных признаков. Затем было проведено сравнение когнитивных профилей в полученных группах и проанализированы различия между группами по ряду демографических, клинических и психологических показателей.
Анализ выявил 6 групп больных. Однако полученные результаты указывали на постепенное нарастание когнитивного дефицита от группы к группе при определенных качественных различиях между ними, а не на существование дискретных выборок пациентов. 21% больных практически не имел когнитивных нарушений, 26% продемонстрировали грубые аномалии познавательных процессов, у прочих обнаружены нарушения умеренной степени (в пределах 1,5 z-баллов). Были выявлены определенные тенденции в распространении дефицита на все новые сферы познавательной активности: от спонтанности и коммуникативной функции на избирательность мыслительных и речевых процессов, затем на внимание и опосредованную память, далее на логическую память, понимание переносного смысла сообщения и, наконец, на категориальное мышление, кратковременную память и общую продуктивность когнитивной деятельности. При этом больные с существенным познавательным дефицитом образовали две группы. В одну из них вошли те, для кого было характерно искажение, во вторую - те, для кого более характерно снижение интеллектуальных процессов, что, по-видимому, отражает описанную многими авторами тенденцию к формированию двух основных типов дефекта при шизофрении - парциального и тотального. Больные с умеренной степенью познавательных аномалий также имели некоторые качественные различия. Так, в одной из групп преобладали нарушения внимания. Особенностью другой являлось повышение, а не снижение как у большинства больных, избирательности мыслительных и речевых процессов. Возможно, что особенности последней группы связаны с характером межполушарного баланса, так как она оказалась самой «праворукой». При этом во всех группах больных отмечались тенденции к снижению спонтанности и коммуникативной функции. Более того, имелся один признак – вербальная беглость - значения которого во всех группах больных были достоверно ниже нормы. Эти данные указывают на существование некоторого общего патологического процесса, лежащего в основе когнитивных нарушений у различных групп больных.
Для выборки родственников было получено 5 кластеров. В отличие от больных среди родственников качественные различия по когнитивным особенностям преобладали над количественными. 40% родственников практически не отличались от контроля. Еще 14% родственников, преимущественно старше 50 лет, обнаружили негрубые нарушения вербальной памяти и спонтанности, которые, возможно, связаны с особенностями процесса старения или какими-либо нарушениями психической деятельности, отличными от расстройств шизофренического спектра. У остальных родственников обнаружено три типа аномалий познавательных процессов, сходных с паттернами когнитивных нарушений в группах больных. Первый тип характеризовался комплексом аномалий, входящих в патопсихологический шизоидный синдром, в сочетании с невысокими интеллектуальными способностями. Второй - изменением лексико-грамматической структуры вербальных ассоциаций в сочетании с некоторым снижением спонтанности. Третий - преобладанием трудностей концентрации внимания вместе с негрубыми изменениями мышления. Общей особенностью познавательной сферы всех групп родственников оказалось снижение продуктивности опосредованной памяти.
Таким образом, между группами больных имелись значительные количественные и определенные качественные различия, что хорошо согласуется с результатами других авторов и может указывать на сочетание ряда основных и дополнительных аномалий в структуре каждого из выделенных «когнитивных синдромов». При изучении родственников обнаружены более значительные качественные различия, однако, и группы родственников имели общую особенность – нарушения опосредованной памяти.
Осевой подход. Альтернативой идеи о наличии дискретных групп больных является представление о том, что существуют независимые комплексы аномалий, которые возникают на основе различных нейропатологических процессов, однако, эти комплексы с большей или меньшей степенью выраженности могут присутствовать у всех пациентов. Для выделения фенотипически ортогональных комплексов когнитивных характеристик использовали метод главных компонент. Факторизации были подвергнуты значения 15 наиболее значимых и обобщенных психологических переменных.
Анализ первых главных компонент (до вращения), которые, как полагают, отражают общий интеллект и обычно объясняют около 40% дисперсии оценок по стандартным батареям когнитивных тестов (N. Brody, 1992; A.R. Jensen, 1998), показал, что совокупность методик, примененная в настоящем исследовании, позволяет оценить относительно автономные области познавательных процессов. Об этом свидетельствовала доля объясняемой дисперсии: 22-28 % в группах больных, родственников и контроля. Причем во всех группах наибольшая нагрузка на фактор отмечалась для опосредованной памяти, что, очевидно, отражает сложную психологическую структуру данного показателя, «вбирающего» в себя целый ряд когнитивных операций.
