Наследственные факторы в нарушениях познавательных процессов при шизофрении 19. 00. 04 Медицинская психология (психологические науки)
| Вид материала | Автореферат диссертации |
- Клинико-динамические особенности невротических и соматоформных расстройств у шахтеров, 711.56kb.
- План-конспект лекции "Психология познавательных процессов", 341.23kb.
- Учебная программа (Syllabus) Дисциплина: Медицинская психология Специальность 050503, 218.38kb.
- Учебная программа (Syllabus) Дисциплина: Медицинская психология Специальность 050503, 247.63kb.
- Тарабрина Надежда Владимировна Психология посттравматического стресса: интегративный, 806.6kb.
- Индивидуально-психологические особенности личности больных хроническим алкоголизмом, 246.92kb.
- Психология профессионального кризиса у безработных, 610.57kb.
- Социально-психологические основы этнических особенностей имиджа российского руководителя, 857.52kb.
- Психологические особенности детерминант социального поведения студентов в разноэтнических, 354.14kb.
- Пушкина Т. П. Медицинская психология Т. П. Пушкина Медицинская психология Медицинская, 910.95kb.
составляющей патопсихологического синдрома, связанной с течением болезни, а также с данными нейропсихологического анализа о преимущественном снижении регуляторных и активационных компонентов психической деятельности у больных шизофренией (С.В. Ткаченко, А.В. Бочаров, 1991).
В группе родственников было получено четыре статистически значимых когнитивных фактора, объясняющих в сумме 56% дисперсии (табл.1). В соответствии с характером факторных нагрузок они были названы "кратковременная память", "аморфность мышления", "внимание/рабочая память", "коммуникативные навыки". Следует подчеркнуть, что название «аморфность мышления» было дано фактору с учетом, как нагрузок, так и качественного анализа, выявившего, что снижение показателей «уровень обобщения» и «избирательность мышления», имевших максимальные корреляции с этим фактором, у родственников вызвано не столько оригинальными, сколько расплывчатыми, аморфными ответами и сочетанием слишком абстрактных и конкретных оснований для сравнения. Подчеркнем, что подавляющее большинство родственников не имело нарушений избирательности или категориального мышления и средние значения этих признаков в отличие от всех остальных практически не отклонялись от соответствующих показателей контрольной группы. Относительно структуры фактора «коммуникативные навыки» следует отметить, что одноименный показатель оказался связан с переменными, отражающими особенности ассоциативных процессов в пробах Пиктограммы и Свободное ассоциирование, в то время как в норме он коррелировал с уровнем обобщения. На этом основании можно предположить, что у родственников больных одним из механизмов нарушения изученной в данном исследовании коммуникативной деятельности является неспособность организовывать и регулировать ассоциативный процесс: выбирать адекватные признаки и ассоциации из множества других возможных в соответствии с поставленными задачами (запомнить понятия, придумать как можно больше слов или выбрать важнейшие признаки из множества других для идентификации лиц).
Генетико-математический анализ когнитивных факторов, проведенный на материале 68 семей больных, показал, что в группе больных наиболее высокий коэффициент наследуемости (62-70%) имел фактор «мыслительная активность». Небольшой вклад генов (15%) обнаружен также для фактора «КП и избирательность мышления». Причем коэффициент генетической корреляции (gr=0.7) между этими факторами указывал на их значительную генетическую общность. Межиндивидуальные различия по факторам, включавшим показатели внимания/рабочей памяти и вербальной беглости, полностью объяснялись паратипическими причинами, преимущественно различными для членов одной семьи, т.е. влиянием индивидуальной среды. Это может быть отражением существенного падения продуктивности внимания и вербальной беглости по мере утяжеления клинического состояния или в ходе формирования психического дефекта у пораженных членов семей.
В группе родственников существенная наследственная обусловленность выявлена для фактора «кратковременная память» (34-43%), умеренная (от 20 до 27%) – для прочих главных компонент. При этом факторы «кратковременная память» и «коммуникативные навыки» оказались в значительной степени связаны с действием общих генов (gr=0.7). Генетические влияния, детерминирующие вариативность компонентов «внимание/рабочая память» и «аморфность мышления», также перекрывались (gr=0.4).
Среди единичных психологических показателей самые высокие коэффициенты наследуемости получены для продуктивности опосредованного запоминания и адекватности пиктограмм (99% и 74%, соответственно). Для прочих переменных коэффициенты наследуемости находились в диапазоне от 0 до 35%.
Фенотипические и генетические корреляций между когнитивными и личностными особенностями в семьях больных шизофренией были исследованы в связи с тем, что психические особенности, как при развитии шизофрении, так и на уровне генетической предрасположенности к болезни, не исчерпываются нарушением когнитивных функций, но также в существенной степени затрагивают аффективно-личностную сферу. Такое исследование, в первую очередь, было нацелено на поиск паттернов сопряженных когнитивных и личностных изменений, связанных с действием одних и тех же латентных факторов, в том числе генов предрасположения.
Предварительно была изучена гетерогенность больных и их родственников по аффективно-личностным особенностям, для чего применяли кластерный анализ матрицы расстояний между испытуемыми в пространстве признаков, измеряемых с помощью теста MMPI, позволяющего выявлять широкий спектр патологии личности. Анализ показал, что большинство пациентов характеризовалось различными вариантами изменений личности по
шизофреническому типу. Кроме того, у больных было выявлено два типа профилей, находящихся в рамках нормативных границ - стеничный и сглаженный, что соответствует имеющимся литературным данным. У родственников была обнаружена тенденция к увеличению числа аномалий личности по сравнению с контрольной выборкой. Аномалии личности имели 44% родственников и 36 % контрольных испытуемых. При этом у 15% обследованных родственников имелись аномалии личности шизоидного круга разной степени выраженности (против 11% в контрольной группе). У 7% родственников были выявлены социопатические черты в виде склонности к импульсивным и социально неодобряемым поступкам. На основании литературных данных эти особенности также можно рассматривать в качестве фенотипа, отражающего действие генов предрасположения к шизофрении. У существенной части родственников (16%) наблюдались изменения личности по невротическому типу. Столь выраженная дезадаптация по невротическому типу практически не встречалась в контроле и очевидно является реакцией на душевную болезнь члена семьи. Причем результаты указывают на то, что невротические черты характерны в основном для родителей больных. Данные о высокой частоте невротических состояний у родственников, заботящихся о больных шизофренией, получены и другими авторами. У 5% родственников был выявлен "сверхрациональный", маскулинный тип изменений личности, который может быть результатом относительно успешной адаптации к стрессу, своего рода "гиперкомпенсацией", сущность которой заключается в способности лиц со стеническим радикалом в структуре личности к вытеснению проблем путем замещающей деятельности.
Поскольку данные подтвердили имеющиеся в литературе сведения о том, что существенная часть родственников больных обнаруживает невротические реакции, что, очевидно, объясняется высокой степенью психологической и физической нагрузки, которую испытывают заботящиеся о больном шизофренией члены семьи, и известно, что состояние дистресса обычно сказывается на когнитивном функционировании, представлялось целесообразным детально проанализировать влияние дистресса на познавательные процессы в группе родственников. Для оценки дистресса использовали цветовой тест Люшера и разработанную нами шкалу самооценки различных негативных переживаний, которые, как показано, типичны для родственников лиц, страдающих душевным расстройством (горе/депрессия, страх, стыд/замешательство, обида, вина, гнев/озлобление). Шкала позволяла получить общую оценку выраженности негативных эмоций по сравнению с позитивными (радостью/удовольствием).
Регрессионный анализ не выявил достоверных связей между оценками дистресса и значениями когнитивных факторов. Таким образом, снижение когнитивного функционирования родственников не могло быть объяснено их негативным эмоциональным состоянием.
Сопряженность когнитивных и личностных аномалий и ее генотип-средовая обусловленность. Для выявления паттернов сопряженных когнитивных и личностных особенностей в каждой из экспериментальных групп применяли канонический анализ, позволяющий выявлять наиболее существенные связи между двумя различными системами признаков. Одну из систем составили когнитивные факторы, вторую – признаки, измеряемые личностными тестами MMPI, EPI и STAI.
У больных была выявлена взаимосвязь познавательных процессов с углублением деформации личности по шизофреническому типу - возрастанием оценок по шкалам F, Шизофрении и Социальной интроверсии MMPI. Эти данные позволили предположить, что существует сквозная характеристика патопсихологического синдрома при шизофрении, обуславливающая нарушение ряда когнитивных функций, с одной стороны, и шизофренические изменения в структуре личности, с другой. Однако дальнейший анализ показал, что выявленная связь между когнитивными и личностными особенностями больных, по-видимому, не имеет существенной генетической составляющей и может быть интерпретирована как вторичное (паратипическое) влияние генетически обусловленной деформации личности на когнитивное функционирование.
У родственников не удалось обнаружить параллели между когнитивным снижением и личностными шкалами, которые оценивают шизоидные или невротические черты, в то время как в контроле выявлено два типа ковариаций между личностными и когнитивными переменными: сопряженность изменений оценок по факторам, включающим в себя показатели вербальной памяти и внимания, с оценками по шкалам Депрессии, К и L теста MMPI, и связь между показателем коммуникативных навыков и оценками по шкале Истерии. Полученные результаты согласуются с предположением ряда авторов о том, что нейрокогнитивный дефицит у родственников больных может представлять собой автономное, не связанное с шизоидными чертами личности, выражение генетическое предрасположенности к заболеванию.