Дальнейший анализ выявил в контрольной группе 6 статистически значимых факторов, объясняющих в сумме 65.5% общей дисперсии. Факторные нагрузки свидетельствовали о существовании независимых латентных переменных, отвечающих за: 1) способность воспроизведения отдельных слов в разных условиях, 2) креативность, т.е. способность придумать большое количество разнообразных, в том числе редких и оригинальных оснований при сравнении и обобщении понятий, 3) устойчивость внимания и ресурсы рабочей памяти, 4) способность выбора адекватных для совместной деятельности характеристик изображений, что было тесно связано с уровнем обобщения, 5) способность воспринять на слух текст и извлечь из него переносный смысл, 6) семантическую и частотную структуру внутреннего лексикона.
У больных и их родственников по сравнению с контролем наблюдалось сокращение количества статистически значимых компонент и значительная перестройка их структуры. В группе больных было выявлено четыре ортогональных характеристики когнитивного дефицита, которые в сумме объясняли 60% общей дисперсии (табл.1). Первая главная компонента (БФ1) была названа «мыслительная активность», поскольку одноименный интегральный признак имел максимальную нагрузку на данную компоненту, кроме того, с ней коррелировали показатели выполнения Пиктограмм и понимания переносного смысла, т. е. показатели наименее «алгоритмизированных» видов деятельности, требующих от испытуемого максимальной спонтанности и глубины мыслительной переработки стимульного материала. Вторая компонента (БФ2) была названа «внимание и рабочая память», поскольку имела высокие корреляции только с параметрами выполнения задания, оценивающего данные психические процессы. Третья компонента (БФ3) на основании такого же алгоритма получила название «вербальная беглость». Паттерн факторных нагрузок на четвертую компоненту не позволял сформулировать гипотезу о первичной когнитивной дисфункции. В результате данная компонента была условно названа в соответствии с двумя максимальными нагрузками «кратковременная память (КП) и избирательность мышления». При этом оценки по фактору «мыслительная активность» отрицательно коррелировали с возрастом, длительностью болезни и выраженностью негативной симптоматики, по фактору «вербальная беглость» - только с негативной симптоматикой, а по фактору «КП и избирательность мышления» – с позитивной и возрастом. Таким образом, подтвердилось наличие в структуре патопсихологического синдрома при шизофрении нескольких самостоятельных компонентов. При этом результаты согласуются с гипотезой (В.П. Критская и др., 1991) о снижении психической активности как важной
Таблица 1. Факторные нагрузки в группах больных и родственников (факторные нагрузки < 0.25 заменены звездочкой).
| Психологические показатели | Больные | Родственники | ||||||
| БФ1 | БФ2 | БФ3 | БФ4 | РФ1 | РФ2 | РФ3 | РФ4 | |
| Непосредствен-ное воспроизве-дение ряда слов | * | * | * | 0.74 | 0.73 | * | * | * |
| Заучивание 2-х групп по 3 слова | -0.33 | * | 0.53 | -0.32 | -0.66 | * | * | * |
| Непосредствен-ное воспроизве-дение рассказа | 0.52 | * | * | * | 0.55 | * | * | * |
| Воспроизведение пиктограмм | 0.71 | 0.28 | * | 0.29 | 0.25 | -0.36 | 0.41 | 0.51 |
| Кол-во адекват-ных пиктограмм | 0.60 | * | 0.31 | 0.32 | * | -0.42 | 0.46 | 0.51 |
| Уровень обобщения | 0.28 | 0.38 | * | 0.50 | 0.42 | -0.59 | * | * |
| Избирательность мышления | * | 0.41 | * | 0.70 | * | -0.77 | * | * |
| Мыслительная активность | 0.76 | * | * | * | 0.42 | 0.33 | * | 0.53 |
| Понимание пере-носного смысла | 0.70 | * | * | * | 0.53 | * | * | 0.40 |
| Свободные ассоциации, продуктивность | 0.44 | * | 0.59 | * | 0.54 | * | * | 0.33 |
| Свободные ассоциации, семантическая структура | * | * | 0.72 | * | * | * | * | 0.63 |
| Избирательность речевых связей | * | 0.46 | * | 0.40 | * | 0.55 | * | * |
| Внимание ( про-дуктивность серийного отсчитывания) | * | 0.86 | * | * | * | * | 0.84 | * |
| Рабочая память, (% ошибок программы при отсчитывании) | * | -0.88 | * | * | * | * | -0.88 | * |
| Коммуникатив-ные навыки (кол-во адекватных характеристик в «Идентификации изображений лиц» | 0.45 | * | * | * | * | * | * | 0.78 |
| % дисперсии | 28.2 | 12.7 | 9.6 | 7.4 | 26.8 | 11.3 | 9.4 | 8.5 |