Электроэнцефалографические и нейроморфологические корреляты когнитивных факторов в группах больных и их родственников.
Поскольку генетические влияния на когнитивные признаки реализуются через функционирование мозговых систем, обеспечивающих процессы переработки информации, мы проанализировали связь когнитивных факторов с ЭЭГ и КТ параметрами. Была изучена как фоновая ЭЭГ, так и особенности ее реактивных изменений при когнитивных нагрузках, близких к тем, которые использовались в патопсихологическом эксперименте. Представлялось важным выяснить, имеют ли относительно независимые когнитивные компоненты также различные мозговые механизмы, связанные с действием генов предрасположения.
Связь и ее генотип-средовая обусловленность между параметрами фоновой ЭЭГ и когнитивными факторами. Проведенный анализ выявил у больных увеличение мощности всех изученных ритмов ЭЭГ относительно нормы, наименее выраженное для верхних поддиапазонов -ритма, где оно обнаруживалось в основном в передних отделах. У родственников больных имело место значительное генерализованное возрастание мощности δ-, θ- и 2- ритмов относительно контроля. Кроме того, они продемонстрировали повышение 1-активности в лобных (Fp1, F3, F4) и левых височных регионах (T3, T5), а также возрастание 1-мощности в отдельных отведениях от левой гемисферы (Fp1, T5 и O1). В сопоставлении с литературными данными эти результаты позволили предположить, что нереализованная наследственная предрасположенность к шизофрении у взрослых отражается в ЭЭГ диффузным усилением медленной, особенно δ-активности и регионарно-специфичным, преимущественно в лобно-височных областях левого полушария, повышением мощности высокочастотного -ритма, а развитие болезни может сопровождаться дальнейшим усилением мощности этих ритмов, а также значительным повышением мощности 1 и β1-волн.
С помощью регрессионного анализа для каждого когнитивного фактора была определена структура корреляций с характеристиками фоновой ЭЭГ. Поскольку использование большого числа независимых переменных дает ненадежные результаты, отдельно анализировали медленные, - и -ритмы. Для решения проблемы генотип-средовой обусловленности связей между ЭЭГ-параметрами и когнитивными факторами проводили компонентное разложение фенотипической дисперсии значений статистически достоверных уравнений регрессии.
Основные результаты проведенного исследования сводятся к следующему. В группе больных существенную долю дисперсии (R2=37%) фактора «мыслительная активность» объясняла мощность медленных ритмов ЭЭГ, причем соответствующий паттерн ЭЭГ-предикторов данного фактора имел выраженную генетическую детерминацию (Ga=43-51%). Генетически обусловленный (Ga=40%) комплекс показателей быстроволновой активности объяснял 38% индивидуальных различий по фактору «внимание/рабочая память». Для вербальной беглости ЭЭГ-предикторами, отражающими генотипические влияния (коэффициенты наследуемости равны соответственно 79-88% и 33-41%), оказались показатели мощности как медленных, так и -ритмов, причем каждый из предикторов объяснял около 1/5 дисперсии. Для фактора «КП и избирательность мышления» только уравнение регрессии по медленным ритмам имело отличный от нуля коэффициент наследуемости, не превышающий, однако, 20%.
У родственников наибольший коэффициент наследуемости (Ga=56%) получен для уравнения регрессии, прогнозирующего оценки по фактору «кратковременная память» на основе показателей мощности медленных ритмов. Кроме того, для этого фактора наблюдались умеренные значения ( Ga=21-36%) коэффициентов наследуемости уравнений, включающих в себя поддиапазоны α-активности и быстрые ритмы. Из уравнений, прогнозирующих оценки по фактору «аморфность мышления», доказательства генетической обусловленности получены для комплекса быстрых ритмов (Ga=34%). Для предикторов фактора «внимание/рабочая память» не выявлено вклада наследственных факторов. Из предикторов фактора «коммуникативные навыки» существенная наследственная обусловленность обнаружена как для совокупности показателей медленно-, так и быстроволновой активности (Ga равно 37% и 27%).
При анализе топографии связей между когнитивными факторами и ЭЭГ-показателями у больных и их родственников наряду с частными закономерностями были выявлены общие тенденции, которые заключались в снижении силы связей и их более диффузной локализации в обеих группах по сравнению с контролем. Кроме того, топография ЭЭГ-коррелятов в группе родственников позволила предположить, что выполнение различных заданий у них в большей степени зависит от функционального состояния задних отделов мозга, связанных с обработкой информации и памятью, чем от состояния передних регионов коры, ответственных за регуляцию мыслительной деятельности.
Реактивные изменения ЭЭГ при выполнении когнитивных заданий в группах больных и их родственников. В качестве когнитивных нагрузок использовали придумывание шести слов на определенную букву (аналог вербальной беглости) и отсчитывание. Показателем реактивных изменений мощности служила величина реакции, которую вычисляли по формуле: величина реакции = (мощность ритма при когнитивной нагрузке - мощность ритма в покое)/ мощность ритма в покое.
При выполнении вербальной пробы больные продемонстрировали аномальное усиление реакции в виде увеличения мощности -ритма в правом лобно-височном регионе, что указывало на наличие повышенной активации в этой области как мозгового фактора, опосредующего нарушения вербальной беглости у больных, и совпадало с данными других авторов. Из родственников на основании результатов экспериментально-психологического обследования было сформировано две группы: с вербальной дисфункцией (снижением вербальной беглости на одно стандартное отклонение и более от среднего значения контрольной группы) и без таковой. У родственников с дисфункцией было обнаружено избыточное реактивное подавление 1-мощности в теменно-затылочных областях, что может отражать как неадекватную задаче активацию данных регионов, так и использование неэффективной стратегии извлечения слов. У родственников без дисфункции имела место повышенная реактивность в лобно-височных регионах, что может указывать на компенсаторный характер данных изменений.
При отсчитывании у больных выявлено аномальное диффузное увеличение мощности δ-ритма, а также локализованное снижение реакции десинхронизации - и быстрых ритмов ЭЭГ, наиболее отчетливо выраженное в левом теменном регионе, являющимся важным нейрональным субстратом процессов, связанных с пространственными и квазипространственными видами аналитико-синтетической деятельности, необходимыми для осуществления арифметических операций. У родственников, независимо от наличия или отсутствия у них дисфункции внимания при экспериментально-психологическом обследовании, также имело место аномальное реактивное возрастание δ-ритма. Таким образом, реактивное возрастание δ-ритма наблюдалось и у больных и у родственников, что указывает на семейный и, возможно, наследственный характер данной аномалии ЭЭГ, выявляющейся при выполнении интеллектуального задания с высокой нагрузкой на внимание и рабочую память.
Связь когнитивных факторов со структурными особенностями мозга и ее генотип-средовая обусловленность. С целью поиска генетически обусловленных нейроморфологических коррелятов когнитивных факторов провели серию регрессионных анализов, в которых независимыми переменными служили 13 КТ признаков и возраст (известно, что с возрастом происходит увеличение ряда отделов желудочковой системы), и генетический анализ полученных статистически значимых уравнений регрессии.
Анализ показал, что в группе больных нейроморфологические признаки объясняли лишь небольшую долю дисперсии (около 20%) когнитивных факторов. При этом каждый из факторов имел относительно специфичный паттерн корреляций с КТ- параметрами. Фактор «мыслительная активность» был связан с индексами передних и центральных отделов боковых желудочков и шириной третьего желудочка, т.е. теми отделами мозга, для которых у больных отмечено аномальное расширение. Значимым предиктором фактора «внимание/рабочая память» был размер субарахноидального пространства, для фактора «вербальная беглость» - размеры правых переднего и центрального отделов желудочковой системы, для фактора «КП и избирательность мышления» наиболее важным оказался такой параметр, как ширина третьего желудочка. В группе родственников значимые уравнения регрессии получены для факторов «внимание/рабочая память» и «коммуникативные навыки». Причем для всех уравнений регрессии, кроме уравнения для прогноза оценок внимания в группе родственников, выявлен существенный вклад генетических факторов. Следует отметить, что корреляции когнитивных факторов с размерами полостей мозга в семьях больных не во всех случаях были отрицательными, что противоречит упрощенным представлениям о регионально неспецифической вентрикуломегалии как причине снижения когнитивных функций.
Взаимосвязь когнитивных нарушений на уровне наследственного предрасположения и при развитии болезни: генетические основы и патопсихологические механизмы.
В данном разделе работы рассматривался вопрос о том, с какими характеристиками болезни на клиническом и патопсихологическом уровне связаны когнитивные компоненты в структуре легкого познавательного дефицита у родственников больных и в какой степени эта связь генетически обусловлена. Для анализа фенотипических и генетических корреляций между когнитивными факторами больных и когнитивными факторами их родственников использовали регрессионный анализ, что позволяло учитывать длительность болезни пробанда. При проведении данного анализа мы основывались на следующих предположениях, вытекающих из мультифакторной полигенной природы психологических характеристик. В семьях больных могут существовать сходные для пораженных и непораженных родственников нарушения, возникающие на одной и той же генетической основе. Помимо этого, фенотипическая реализация одних и тех же генов, повышающих уязвимость к шизофрении, у больных и здоровых родственников может быть различной не только по степени выраженности познавательного дефицита, но и качественно, а фенотипически близкие аномалии могут возникать в силу различных причин.
Проведенный анализ не выявил связи между когнитивными особенностями родственника и выраженностью симптомов у больного. Вместе с тем, и на фенотипическом и на генотипическом уровнях обнаружились значимые ассоциации между познавательными аномалиями больных и компонентами легкого когнитивного дефицита родственников (табл.2). При этом доля объясняемой дисперсии во всех случаях была невелика. Это означает, что генетические факторы, действующие на уровне предрасположения к заболеванию, являются лишь одной из ряда причин, влияющих на выраженность когнитивных аномалий у больных, что не удивительно, учитывая связь когнитивных нарушений больных с симптомами болезни и общей деформацией личности. Характер выявленных ассоциаций подтвердил исходную гипотезу о том, что одни и те же генетические факторы у непораженных родственников и больных могут проявляться различными когнитивными нарушениями.
Закономерным является вопрос, посредством каких биологических механизмов могут транслироваться эти общие генетические влияния на психологический уровень. Анализ генетических корреляций, вычисленных для ЭЭГ- и КТ-предикторов соответствующих пар когнитивных факторов, позволил предположить, что генетическая общность факторов «внимание/рабочая память» родственников и «КП и избирательность мышления» пробандов в определенной степени опосредована расширением третьего желудочка. Для пары факторов «коммуникативные навыки» родственников и «КП и избирательность мышления» больных значительные генетические связи выявлены как на уровне предикторов, включающих в себя показатели мощности медленных ритмов ЭЭГ, так и на уровне нейроморфологических предикторов. Однако содержательный анализ этих связей затруднен недостаточностью сведений о генетической составляющей межзональных ковариаций церебральных показателей.
Таблица 2. Связи между когнитивными факторами больных и их родственников.
| Предикторы (когнитивные факторы родственников) | Зависимые пере-менные (когни-тивные факторы больных) | Коэффициент регрессии и его статистическая значимость (р) | Объясня-емая доля дисперсии | Генети-ческая корреля-ция |
| Кратковременная память | Мыслительная активность | 0.22±0.10 р=0.03 | 3% | 0.8 ±0.0 |
| Коммуникатив-ные навыки | Вербальная беглость | -0.23± 0.09 р=0.01 | 4% | - |
| Внимание/рабо-чая память | КП и избирательность мышления | 0.24± 0.09 р=0.006 | 5% | -0.6 ±0.6 |
| Коммуникатив-ные навыки | КП и избирательность мышления | 0.17± 0.08 р=0.04 | 3% | 0.7 ±0.5 |
В рамках психологического исследования еще более важным является вопрос о тех общих психологических звеньях психической деятельности, которые обуславливают ассоциации между неодинаковыми когнитивными признаками в группах родственников и больных. Для прояснения этой проблемы было предпринято дополнительное экспериментально-психологическое исследование. Были изучены возможные психологические механизмы коммуникативных особенностей родственников, поскольку эти особенности оказались связаны с двумя различными компонентами когнитивного дефицита больных – «вербальная беглость» и «КП и избирательность мышления». При этом корреляция между факторами, включающими в себя показатель избирательности мышления, родственников и пробандов отсутствовала, что противоречило представлениям, сформированным на основе работ школы Ю.Ф. Полякова. Этот факт также был проанализирован дополнительно.
Психологические механизмы коммуникативных нарушений у больных шизофренией и их родственников. В настоящее время не существует единого представления о том, аномалии каких психологических процессов могут лежать в основе коммуникативных нарушений у больных и их родственников. По мнению одних исследователей, неэффективность коммуникаций при шизофрении объясняется дефектами познавательных функций: внимания, памяти, формирования понятий (L. DeLisi, 2001; N. Docherty et al., 2000). По мнению других, речь должна идти о специфичных для коммуникативной деятельности аномалиях: снижении потребности в общении, недостатках планирования речевого высказывания или ухудшении способности понимать психические состояния других людей («теории психического») (В.П. Критская и др., 1991; M.C. Hardy-Bayle et al., 1994). При этом известно, что коммуникативное поведение большинства больных шизофренией и, в определенной степени, их родственников не соответствует принципам построения эффективной коммуникации, выраженным в четырех максимах П. Гриса о количестве, качестве, релевантности сообщаемой информации и манере высказывания. Учитывая сказанное, в качестве возможных причин коммуникативных нарушений в семьях больных проанализировали следующие параметры: 1) количество речевой продукции (показатель – общее количество ответов в методике «Идентификация изображений лиц»), 2) ее качество, или релевантность поставленной задаче (коэффициент стандартности ответов в той же методике), 3) способность понимать внутренний мир другого. Кроме того, хотя результаты факторного анализа свидетельствуют, что коммуникативные нарушения автономны по отношению к патологии памяти и внимания, мы статистически проконтролировали влияние данных познавательных процессов на информативность референций. Для оценки способности понимать внутренний мир других людей использовали два типа задач: задачи с ложными представлениями второго порядка (мыслями о мыслях) и задачи на оценку способности выявлять оплошность персонажа (faux pas задачи).
Анализ подтвердил существование выраженных аномалий коммуникативного поведения у больных и их родственников, а нарушения при решении задач, требующих «теории психического», были найдены только у больных. При этом результаты показали, что большинство больных способны понять мысли, намерения и эмоции персонажей рассказов. Тем не менее, они чаще дают неверные ответы в задачах с ложными представлениями 2-го порядка и реже оценивают ситуацию как «щекотливую» даже в тех случаях, когда осознают те ее аспекты, которые могут создавать неловкость. Эти аномалии не связаны между собой и, следовательно, возникают вследствие различных причин, а не как результат генерализованного когнитивного дефицита. У родственников больных было обнаружено лишь незначительное накопление лиц с нарушениями «теории психического» относительно нормы.
Дальнейший анализ показал, что в норме на эффективность коммуникаций влияет в основном качество предоставленной информации и в меньшей степени – ее количество. В группах больных и их родственников имела место обратная закономерность: степень коммуникативных нарушений зависела в первую очередь от количества названных признаков и во вторую – от качества. Это соответствует результатам факторного анализа, согласно которому особенности коммуникаций и показатель количества ответов имели наибольшие нагрузки на один и тот же фактор, как в группе больных, так и в группе родственников. Внимание и память не оказывали существенного влияния на характер коммуникаций ни в одной из групп, что также согласуется с результатами факторного анализа. У больных показатели «теории психического» не вносили вклада в аномалии коммуникаций и не были связаны с количеством речевой продукции. У родственников и в контроле был обнаружен небольшой (около 1%), но статистически значимый вклад «теории психического» в оценки эффективности коммуникаций. Кроме того, у родственников нарушения «теории психического» оказались связаны с количеством названных признаков: родственники, дававшие неверные ответы в задачах на ложные представления, называли достоверно больше признаков по сравнению с родственниками без аномалий «теории психического». Можно предположить, что такое увеличение носит компенсаторный характер, т.е. те родственники, которые не могут опереться в достаточной степени на «теорию психического» при коммуникациях, не чувствуют, какое количество информации может быть достаточно для партнера, и описывают изображение более подробно.
Таким образом, выявленные в группе родственников коммуникативные особенности объяснялись, в основном, недостаточностью речевой продукции и сниженной способностью выбрать адекватные поставленной задаче признаки из многих возможных и лишь в минимальной степени были связаны со способностью учитывать психические состояния окружающих людей. В совокупности с данными, полученными на предыдущих этапах исследования, выявленные закономерности можно рассматривать в пользу существующих представлений о том, что коммуникативные девиации лиц, генетически предрасположенных к шизофрении, являются субклинической формой нарушений мышления.
Нарушения межполушарной асимметрии как возможный механизм снижения избирательности психических процессов при шизофрении. В настоящее время в качестве основного механизма снижения избирательности психических процессов предложено рассматривать аномалии мотивационной сферы, а именно, снижение потребностно-мотивационных характеристик социальной регуляции деятельности (В.П. Критская и др., 1991). В данной работе в качестве одного из механизмов, обуславливающих нарушение ассоциативных процессов у больных, были рассмотрены особенности межполушарной асимметрии, выражающиеся в степени мануального доминирования. Выбор этого показателя был обоснован как литературными данными, так и выявленной у части больных на предшествующих этапах исследования ассоциацией между высоким уровнем избирательности мышления и праворукостью. Использовали качественную и количественную оценки мануальной асимметрии. На основе полуструктурированного интервью (с использованием опросника М. Аннетт) испытуемых разделили на группы правшей и «левшей». Для количественной оценки степени правосторонней мануальной асимметрии (СПМА) использовали суммарные баллы по соответствующим нейропсихологическим пробам (Е.Д. Хомская и др., 1995).
Проведенное исследование не выявило достоверных различий между группами по количеству «левшей» или степени предпочтения правой руки при выполнении нейропсихологических проб. Однако при этом у больных была найдена корреляция между СПМА и фактором «КП и избирательность мышления». Дальнейший анализ показал, что она объясняется наличием достоверной позитивной связи между СПМА и избирательностью мышления в подгруппе больных шизофренией мужчин. С другими когнитивными факторами и признаками этот показатель мануальной асимметрии связан не был. Кроме того, полученные результаты позволили исключить предположение о сдвиге мануальной асимметрии как индикаторе генетической предрасположенности к заболеванию, поскольку (1) в семьях больных не было выявлено накопления лиц с левосторонним сдвигом мануальной асимметрии и (2) генетический анализ показал, что межиндивидуальные различия в степени предпочтения правой руки в семьях больных обусловлены средовыми, а не генотипическими влияниями.
В совокупности полученные данные подтверждают гипотезу о том, что на избирательность мышления при шизофрении, помимо тех групп наследственных факторов, действие которых выражается в нарушениях внимания и коммуникативных навыков у здоровых родственников, влияют особенности церебральной межполушарной асимметрии, имеющие паратипическое происхождение.
Молекулярно-генетическое исследование когнитивных нарушений у больных и их родственников.
Далее был проведен поиск молекулярно-генетических предпосылок когнитивных факторов. Исследование было сфокусировано на изучении генов серотониновой и дофаминовой нейротрансмиттерных систем. При выборе релевантных генов-кандидатов руководствовались данными об их связи с шизофренией, с одной стороны, и с когнитивными процессами, с другой. Проанализированные полиморфные участки генов представлены ниже.
| Ген-кандидат | Хромо-сома | Полиморфизм | Обозначе-ние аллелей |
| Ген рецептора дофамина D4 (DRD4) | 11 | Нуклеотидные замены в 5’ области -521С/Т -809G/A | С, Т A, G |
| Ген катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ) | 22 | G472A (Val108/158Met) | Val, Met |
| Ген серотонинового рецептора типа 2А (5HTR2A) | 13 | Нуклеотидная замена Т102С | А1, А2 |
| Ген переносчика серотонина (5HTT) | 17 | Полиморфизм числа нуклеотидных повторов HTTLPR VNTR-17 | l, s 9, 10, 12 |
Для генетического анализа были выбраны первичные психологические признаки, имевшие максимальные нагрузки на когнитивные факторы – характеристики кратковременной памяти, внимания и рабочей памяти, избирательности мышления и речи (коэффициенты стандартности в Сравнении понятий и Слоговой методике), мыслительной активности, вербальной беглости и коммуникативных навыков. Представлялось также целесообразным исследовать вклад полиморфных генов в долговременную опосредованную память, как в признак, наиболее полно характеризующий когнитивное функционирование в группах больных и их родственников и имеющий наиболее высокий коэффициент наследуемости в семьях больных.
Гены дофаминовой системы и когнитивные нарушения. По разным локусам дофаминовой системы было прогенотипировано 150 больных, 83 родственника и 118 контрольных испытуемых. При учете длительности болезни и выраженности различных симптомов у больных было выявлено влияние функционального полиморфизма -521С/Т гена DRD4 на вербальную беглость (табл.3). Достоверные различия имели место между гомо- и гетерозиготами, причем наихудшие показатели наблюдались у гетерозигот. Кроме того, в группе больных был обнаружен сложный паттерн взаимодействия генов СOMT и DRD4 на этот когнитивный показатель. Максимальную вербальную беглость продемонстрировали носители двух генотипов: Val/Val + CC и Met/Met + TT. Учитывая данные о функциональных последствиях рассматриваемых полиморфных участков, можно предположить, что носители генотипа Val/Val + CC характеризуются высокой активностью СОМТ и большим количеством D4 рецепторов, а носители генотипа Met/Met + TT – низкой активностью фермента и малым количеством рецепторов. Таким образом, полученные результаты, возможно, отражают компенсаторные эффекты усиленной и слабой инактивации дофамина, соответственно, при избыточном и малом количестве мест связывания медиатора.
У родственников и контроля, при учете возрастных различий, связи между генотипами по отдельным полиморфным участкам генов дофаминовой системы и когнитивными признаками не обнаружено, однако, выявлен эффект взаимодействия генотипов по COMT и DRD4 -521С/Т на избирательность речевых связей. Избирательность оказалась несколько снижена у лиц с двумя Met и двумя С аллелями относительно испытуемых с другими генотипами. Это позволяет предположить, что генетические особенности, способствующие худшей инактивации дофамина в префронтальной коре при одновременном увеличении мест связывания медиатора, ведут к повышению дофаминовой активности и, тем самым, к снижению избирательности речевых связей. Наконец, как у больных, так и в группе непораженных индивидов обнаружен эффект взаимодействия генотипов СOMT и DRD4 -809G/A на продуктивность внимания. Причем у больных и здоровых имели место сходные закономерности: самые высокие результаты продемонстрировали лица, которые являлись гомозиготами по аллелям Val и G, а самые низкие – гомозиготы по аллелям Met и А. В отсутствии данных о функциональных коррелятах полиморфизма -809G/A трудно предположить, каковы могут быть мозговые механизмы, формирующие различия по вниманию. Вместе с тем, тот факт, что для разных когорт испытуемых обнаружены сходные результаты, указывает, что выявленные статистические различия не являются случайными.
Гены серотониновой системы и когнитивные нарушения. По разным локусам серотониновой системы были прогенотипированы 161 больной, 88 родственников и 104 контрольных испытуемых. У больных обнаружено влияние генотипа Т102С гена серотонинового рецептора 2А на кратковременную память (табл.3). Этот эффект является дозозависимым, т.е. наблюдается постепенное ухудшение КП при возрастании количества аллелей А2. Причем учет различных клинических факторов показал, что связь между данным генотипом и КП не является производной от длительности или остроты заболевания, а вклад генотипа в дисперсию КП статистически значим и равен 2%. У здоровых обнаружено дозозависимое влияние полиморфизма Т102С на опосредованную память и коммуникативные навыки (табл. 4). Эти закономерности более отчетливо выражены у родственников больных. При учете возраста полиморфизм Т102С объяснял 2.4% дисперсии опосредованной памяти и 2% - изменчивости показателя коммуникативных навыков. Помимо этого, родственники с генотипом А1А2 значимо отличались от родственников с генотипом А2А2 по продуктивности кратковременной памяти.
Таблица 3. Статистически значимые ассоциации генотипов с когнитивными признаками в группе больных.
| Полиморфные маркеры | Значения признаков у лиц с разными генотипами | ||
| DRD4 -521С/Т | CC | TC | TT |
| Вербальная беглость | 33.7±6.8 | 27.2±10.0 | 30.0±10.1 |
| 5HTR2A Т102С | А1А1 | А1А2 | А2А2 |
| Кратковременная память | 4.9±1.3 | 4.7±1.2 | 4.3±1.3 |
| HTTLPR | LL | LS | SS |
| Опосредованная память | 10.2±4.4 | 7.1±3.6 | 9.6±3.1 |
Для гена 5HTT значимые различия получены только между гомо- и гетерозиготами. Так, во всех группах носители генотипа LS имели наихудшие показатели опосредованной памяти. Среди непораженных индивидов носители генотипа 10/12 продемонстрировали наименьшую продуктивность при выполнении проб на опосредованную память и оценку коммуникативных навыков. Не было выявлено эффекта взаимодействия разных полиморфных участков генов серотониновой системы ни на один из этих когнитивных показателей ни в одной из групп.
Таблица 4. Статистически значимые ассоциации генотипов с когнитивными признакам в группе родственников и в контрольных наблюдениях.
| Полиморф-ные маркеры | Родственники | Контроль | ||||
| 5НТR2A Т102С | А1А1 | А1А2 | А2А2 | А1А1 | А1А2 | А2А2 |
| Опосредо-ванная память | 10.7±2.2 | 8.9±3.6 | 7.8±3.8 | 13.0±2.4 | 12.8±2.2 | 12.2±2.6 |
| Кратковре-менная память | 4.8±1.8 | 4.8±1.2 | 6.0±1.3 | 5.8±1.3 | 5.9±1.1 | 5.4±1.3 |
| Коммуника-тивные навыки | 7.9±1.8 | 6.8±3.3 | 5.1±4.1 | 8.7±2.0 | 8.2±2.5 | 7.8±2.9 |
| HTT LPR | LL | LS | SS | LL | LS | SS |
| Опосредо-ванная память | 8.1±2.3 | 6.8±4.0 | 9.2±4.3 | 13.4±2.3 | 12.0±2.6 | 12.6±1.8 |
| HTT VNTR | 10/10 | 10/12 | 12/12 | 10/10 | 10/12 | 12/12 |
| Опосредо-ванная память | 9.1±2.2 | 6.4±3.7 | 8.6±3.1 | 13.1±2.8 | 12.4±2.3 | 12.8±2.5 |
| Коммуни-кативные навыки | 7.4±4.2 | 4.5±3.3 | 7.0±2.0 | 8.8±1.9 | 8.7±2.0 | 8.2±2.9 |
В целом выявленные закономерности согласуются с представлениями о роли серотониновой системы в процессах вербальной памяти (M. Poyurovsky et al., 2003) и дофаминовой – в процессах внимания/рабочей памяти (M.F. Egan et al., 2001; T.E. Goldberg et al., 2003; R.M. Bilder et al., 2002). Полученные результаты являются также важным подтверждением и расширением данных о роли генетических факторов в структуре когнитивного дефицита при шизофрении, описанных в предыдущих разделах. Во-первых, выявленное дозозависимое влияние полиморфного гена рецептора серотонина на опосредованную память и коммуникации у родственников и кратковременную память у больных согласуются с данными о высоких генетических корреляциях между когнитивными факторами, включающими в себя эти показатели. Во-вторых, в соответствии с данными о том, что у родственников фактор, включающий в себя избирательность речевых связей, и фактор «внимание/рабочая память» имели между собой определенную генотипическую общность, но были независимы от кратковременной памяти и коммуникативных особенностей, молекулярно-генетическое исследование показало, что оба они находятся под влиянием взаимодействующих генов дофаминовой системы и не обнаруживают влияния изученных полиморфных участков генов серотониновой системы. Наконец, наибольшее количество ассоциаций с генотипами было получено для показателя опосредованной памяти, что подтверждает его комплексную когнитивную природу и хорошо согласуется с данными о значительном вкладе генетических факторов в его дисперсию.